<<
>>

Распределение лекарственных средств в организме

Степень проникновения в ткани свободной фракции ЛС зависит от их химической структуры, физико-химических свойств, молекулярной массы, ионизации при рН плазмы крови и жидкостей организма, поляризации (заряженности) молекул, их растворимости в липидах, связи с белками плазмы крови и др.

Жирорастворимые ЛС (например, дигитоксин, дигоксин) легко проникают через сосудистую стенку и клеточные мембраны, связываются с внутриклеточными белками, а водорастворимые (например, строфантин-К) преимущественно оказываются во внеклеточной жидкости и на поверхности клеток.

ЛС в организме распределяются неравномерно.

• ЛС, имитирующие эндогенные вещества, взаимодействуют с предназначенными для последних рецепторами. Например, морфин и другие наркотические анальгетики связываются с рецепторами для эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов), бензодиазепины — с участком ГАМК-рецепторного комплекса, экзогенные глюкокортикоиды — с рецепторами для эндогенных глюкокортикоидов и др. Распределение этих ЛС связано преимущественно с наличием соответствующих рецепторов в тканях, развитие которых еще не закончено к моменту рождения ребенка.

• ЛС, не имеющие отношения к эндогенным метаболитам, распределяются в соответствии с их растворимостью в липидах, связыванием с белками плазмы крови и тканей. Отчасти так распределяются и вещества, похожие на эндогенные лиганды, но их фракция в жировой или мышечной ткани рассматривается лишь как депо ЛС.

Как отмечено в табл. 50-1, содержание жира и мышечной ткани у новорожденных и детей раннего возраста меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому депонирование ЛС, растворимых в жирах и легко связывающихся с белками тканей, у них значительно меньше, а концентрация этих препаратов (например, дигоксина) в плазме крови выше,, чем у взрослых.

Большое значение для возникновения центральных эффектов имеет проникновение ЛС через ГЭБ в мозг. ГЭБ — активно функционирующая структура. Жирорастворимые вещества легко проникают через ГЭБ путем пассивной диффузии, а водорастворимые вещества попадают в мозг с помощью специальных транспортных механизмов. В структуре ГЭБ, представленного стенкой капилляров мозга, окруженной плотно прилегающими глиальными клетками (преимущественно астроцитами), обнаружены специальные носители, активно транспортирующие в головной мозг глюкозу, нейтральные и основные аминокислоты, а также рецепторы, связывающие пептиды (например, инсулин) и вместе с ними проникающие путем пиноцитоза в клетку, с последующим экзоцитозом пептидов из клетки стенки сосуда в интерстициальное пространство головного мозга.

ГЭБ начинает функционировать еще во внутриутробный период, но совершенствуется в постнатальной жизни. В раннем возрасте ГЭБ более проницаем, в том числе и для ЛС, а головной мозг ребенка более чувствителен ко многим из них, особенно к веществам, угнетающим ЦНС. Функция ГЭБ может быть нарушена при гипоксии, травме, нарушениях мозгового кровообращения, воспалении мозговых оболочек, вливаниях гипертонических растворов. В этих ситуациях центральные эффекты многих ЛС (например, антибиотиков при менингите, противосудорож-ных средств при эпилепсии и др.) могут усиливаться.

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Элиминация, то есть удаление из организма ЛС, происходит либо путем биотрансформации, либо экскреции.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени, в меньшей степени — в стенке кишечника, почках, легких, сердце и в других тканях.
Начинается этот процесс с активного захвата циркулирующего в крови вещества специальными лигандинами (связывающими белками) печени, что способствует концентрированию вещества в ее ткани. У новорожденных детей масса печени относительно массы тела в два раза больше, чем у взрослых, однако активность лигандинов у них снижена, поэтому способностью к концентрированию ЛС в печени меньше. После захвата ЛС осуществляется два последовательных этапа биотрансформации.

• Первый этап биотрансформации заключается в окислительном дезаминировании, деалкилировании, декарбоксилировании, гидроксилировании, а также в восстановлении (например, нитрогрупп в аминогруппы). В итоге трансформируемое вещество превращается в более поляризованную молекулу, лучше растворимую в воде и выводимую почками. Этот процесс осуществляется при участии монооксигеназной системы, наиболее важные компоненты которой включают большую группу изоферментов цитохрома Р450 и редуктазу NADPH цитохрома С. Активность отдельных изоферментов цитохрома Р450 к моменту рождения ребенка и в последующей жизни пока не изучена, но суммарная активность всех цитохромов Р450 у новорожденных меньше, чем у взрослых (см. табл. 50-1), поэтому первый этап биотрансформации многих (но не всех) ЛС происходит относительно медленно. Это задерживает их элиминацию из организма и в то же время препятствует образованию так называемых «реактивных метаболитов». Под последними понимают производные ЛС, которые утратили фармакологические свойства, но способны образовывать прочные связи с нуклеиновыми кислотами, клеточными мембранами, ферментами и др., что может нарушать их функции, приводить к образованию сложных Аг, оказывать мутагенный эффект. Указанный аспект объясняет меньшее повреждающее действие на печень новорожденных ЛС, из которых образуются реактивные метаболиты (фенобарбитал, фенитоин). В тоже время у новорожденных выявлены и качественные особенности изоферментов Р450: фракция СУРЗА7 преобладает в печени плода (предохраняет против тератогенного эффекта дигидроэпиандростерона), СУРЗА4 активируется в родах и в первые часы жизни, стимулируя появление СУР2Б6, активность СУРЗА4 повышается в первую неделю жизни, индуцируя активацию СУР2С и, отсрочено (в течение 1-3 мес), активацию СУР1А2 (Ghaleb М.А., Wong I.C.K., 2006).

• Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров метаболитов первого этапа биотрансформации с уксусной, серной, глюкуроновой кислотами и в образовании комплексов с глутатионом, глицином и некоторыми другими аминокислотами. Образовавшиеся метаболиты высокополярны, хорошо растворяются в воде, утрачивают способность растворяться в липидах, поэтому они не проникают в ткани и быстро выводятся почками. Процессы ацетилирования, сульфатации в печени новорожденных могут происходить с такой же интенсивностью, как и в печени взрослых, носкорость сульфатации зависит от наличия неорганического фосфата в организме. Процесс конъюгации с глюкуроновой кислотой (ключевые ферменты — две группы глюкуронилтрансфераз) осуществляется медленнееи достигает уровня, характерного для взрослых, с неодинаковой скоростьюдля разных веществ. Например, конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой осуществляется с постоянной скоростью уже в возрасте 2-3 мес, а парацетамола — только к 12 годам. Конъюгацию с глутатионом осуществляют глутатионтрансферазы. Коферменты последних у новорожденных и детей раннего возраста отличаются от коферментов у взрослых. Активность глутатионтрансфераз у новорожденных низка, достигает уровня, характерного для взрослых к 4-6 мес, но возможны существенные различия в активности фермента в зависимости от субстрата (ЛС). Оба этапа биотрансформации начинают совершенствоваться после периода новорожденности и вскоре достигают максимальной скорости; в возрасте от 2-3 мес до 3 лет многие ЛС биотрансформируются в 2-6 раз быстрее, чем у взрослых. Поэтому количество ЛС, подвергающихся метаболизму в печени, в этом возрасте нередко выше, чем у взрослых (например, дигоксина, дигитоксина). Развитие организма сопровождается быстрой экспрессией изоферментов, осуществляющих биотрансформацию ЛС. Экстраполяция результатов наблюдения с одной на другую стадию онтогенеза (даже на протяжении короткого промежутка времени) недопустима. Скорость биотрансформации одного (эталонного) вещества не обязательно будет соответствовать скорости биотрансформации другого вещества, даже если механизм этого процесса у них сходен. Наконец, скорость биотрансформации в разных тканях может отличаться от такового в печени. С учетом всего сказанного очевидно, что для прогнозирования скорости биотрансформации того ли иного ЛС необходимо учитывать особенности его метаболизма в разные возрастные периоды и в разных тканях организма, однако в настоящее время таких данных пока очень мало.

При поражении печени биотрансформация закономерно замедляется. Существует ряд препаратов, угнетающих метаболизм других ЛС в печени, что увеличивает продолжительность их циркуляции в организме и повышает их концентрацию в крови и тканях. Например, эритромицин тормозит метаболизм теофиллина, что повышает риск развития токсических эффектов последнего.

Вместе с тем существуют ЛС, способствующие образованию и повышению активности метаболизирующих ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, фенитоин и др. По этой причине некоторые из этих препаратов в недавнем прошлом пытались использовать для ускорения метаболизма билирубина и купирования гипербилирубинемии новорожденных. Было выявлено, что подобные препараты ускоряют метаболизм других эндогенных и экзогенных веществ, что может быть опасным для ребенка. Например, ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при профилактическом применении) или у новорожденного (при лечении гипербилирубинемии), фенобарбитал снижал их концентрацию в плазме крови, что у мальчиков отрицательно сказывалось на последующем развитии гипоталамо- гипофизарно-гонадной системы, задерживало или даже нарушало процесс полового созревания. Применение фенобарбитала ускоряет метаболизм и образование реактивных метаболитов парацетамола, что повышает его гепато- токсичность. Длительный прием подобных препаратов, особенно фенобарбитала и фенитоина, применяемых в качестве противоэпилептических средств, ускоряет метаболизм витамина D, фолиевой кислоты, стероидных гормонов, что нарушает нормальное развитие скелета, способствует возникновению анемий и гормональной недостаточности соответственно.

<< | >>
Источник: Володин Н.Н. (ред.). Неонатология. Национальное руководство. Часть II. 2008

Еще по теме Распределение лекарственных средств в организме:

  1. Биологические барьеры и особенности распределения лекарственных средств в организме
  2. Транспорт и распределение лекарств в организме. Связывание лекарственных веществ белками плазмы крови. Транспорт через гистогематические барьеры. Депонирование лекарств в тканях. Объем распределения.
  3. Порядок получения, хранения, учета, списания и распределения лекарственных средств
  4. Пути введения лекарственных средств в организм
  5. Лекарственные средства, подавляющие иммунологические реакции организма
  6. Особенности действия лекарственных средств на организм
  7. Пути выведения лекарственных средств из организма
  8. Лекарственные средства, стимулирующие иммунные реакции организма, — иммуностимуляторы
  9. Глава 5 РОЛЬ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА В РЕАЛИЗАЦИИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  10. Глава 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
  11. ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА СИСТЕМУ МАТЬ - ПЛАЦЕНТА - ПЛОД, ОРГАНИЗМ НОВОРОЖДЕННОГО И ПРИ КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ
  12. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  13. Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарственных средств
  14. Распределение веществ в организме
  15. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств