<<
>>

АУТОФАГИЯ

Аутофагия — процесс лизосомальной деградации цитоплазматиче­ского материала. Описанный почти одновременно с апоптозом, как вари­ант альтернативной гибели клетки, процесс аутофагии имеет более слож­ный биологический смысл.

Механизм, который вовлекается в процесс аутофагии, функционирует в нормальной клетке как способ обновления органелл, и представлен шаперонопосредованной аутофагией — это транспорт частично денатурированных белков через цитоплазму в лизосо­мы, и микрофагией образованием аутофагосом вокруг макромолекул и органелл с последующим присоединением лизосом и разрушением.

Этология. Аутофагия может быть индуцирована активными формами кислорода, ионизирующей радиацией, некоторыми противоопухолевыми препаратами, прекращением действия факторов роста и особенно сниже­нием содержания аминокислот и АТФ в цитозоле. В 3-х последних случаях аутофагия запускается как компенсаторный механизм, поставляющий пи­тание клетке из эндогенных источников. Парадокс явления аутофагии за­ключается также в том, что она может выступать не только как вариант реа­лизации танатогенной программы, но и, наоборот как программа выживания клетки. Показано, что если вслед за активацией апоптоза будет запущен процесс аутофагии, то происходит отмена программируемой гибели.

Патогенез аутофагии. Процесс аутофагии начинается с секвестрации меченного цитоплазматического материала в аутофагосомы. Двухмем­бранные стенки аутофагосом, в большинстве случаев, образованы участ­ками гладкого эндоплазматического ретикулума. Альтернативным источ­ником мембран аутофагосом могут являться фагофоры и отшнуровавшиеся от комплекса Г ольджи цистерны. Двухмембранные аутофагосомы сли­ваются с лизосомами с образованием аутофаголизосом, в которых проис­ходит деградация клеточного материала. Важную роль в данном процессе играют белки цитоскелета: цитокератин и виментин принимают участие в секвестрации цитоплазматического материала, слияние аутофагосом с ли­зосомами, что происходит с участием микротрубочек цитоскелета. Все стадии процесса, включая деградацию цитоплазматического материала, являются АТФ-зависимыми процессами.

Ультраструктура аутофагосом и аутофаголизосом представлена на рисунке 9.

Рисунок 9 — Ультраструктура аутофагосом и аутофаголизосом. Аутофагосомы отмечены одиночными стрелками, аутофаголизосомы — двойными. Электронная микроскопия

Молекулярный механизм аутофагии достаточно сложен и включает в себя 2 автономно работающие системы коньюгации, осуществляющие формирование аутофагосомы. Первая система включает в себя белки Atg 5, 7, 10 и 12, которые выступают в качестве «метки» для материала, подвер­гающегося удалению. После стадии распознавания материала к белкам присоединяется комплекс Atg 5-12, а затем на нем происходит мультимеризация Atg16. Образовавшийся комплекс необходим для мембранной сек­вестрации подлежащих удалению органеллы с образованием аутофагосо­мы. Вторая коньюгирующая система аутофагии представлена белками Atg 3 и Atg 4, которые выполняют функцию протеинов убиквининзависимого пути деградации белков. За этим следует активация фермента Autophagin-1, который активирует белок LC3-1, переводя его в активную форму LC3-2 и закрепляя его на мебране аутофагосомы за счет образования фосфолипид­ного «якоря». Белок Autophagin-1 ассоциирован с системой микротрубочек цитоскелета, благодаря чему происходят движение и расширение аутофа­госомы для последующего слияния с лизосомой.

Регуляция аутофагии осуществляется чрезвычайно различными фак­торами. Помимо упомянутых выше аминокислот и АТФ к ним относятся c- myc, mTOR, Atgl, Beclin-1, LAMP-2, ГТФаза и др. LAMP-2 отвечает за процесс слияния аутофагосомы и лизосомы. mTOR (target of paramycin) является ключевым регулятором (ингибитором) стадии инициации аутофа­гии. Заканчивается процесс аутофагии фагоцитозом соседними клетками без развития воспалительной реакции, однако, на финальных стадиях про­цесса возможен переход в некроз либо развитие по пути апоптоза.

Морфологические признаки аутофагии. Морфологически данный процесс визуализируется с помощью электронной микроскопии и пред­ставлен образованием многочисленных 2-х-мембранных вакуолей, содер­жащих лизируемые компоненты клетки. Наличие 2-х-мембранной оболоч­ки в аутофагосомах и аутофаголизосомах является признаком, отличаю­щим их от других видов везикул, таких, как эндосомы, лизосомы и апоптотические пузыри. Ядро при этом процессе не содержит конденсированного хроматина и разрывов в ДНК, определяемых TUNEL-методом.

Клетки в процессе аутофагии представлены на рисунке 10.

Рисунок 10 — Клетки в процессе аутофагии. В цитоплазме определяется большое количество везикул и вакуолей. Электронная микроскопия

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Зиновкин Д. А.. Смерть человека. Некроз, апоптоз и атипические типы гибели клетки. 2012 {original}

Еще по теме АУТОФАГИЯ:

  1. Роль аутофагии в развитии болезней
  2. Субклеточные изменения при повреждении клеток.
  3. НЕКРОЗ
  4. ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ
  5. Визер В.А.. Лекции по терапии, 2011
  6. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ
  7. ЭКЗОГЕННЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ АЛЬВЕОЛИТЫ
  8. ЛЕЧЕНИЕ
  9. ХРОНИЧЕСКАЯ ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ
  10. ЛЕГОЧНЫЕ ЭОЗИНОФИЛИИ С АСТМАТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
  11. ЛИТЕРАТУРА
  12. БРОНХОЭКТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
  13. КЛАССИФИКАЦИЯ БРОНХОЭКТАЗОВ
  14. ЛИТЕРАТУРА