<<
>>

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов

Ферментопатии или несфероцитарные гемолитические анемии характеризуются наследственно обусловленным снижением активности или нестабильностью эритроцитарных ферментов. Наследуется аутосомно-рецессивно или по Х-сцепленному рецессивному типу.
Наиболее тяжелые гемолитические проявления отмечаются, как правило, у гомозиготных носителей с практически полным отсутствием активности ферментов в эритроцитах. При ферментопатиях отсутствуют какие-либо морфологические изменения в эритроцитах. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменяется. Диагноз основывается на определении активности фермента в эритроцитах.

Классификация наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением активности ферментов эритроцитов [Идельсон Л. И., 1975]:

1. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом активности ферментов пентозофосфатного цикла:

1) дефицит активности Г-б-ФД (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы);

2) дефицит активности 6-ФГД (6-фосфоглюконатдегидрогеназы).

2. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом активности ферментов гликолиза:

1) дефицит активности пируваткиназы;

2) дефицит активности триозофосфатизомеразы;

3) дефицит активности глюкозофосфатизомеразы (ГФИ);

4) дефицит активности 2,3-дифосфоглицератмутазы;

5) дефицит активности гексокиназы;

6) дефицит активности фосфоглицерокиназы;

7) дефицит активности фосфофруктокиназы.

3. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом активности ферментов обмена глутатиона:

1) дефицит активности синтетазы глутатиона;

2) дефицит активности редуктазы глутатиона;

4. Гемолитические анемии, связанные с дефицитом активности ферментов, участвующих в использовании АТФ.

1) дефицит активности АТФ-азы;

2) дефицит активности аденилаткиназы.

5. Гемолитические анемии, связанные с нарушением обмена нуклеотидов: дефицит активности рибофосфатпирофосфаткиназы.

6. Гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфнринов:

1) эритропоэтическая уропорфирия;

2) эритропоэтическая протопорфприя.

Самой распространенной ферментопатией является дефицит Г-6-ФД — выявлен приблизительно у 300 млн человек; на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обнаруженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; остальные типы ферментных дефектов эритроцитов встречаются редко.

Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)

Распространенность

Дефицит Г-6-ФД неравномерно распределен среди населения разных стран: чаще всего встречается у жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток Г-6-ФД широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане. Известно, что больные тропической малярией, имеющие дефицит Г-6-ФД, реже погибали, поскольку эритроциты с недостаточностью фермента содержали меньше малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты. Среди русского населения дефицит активности Г-б-ФД встречается приблизительно у 2 % людей.

Хотя недостаточность данного фермента встречается повсеместно, степень выраженности дефицита варьирует у разных этнических групп.
Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А+, А", В+, В" и вариант Canton.

Вариант Г-б-ФД В+ — нормальный (100 % активность Г-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.

Вариант Г-б-ФД В" — средиземноморский; активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низкая, часто менее 1 % от нормы.

Вариант Г-б-ФД А+- активность ферментов в эритроцитах почти нормальная (90 % активности варианта В+)

Вариант Г-б-ФД А" — африканский, активность фермента в эритроцитах составляет 10-15 % от нормы.

Вариант Г-б-ФД Canton — у жителей Юговосточной Азии; активность фермента в эритроцитах снижена значительно.

Интересно отметить, что «патологический» фермент варианта А" по электофоретической подвижности и некоторым кинетическим свойствам очень близок с нормальными вариантами Г-б-ФД В+ и А+. Различия между ними заключаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента варианта А почти не отличается от таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента варианта А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В (62 дня). То есть недостаточная активность Г-б-ФД варианта А" является результатом значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.

Частота разных типов недостаточности Г-б-ФД колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отвечающих» гемолизом на действие провоцирующих факторов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %.

Недостаточность Г-6-ФД наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозиготными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обычно ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.

Патогенез

Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для превращения окисленной формы глутамина в восстановленную. Этот процесс необходим для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности Г-6-ФД, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. Денатурированный и преципитированный гемоглобин находится в эритроците в виде включений — телец Гейнца —Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро удаляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосудистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и эритроцит приобретает вид «надкусанного» (дегмацит).

Клиническая картина

Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Выявляют пять клинических форм проявления недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с серологическим конфликтом (групповой или ИИ- несовместимостью) .

Ассоциируется с вариантами Г-6-ФД В (средиземноморский) и Canton.

Наиболее часто встречается у новорожденных итальянцев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможными провоцирующими факторами заболевания являются прием матерью и ребенком витамина К; использование при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей; использование пеленок, обработанных нафталином.

У новорожденных с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Выраженность гииербилирубинемии может быть различной, возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

2. Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия

Встречается преимущественно у жителей Северной Европы.

Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрослых; усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема лекарств. Клинически отмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкая иктеричность, незначительная спленомегалия.

3. Острый внутрисосудистый гемолиз.

Возникает у внешне здоровых детей после приема лекарств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.

В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците Г-6-ФД. К группе лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз, относятся: противомалярийные препараты, сульфаниламидные препараты, нитрофураны. Список лекарственных и растительных препаратов, опасных для лиц с недостаточной активностью Г-6-ФД в эритроцитах, представлен в табл. 40.

Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как правило, через 48-96 ч после приема больным лекарственного препарата, обладающего окислительными свойствами.

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности Г-6-ФД в эритроцитах



Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности Г-6-ФД в эритроцитах



Окончание табл. 40



Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от степени недостаточности фермента и дозы принятого препарата.

Клинически во время острого гемолитического криза общее состояние ребенка тяжелое, отмечаются сильная головная боль, фебрильная лихорадка. Кожные покровы и склеры бледно-иктеричные. Печень чаще всего увеличенная и болезненная; селезенка не увеличена. Наблюдаются повторная рвота с примесью желчи, интенсивно окрашенный стул. Типичный симптом острого внутрисосудистого гемолиза - появление мочи цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия. При очень интенсивном гемолизе возможно развитие острой почечной недостаточности и ДВС- синдрома, которые могут привести к летальному исходу. После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз постепенно прекращается.

4. Фавизм.

Связан с употреблением в пищу конских бобов (Vicia fava) или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых. Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдаться у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни не имели. Среди больных преобладают мальчики. Фавизмом чаще заболевают дети в возрасте от 1 до 5 лет, у детей раннего возраста процесс протекает особенно тяжело. Рецидивы заболевания возможны в любом возрасте. Промежуток времени между употреблением конских бобов и развитием гемолитического криза составляет от нескольких часов до нескольких дней. Развитию криза могут предшествовать продромальные признаки: слабость, озноб, головная боль, сонливость, боли в пояснице, животе, тошнота, рвота. Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой, гемоглобинурией, сохраняющейся до нескольких дней.

5. Бессимптомная форма.

Лабораторные данные

В гемограмме больных с дефицитом Г-6-ФД выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию различной тяжести. Ретикулоцитоз может быть значительным, в некоторых случаях достигая 600-800 %о, появляются нормоциты. Отмечается анизопойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, полихромазия, иногда могут быть видны осколки эритроцитов (шизоциты). В самом начале гемолитического криза, а также в периоде компенсации гемолиза после специальной окраски мазка крови, в эритроцитах можно обнаружить тельца Гейнца —Эрлиха. В период криза, кроме того, отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Биохимически наблюдается повышение концентрации билирубина за счет непрямого, резкое увеличение уровня свободного гемоглобина плазмы, гипогаптоглобинемия.

В костномозговом пунктате выявляется резкая гиперплазия эритроидного ростка, количество эритроидных клеток может достигать 50-75 % от общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Для верификации недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах используют методы прямого определения активности фермента в эритроците. Исследование проводят в периоде компенсации гемолиза.

Для подтверждения наследственной природы заболевания активность Г-6-ФД необходимо определить и у родственников больного.

Дифференциальный диагноз

Проводится с вирусным гепатитом, другими ферментопатиями, аутоиммунной гемолитической анемией.

Дефицит активности пируваткиназы

Дефицит активности пируваткиназы является второй по частоте причиной наследственных гемолитических анемий после дефицита Г-6-ФД. Наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется хронической гемолитической (несфероцитарной) анемией, встречается с частотой 1:20 000 в популяции, наблюдается во всех этнических группах.

Из-за недостаточности пируваткиназы в эритроците возникает блок гликолиза, что приводит к недостаточной генерации аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В результате снижения уровня АТФ в зрелом эритроците нарушается транспорт катионов — потеря ионов калия и отсутствие увеличения концентрации ионов натрия в эритроците, вследствие чего снижается концентрация одновалентных ионов и наступает дегидратация клетки.

Клиника

Заболевание может обнаруживаться в любом возрасте, но чаще проявляется в первые годы жизни ребенка. Гемолитические кризы возникают спонтанно или провоцируются инфекционными заболеваниями, лекарственные препараты на усиление гемолиза практически не влияют. Гемолиз локализуется внутриклеточно, происходит равномерно в различных органах, содержащих ретикулоэндотелиальные клетки. У больных выявляется бледность кожных покровов, желтуха, спленомегалия. Клинические проявления варьируют от тяжелого гемолитического процесса до легкой, практически полностью компенсированной анемии.

Лабораторные данные

В гемограмме обнаруживают нормохромную гиперрегенераторную анемию различной степени, отмечаются анизопойкилоцитоз, полихромазия, возможно наличие макроцитов, овалоцитоза, могут обнаруживаться единичные акантоциты или пикноциты. Сфероцитоз и тельца Гейнца в эритроцитах отсутствуют.

Диагноз

Основывается на определении активности пируваткиназы в эритроцитах, как правило, активность снижена до 5—20 % от нормы. Для подтверждения наследственной природы заболевания необходимо обследовать родителей и родственников больных.

Дефицит активности глюкозофосфатизомеразы (ГФИ)

Это третья по частоте причина несфероцитарной гемолитической анемии.

Заболевание распространено повсеместно. Наследование аутосомно-рецессивное; гемолиз локализуется внутриклеточно.

ГФИ является вторым ключевым ферментом в анаэробном пути утилизации глюкозы — фермент превращает глюкозо-6-фосфат во фруктозо-б-фосфат (Ф-6-Ф).

Клиника

У гетерозиготов активность ГФИ в эритроцитах составляет 40-60 % от нормы, болезнь протекает бессимптомно. У гомозиготов активность фермента составляет 14-30 % от нормы, заболевание протекает в виде гемолитической анемии. Первые проявления болезни могут наблюдаться уже в неонатальном периоде — отмечаются выраженная желтуха, анемия, спленомегалия. В более старшем возрасте гемолитическая анемия выражена различно — от легкой до тяжелой степени. Гемолитические кризы провоцируются интеркуррентными заболеваниями. Поскольку ГФИ содержится и в других тканях, наряду с гемолитической анемией могут наблюдаться мышечная гипотония, задержка умственного развития.

Диагноз

Диагноз основывается на определении активности ГФИ в эритроцитах. Наследственный характер заболевания подтверждают обследованием родителей и родственников больного.
<< | >>
Источник: Папаян А. В., Жукова Л. Ю. . Анемии у детей. 2001

Еще по теме Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов:

  1. АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЕМ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ ЭРИТРОЦИТОВ
  2. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии)
  3. Наследственно-обусловленные гемолитические анемии (первичные)
  4. АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ ЛИПИДОВ МЕМБРАНЫ ЭРИТРОЦИТОВ
  5. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМОГЛОБИНА
  6. АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ БЕЛКА МЕМБРАНЫ ЭРИТРОЦИТОВ
  7. ВРОЖДЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИМИ (НАСЛЕДСТВЕННО-СЕМЕЙНЫМИ) ФАКТОРАМИ
  8. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии)
  9. ОСТРЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЭКЗОГЕННЫМИ ГЕМОЛИТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ
  10. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
  11. Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов
  12. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ХИМИЧЕСКИМИ, БИОЛОГИЧЕСКИМИ И ФИЗИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ
  13. Наследственные гемолитические анемии.
  14. Наследственные гемолитические анемии
  15. Нарушение функции нервной системы, вызванное наследственно обусловленным нарушением обмена веществ
  16. НАСЛЕДСТВЕННО ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЙ УМСТВЕННОГО И ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ
  17. Анемии при кровопотерях и разрушении эритроцитов
  18. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
  19. ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ