Патогенез некроза

На сегодняшний день известно множество путей развития некроза, ко­нечным результатом которых является возникновение внутриклеточного хао­са. Из всего многообразия путей развития некроза, можно выделить 5 общих наиболее изученных и значимых аспектов патогенеза: 1) включение про­дуктов генов PARP, CypD, RIP 1; 2) дефицит АТФ; 3) генерация активных форм кислорода; 4) нарушение кальциевого гомеостаза; 5) потеря клеточ­ными мембранами селективной проницаемости.

Достоверно известно участие в развитии некроза продукта гена PARP (поли-АДФ-рибопротеаза), который при незначительных поражениях ДНК клетки участвует в репаративных процессах, катализируя их присоедине­нием поли-АДФ-рибозы к ядерным белкам. В результате серьезных по­вреждений ДНК, возникающих при некрозе, чрезмерная активность PARP приводит к истощению запасов АТФ.

Циклофилин D (CypD) является белком митохондриального матрикса, который может взаимодействовать с белками внутренней мембраны, в т. ч. аденин нуклеотидной транслоказы, которая участвует в открытии прони­цательных каналов. В условиях истощения АТФ, активации перекисного окисления, перегрузка ионами Ca2+ под действием CypD приводит к от­крытию каналов и рассеиванию митохондриального трансмембранного по­тенциала. Выключение гена, кодирующего CypD вызывает снижение веро­ятности развития гибели клетки по пути некроза, индуцированного актив­ными формами кислорода и перегрузкой ионами Ca2+. Кроме того, экспе­риментально доказано, что лабораторные мыши, имеющие дефицит CypD, устойчивы к ишемическим/реперфузионным поражениям сердца и разви­тию локальных ишемических поражений головного мозга.

Ген RIP1 обладает плейотропией (явление множественного действия гена), которая выражается в участии данного гена в различных молекуляр­ных механизмах некроза, однако активация продукта гена RIP1, RIP1- киназы да сих пор до конца не изучена. Одним из механизмов действия этого гена является прекращение передачи сигнала программируемой ги­бели в клетках с индукцией некроза алкилированием ДНК и активацией PARP. Так же RIP1-киназа необходима для подавления ферментативной активности аденин нуклеотидной транслоказы (как и CypD), что может увеличивать проницаемость мембран митохондрий.

Кроме того, под дей­ствием данного фермента в клетке происходит накопление пронекротиче­ских веществ церамидов.

Важным моментом в развитии гибели клетки является массовая ги­бель митохондрий и как результат — резкое падение в клетке уровня АТФ до критического, что не позволяет запустить энергозависимую программу клеточной гибели. Вследствие чего наступает непосредственно запуск некроза как танатогенной программы, либо происходит прекращение раз­вития аутофагии или апоптоза и переход их в некроз.

Развитие некроза сопровождается прекращением работы Na /Ca - каналов и накоплением в цитоплазме ионов Ca2+, которые кроме участия в уже вышесказанных процессах активируют цистеин протеазы семейства кальпаинов мембраны, которые являются посредниками в разрушении мембраны путем протеолиза цитоскелета и плазматической мембраны. Внутриклеточное увеличение кальция приводит к миграции фосфолипаз в мембрану клетки, где в результате гидролиза фосфолипидов, в конечном итоге, наступает разрушение клеточной мембраны.

Активные формы кислорода (синглетный кислород, супероксид ани­он-радикал, анион гидроксила, пероксид водорода и др.) постоянно опре­деляются в живых клетках. В процессе некроза активные формы кислоро­да, вступая во взаимодействия с липидами мембран, молекулами ДНК, вы­зывают оксидатный стресс, повышают проницаемость мембран, ингиби­руют катионные насосы, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутри­клеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки.

В то же время в организме существуют мощные некропротекторные системы, в частности, белки теплового шока. Блокирование некроза дости­гается сверхэкспрессией генов белков теплового шока (Hsp) при химиче­ской гипоксии, гипертермии, окислительном стрессе и ишемии. Так, трансгенные мыши, сверхэкспрессрующие Hsp70, после эксперименталь­ной ишемии/реперфузии миокарда имели меньшую зону поражения сер­дечной мышцы, низкий уровень креатинкиназы в плазме крови (индикатор некроза) и быстрее восстанавливали силу сокращений.

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Зиновкин Д. А.. Смерть человека. Некроз, апоптоз и атипические типы гибели клетки. 2012

Еще по теме Патогенез некроза:

  1. Некроз
  2. Некроз
  3. Некроз
  4. Некроз
  5. НЕКРОЗ
  6. Исходы некроза
  7. Некроз
  8. Некроз
  9. Этиологические факторы, вызывающие некроз
  10. НЕКРОЗ. АПОПТОЗ
  11. Некроз. Общая смерть
  12. Роль некроза в развитии болезней
  13. Классификация некроза по клинико-морфологическим формам