<<
>>

Серповидно-клеточные гемоглобинопатии

Широко распространены среди жителей тропической Африки и в некоторых областях Индии, реже встречаются в странах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, в Америке. В связи с широкой миграцией населения в последнее время стали встречаться и в Западной Европе.

Основной дефект при данной патологии заключается в выработке ИЪБ в результате спонтанной мутации и делеции гена Р-глобина на хромосоме 11, что приводит к замене валина на глутаминовую кислоту в положении VI Р-полипептидной цепи (а2, Р2, 6 вал). Дезоксигенация обусловливает откладывание дезоксигенированных молекул аномального гемоглобина в виде мононитей, которые в результате агрегации превращаются в кристаллы, изменяя тем самым мембрану эритроцитов, что, в конечном итоге, сопровождается формированием серповидных клеток. Считается, что наличие в организме гена серповидно-клеточной анемии придает больному определенную степень резистентности к малярии.

Носительство признака серповидно-клеточной анемии (гетерозиготная форма, AS)

Наличие у человека гена серповидно-клеточной анемии в гетерозиготном состоянии обычно сопровождается доброкачественным течением заболевания. Среди афроамериканцев примерно 8 % гетерозиготы по HbS. Отдельные эритроциты носителей аномального признака содержат смесь нормального гемоглобина (НbА) и серповидного гемоглобина (HbS). Доля HbS составляет от 20 до 45 %. При такой пропорции в физиологических условиях процесс «серпления» не возникает. Состояние носительства признака серповидно-клеточной анемии не оказывает влияния на продолжительность жизни. Носителям следует избегать ситуаций, которые могут сопровождаться гипоксией (полеты на самолетах, подводное плавание).

Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия (СКА) — это тяжелая хроническая гемолитическая анемия, возникающая у лиц гомозиготных по серповидному гену, сопровождающаяся высоким уровнем смертности. Чаще всего это заболевание встречается у выходцев из Африки. Частота СКА составляет 1 : 625 новорожденных. Гомозиготы не синтезируют НbА, их эритроциты содержат 90-100 % HbS.

Патогенез

Замещение глутаминовой кислоты валином приводит к тому, что при рН 8,6 у HbS вместо отрицательного электрического заряда, характерного для НbА, появляется нейтральный, а это усиливает связь одной молекулы гемоглобина с другой. Смена заряда приводит к развитию у всей молекулы HbS структурной неустойчивости и к уменьшению растворимости восстановленной (отдавшей кислород) формы HbS. Установлено, что НbА, отдавший кислород, растворим в воде меньше НbА, насыщенного кислородом. Растворимость HbS, отдавшего кислород, уменьшается в 100 раз. Внутри эритроцита гемоглобин переходит в состояние геля, а при пониженном парциальном давлении кислорода осаждается в виде тактоидов — веретенообразных остроконечных кристаллов. Тактоиды растягивают эритроциты, придавая им серповидную форму и способствуя их разрушению. Появление серповидных эритроцитов значительно повышает вязкость крови, что в свою очередь уменьшает скорость кровотока и приводит к закупорке мелких капилляров. Образованию геля внутри эритроцита кроме гипоксии способствует ацидоз (уменьшение показателя рН от 8,5 до 6,5 снижает степень сродства гемоглобина к кислороду) и повышение температуры (до 37,0 °С).

Образование серповидных клеток имеет значение в дальнейшем патогенезе болезни. Б-эритроцит теряет пластичность, подвергаясь гемолизу, повышается вязкость крови, возникают реологические нарушения, поскольку серповидные эритроциты застревают в капиллярах с последующими тромбозами (окклюзией) сосудов.
В кровоснабжаемых участках тканей вследствие тромбозов возникают инфаркты, сопровождаемые гипоксией, которая в свою очередь способствует образованию новых серповидно-клеточных эритроцитов и гемолизу. Патогенез СКА представлен на схеме 8.

Клиническая картина

Заболевание протекает в виде эпизодов болевых приступов (кризов), связанных с окклюзией капилляров в результате спонтанного «серпления» эритроцитов, чередующихся с периодами ремиссии. Кризы могут провоцироваться интеркуррентными заболеваниями, климатическими условиями, стрессами, возможно спонтанное возникновение кризов.

Патогенез серповидно-клеточной анемии



Схема 8.

Патогенез серповидно-клеточной анемии

[Pearson M. А., 1985].

Клинические проявления заболевания обычно появляются к концу первого года жизни. У новорожденных детей преобладает фетальный гемоглобин (HbS), по мере снижения в постнатальном периоде HbS растет концентрация HbS. Внутрисосудистое «серпление» и признаки гемолиза могут обнаруживаться уже в возрасте 6-8 нед, однако клинические проявления заболевания, как правило, не характерны до 56-месячного возраста.

Больные СКА имеют типичный только для этого заболевания внешний вид: удлиненный нижний сегмент тела, дорсальный кифоз и люмбальный лордоз, готическое небо, выступающий лоб, башенный череп, значительное удлинение конечностей, которое зависит от замедления процессов окостенения в эпифизах, общей задержки созревания костей. Характерно отставание в физическом и половом развитии. В возрасте до 2 лет показатели физического развития соответствуют норме, затем в возрасте 2—6 лет рост и вес значительно замедляются, причем отставание в весе выражено в большей степени, чем в росте. К концу подросткового периода больные дети обычно догоняют здоровых по росту, отставание в весе сохраняется. Отмечается задержка полового созревания, у мальчиков пубертатный возраст наступает в 16-18 лет, у девочек — в 15-17 лет. Уровень интеллектуального развития у больных нормальный.

У всех больных наблюдается бледность кожи и слизистых, желтушность, усиливающаяся с возрастом. Начиная с 6 мес жизни у больных пальпируется селезенка, в начале заболевания размеры селезенки увеличены значительно, на более поздних этапах, вследствие развития фиброза на фоне повторных инфарктов, селезенка уменьшается в размерах (аутоспленэктомия) и у детей старше 6 лет спленомегалию обнаруживают редко. Хотя размеры селезенки в начале заболевания значительно увеличены, клинически отмечается функциональный гипоспленизм. Лабораторно при функциональном гипоспленизме в периферической крови возможен транзиторный тромбоцитоз, в эритроцитах обнаруживают тельца Жолли. У больных с аутоспленэктомией появляются мишеневидные клетки и акантоциты. У части детей имеется гепатомегалия. Нередко выявляется кардиомегалия. Характерна аденопатия, инволюция миндалин у таких детей происходит медленно. У больных уже к возрасту 3-4 лет возможно развитие желчнокаменной болезни, частота холелитиаза у больных в возрасте 2-4 лет составляет 12 %, в возрасте 15—18 лет — 42 % ; довольно часто встречается язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

Заболевание протекает хронически, больные тяжелой формой СКА живут около 20 лет. Периодически отмечаются острые состояния — кризы. Различают два типа кризов: клинические (болевые или вазоокклюзионные), при которых показатели состава гемоглобина и ретикулоцитов в основном не отличаются от нормы; гематологические, с резким снижением уровня гемоглобина и ретикулоцитозом. Нередко кризы сочетаются.

Клинические кризы (болевые, вазоокклюзионные, ревматоидные и абдоминальные) являются наиболее частым вариантом заболевания. Могут быть спровоцированы инфекциями или возникают спонтанно. Болевой синдром связан с возникновением инфарктов вследствие окклюзии сосудов серповидными эритроцитами. Инфаркты могут быть в костном мозге, костях и надкостнице, периартикулярных тканях суставов. Основной признак вазоокклюзионных кризов — боль различной интенсивности, сопровождающаяся температурной реакцией, отеком в области поражения, воспалительной реакцией. Первым проявлением заболевания в грудном возрасте может стать симметричное болезненное опухание кистей рук и стоп (вследствие окклюзии плюсневых и пястных костей) — серповидно-клеточный дактилит. Рентгенологически выявляется деструкция костной ткани, сопровождающаяся периостальной реакцией. У больных старшего возраста отмечаются болезненность и опухание крупных суставов и окружающих их тканей. Инфаркты анатомических структур, располагающихся в полости живота, приводят к возникновению абдоминальных болей, напоминающих клинику острого живота. Серьезную опасность представляют острые неврологические нарушения, отмечающиеся примерно у 25 % больных, в том числе припадки, тромботические и геморрагические инсульты, транзиторные ишемические приступы. Мозговые инсульты — результат окклюзии крупного сосуда, возникают в основном у детей (примерно у 7 % больных; частота в среднем составляет 1,7 % в год в течение первых 20 лет жизни, причем частота инсультов максимальна у детей в возрасте 5-10 лет), могут оставлять после себя необратимые последствия в виде гемиплегий и в 70 % случаев при отсутствии лечения рецидивируют в течение 3 лет. У взрослых больных возможно возникновение острых геморрагических инсультов в результате неоваскуляризации и образования аневризм сосудов головного мозга. Развиваются инфаркты легких, которые трудно отдифференцировать от пневмонии, у больного отмечаются одышка, кровохарканье. У детей острый торакальный синдром отличается более тяжелым течением и является самой частой причиной гибели больных. Смерть наступает в результате прогрессирующей дыхательной недостаточности и множественных инфарктов внутренних органов. Острый торакальный синдром вызван появлением в микрососудистом русле легких серповидных клеток и проявляется нарушениями дыхания, болью в грудной клетке или животе, лихорадкой. Данные рентгенографии грудной клетки в момент возникновения синдрома, как правило, нормальные, но впоследствии часто обнаруживают инфильтраты (при тяжелом течении поражаются несколько долей). В 50 % случаев предрасполагающими факторами являются инфекции верхних дыхательных путей, вызванные Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma, Chlamydia; в 15 % случаев причиной развития ОТС может быть жировая эмболия легких. В костном мозге возникают некрозы, инфаркты, развивается жировая эмболия, для которой характерны лихорадка, беспокойство, тревога, расстройство сознания, кома и другие нарушения психоневрологического статуса. Могут отмечаться тромбоцитопения и клиническая картина ДВС-синдрома. Большое значение придается исследованию глазного дна — жировые эмболы обнаруживаются в сосудах сетчатки. Проявлением вазоокклюзионного криза является также острая патология мочеполовой системы. Рецидивирующий приапизм наблюдается более чем у 50 % мужчин с СКА. Предрасполагающими к возникновению приапизма факторами являются половой акт, мастурбация, инфекции, локальная травма. Лечение приапизма должно быть начато в течение первых 12 часов, назначают заменные переливания крови с целью уменьшения эрекции, предотвращения рубцевания и развития импотенции. Если консервативное лечение неэффективно, прибегают к хирургическому вмешательству, обеспечивающему декомпрессию пещеристых тел. Появление серповидных клеток в мозговом слое почки обусловливает возникновение некроза почечных сосочков и гематурии. Окклюзия серповидными эритроцитами сосудов печени проявляется болевым синдромом, симулирующим острый холецистит или вирусный гепатит, выраженной гепатомегалией, резким нарастанием билирубина (главным образом, прямого) и активности аминотрансфераз. Возможны фулминантная печеночная недостаточность, массивный холестаз, развитие энцефалопатии и шока, что требует заменного переливания крови.

У больных СКА выявляют изменения в системе гемостаза. Отмечаются гиперкоагуляция, выраженная внутрисосудистая активация и агрегация тромбоцитов, повышение уровня фактора Виллебранда, повышение концентрации фибриногена, дефицит протромбинов С и Б, что значительно увеличивает риск возникновения тромбозов. Изменения в системе гемостаза имеют значение в генезе вазоокклюзионных кризов.

Гематологические кризы встречаются чаще у детей. Выделяют 4 вида кризов: апластический, гемолитический, мегалобластный и секвестрационный.

Наиболее тяжелый — апластический криз. Может наблюдаться в любом возрасте. Провоцируется инфекцией, вызванной парвовирусом В19. В результате временного прекращения образования эритроцитов резко падает уровень гемоглобина (<10 г/л), исчезают ретикулоциты. Наступает аплазия только эритроидного ростка. Отмечаются бледность кожи и слизистых оболочек, лихорадка, боли. Могут быть признаки сердечной недостаточности. Заканчивается спонтанно через 10-14 дней, в периферической крови появляются нормоциты и ретикулоциты, количество которых может достигать 500-600 %о; постепенно повышается уровень гемоглобина.

Гемолитический криз развивается в результате резкого гемолиза эритроцитов. Кроме бледности и лихорадки для этого криза характерно нарастание желтушности. Чаще всего возникает у больных, одновременно страдающих дефицитом Г-6-ФД, провоцируется приемом лекарств или острыми инфекциями.

Мегалобластный криз — отмечается резкое снижение гемоглобина и ретикулоцитов, в костном мозге выявляется мегалобластная гиперплазия эритроидного ростка. При этом кризе большое значение придается хроническому дефициту фолиевой кислоты.

Секвестрационный криз происходит при захвате серповидных эритроцитов селезеночными синусами, которые являются местом гибели аномальных эритроцитов; обусловлен острым застоем больших количеств крови в селезенке и печени. Наблюдается у детей в возрасте от 5 мес до 2 лет. Селезенка значительно увеличивается в размерах, при этом нарастают признаки циркуляторного коллапса. Данный криз может стать причиной гибели ребенка. Если быстро начата терапия в виде регидратационных мероприятий и трансфузий эритроцитной массы, большая часть секвестрированной крови подвергается ремобилизации.

При СКА за счет повторяющихся вазоокклюзионных кризов и хронического гемолиза отмечаются выраженные хронические изменения во многих органах. Нарушения со стороны сердца проявляются тахикардией, одышкой. Сердце устойчиво к окклюзионным поражениям вследствие того, что сокращение миокарда облегчает прохождение дефектных эритроцитов по сосудам, питающим орган, и это предотвращает развитие тромбов. Однако в результате постоянной гипоксии (хроническая анемия) развивается кардиомегалия, постепенно прогрессируют вторичный фиброз и гемосидероз миокарда. При обследовании по результатам ЭКГ обнаруживают синусовую тахиаритмию, левограмму, гипертрофию левого желудочка, инверсию зубца Т; рентгенологически отмечается увеличение всех полостей сердца, выбухание легочной артерии; при эхокардиографии выявляется дилатация и левого, и правого желудочков. У больных старшего возраста развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Рецидивирующие легочные инфаркты у ряда больных становятся причиной фиброза легких. Возникновение ацидоза и гиперосмолярности мозгового слоя почек связано с образованием серповидных клеток, поэтому у всех больных СКА рано возникает хроническая патология почек. Почки вследствие ишемии поражаются вторичным гломерулонефритом, диффузный фиброз канальцев и клубочков почек приводит к прогрессирующему ухудшению функции почек (первым проявлением облитерации сосудов мозгового слоя почек является гипостенурия, обнаруживаемая уже к 10 годам жизни); нарушение концентрационной способности почек делает больных с СКА особенно чувствительными к дегидратации. Дефекты канальцев могут проявляться в виде тубулярного ацидоза и гиперкалиемии. В некоторых случаях наблюдается нефротический синдром. Поражение печени проявляется хронической гепатомегалией; зоны некроза в печени в последующем фиброзируются, гепатопатия может перейти в цирроз. Возможно развитие посттрансфузионного гепатита. Вследствие окклюзии сосудов мозга отмечаются неврологические нарушения: дефекты речи, нарушения походки, гемипарезы. Нередки поражения глаз с осложнениями в виде отслойки сетчатки. Развивающиеся патологические процессы зависят от локализации поражения. У младших детей из-за развития анастомозов в подкожной клетчатке поражение кожи (трофические язвы нижних конечностей) не встречается, у старших детей и взрослых нарушения кровоснабжения могут вызывать некроз кожи. Функциональный гипоспленизм при СКА повышает восприимчивость к бактериальным инфекциям, вызванным пневмококками, менингококками, Н. Influenzae, сальмонеллами и Е. Coli. Во всех возрастных группах нередки тяжелые инфекции — пневмония, менингит, остеомиелит, сепсис, в том числе уросепсис. Периодом максимального риска гибели от тяжелых инфекций являются первые 5 лет жизни.

Лабораторные данные

В гемограмме выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию — концентрация гемоглобина обычно составляет 60~80 г/л, число ретикулоцитов 50-150 %о. В мазках периферической крови обычно содержатся эритроциты, подвергшиеся необратимому «серплению» — серповидные эритроциты; обнаруживаются также анизо- и пойкилоцитоз, полихроматофилия, овалоцитоз, микро- и макроцитоз, встречаются кольца Кебота и тельца Жолли. Общее число лейкоцитов повышено до 12-20 х 109/л, наблюдается нейтрофилез; число тромбоцитов повышено, скорость оседания эритроцитов снижена.

Биохимически отмечается гипербилирубинемия, изменение печеночных проб, гипергаммаглобулинемия, возможно повышение уровня сывороточного железа. Отмечается повышение осмотической стойкости эритроцитов.

В стернальном пунктате обнаруживается выраженная гиперплазия эритроидного ростка, нередки изменения по мегалобластному типу.

Для постановки диагноза решающее значение имеют исследования эритроцитов и гемоглобина. Простым и быстровыполнимым тестом на присутствие HbS является метод определения серповидных эритроцитов при их дезоксигенации или воздействии восстановителей (метабисульфита натрия). Применяя эти методы исследования, можно индуцировать «серпление» практически 100 % эритроцитов как при СКА, так и при носительстве признака. Для обнаружения HbS в эритроцитах можно использовать тесты на растворимость, основанные на том факте, что растворимая форма HbS представляет собой нерастворимое вещество, преципитаты которого вызывают помутнение растворов. Окончательный вывод о принадлежности гемоглобина можно сделать при проведении электрофоретического исследования. Эритроциты больных СКА в возрасте 1 года и старше содержат около 90 % НbS, 2-10 % НbF и нормальное количество НbА2. НbА у этих больных вообще отсутствует. Каждый из родителей больного обязательно является носителем или серповидного признака, или одного из серповидных вариантов, или талассемии.

Дифференциальный диагноз серповидно-клеточной анемии с гетерозиготными гемоглобинопатиями

[Lanzkowsky Р., 2000]

Дифференциальный диагноз серповидно-клеточной анемии с гетерозиготными гемоглобинопатиями



Дифференциальный диагноз

Проводится с гетерозиготными гемоглобинопатиями (табл. 41).

Прогноз

Длительность жизни больных зависит от тяжести клинических проявлений болезни и имеющихся осложнений. При современном уровне терапии 85 % больных доживают до 20 лет.

Основные причины гибели больных:

1. Инфекции: сепсис, менингит. Риск развития сепсиса или менингита у детей младше 5 лет составляет более 15 %, летальность в этой группе достигает 30 %.

2. Органная недостаточность: поражение сердца, печени, почек.

3. Тромбозы сосудов жизненноважных органов: прежде всего, легких и мозга.

Факторы, улучшающие прогноз у больных СКА:

1. Уровень НbF

1) уровень НbF>10 % обеспечивает защиту от инсультов;

2) уровень НbF> 20 % защищает от болевых кризов и легочных осложнений.

2. Наличие а-талассемии, которая уменьшает интенсивность гемолиза.

3. Социально-экономические факторы.
<< | >>
Источник: Папаян А. В., Жукова Л. Ю. . Анемии у детей. 2001

Еще по теме Серповидно-клеточные гемоглобинопатии:

  1. В чем отличие серповидно-клеточной анемии от серповидно-клеточной аномалии?
  2. Случай из практики: больная с серповидно-клеточной анемией
  3. Что такое серповидно-клеточная анемия?
  4. Серповидно-клеточная анемия (HbS).
  5. Опишите патофизиологию развития серповидно-клеточной анемии
  6. Как готовить к операции больного серповидно-клеточной анемией?
  7. Каковы особенности анестезии при серповидно-клеточной анемии?
  8. Как диагностировать серповидно-клеточную анемию?
  9. Как вести больных с серповидно-клеточной анемией в послеоперационном периоде?
  10. Какова значимость сочетания серповидно-клеточной анемии и талассемии у одного больного?
  11. ДРУГИЕ ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ
  12. ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ