<<
>>

АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИНЫ

Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Регеда СИ., Бодрягова О.И.

. Функциональная структура репродуктивной системы



Рисунок 1.
Функциональная структура репродуктивной системы

Д

ЛЯ правильной клинической оценки нейроэндокринных нарушений в организме женщины и, соответственно, определения принципов и методов их патогенетической терапии необходимо прежде всего знание пятизвеньевой регуляции репродуктивной системы, основной функцией которой является воспроизводство биологического вида (рис. 1).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 9

Регуляция функции репродуктивной системы определяется гипоталамо-гипофизарным звеном, которое, в свою очередь, посредством нейромедиато-ров и нейротрансмиттеров контролируется корой головного мозга (Lakoski J.M., 1989).

Гипоталамус является своеобразными биологическими часами организма, то есть системой саморегулирования и автоматизации нейрорегуляторных процессов, которая реализует информацию, поступающую из внешней и внутренней среды организма, обеспечивая тем самым внутренний гомеостаз, необходимый для нормального течения физиологических процессов. Именно гипоталамус является тем ключевым звеном, координирующим деятельность гипоталамо-гипофизарно-яичникового комплекса, функция которого регулируется как нейропептидами ЦНС, так и яичниковыми стероидами по механизму обратной связи (Wildt L., 1989; Sopelak V.M., 1997).

Учитывая достаточно хорошую освещённость в современной литературе периферического звена репродуктивной системы, а также увеличение роли всё возрастающих психоэмоциональных нагрузок в механизмах развития дис-гормональных нарушений, мы сочли целесообразным более подробно остановиться на некоторых аспектах участия надгипоталамических структур в регуляции репродуктивной системы.

Как известно, мозг состоит из двух типов клеток: из нейронов, составляющих 10% всех клеток мозга и из глии — астроцитов и олигодендритов, составляющих, соответственно, остальные 90%.

Развитие нейронов и глии происходит из нейроэпителиального предшественника — стволовой клетки, в результате развития которой происходит синтез 2-х клеточных линий: нейрональных клеток-предшественников, из которых возникают различные типы нейронов, и глиальных клеток-предшественников, из которых в дальнейшем развиваются астроциты и олигодендро-циты (Lakoski J.M., 1989; Sopelak V.M., 1997).

Нейроны — это высокодифференцированные клетки с четкими размерами, формой и внутриклеточными органеллами. Как и все другие клетки, за исключением эритроцитов, нейроны имеют тело клетки, в центре которого располагается ядро, окруженное различным объемом цитоплазмы.

От поверхности нейронов ответвляются воспринимающие отростки — дендриты и единственный главный передающий отросток — аксон, который простирается к своим специфическим синаптическим клеткам-мишеням и может значительно варьировать по длине (Sopelak V.M., 1997).

Ключевой процесс жизнедеятельности нейрона концентрируется в цитоплазме тела клетки (она также называется перикарионом), и затем продукты нейронального синтеза транспортируются в аксоны и дендриты.
Двухсторонний транспорт между участками тела клетки и дистальными отростками обеспечивает целостность нейронной функции и является постоянным энергетически-зависимым слаженным процессом.

10 Эндокринная гинекология

Клетки глии (от английского слова glue — клей) первоначально рассматривали как поддерживающие клетки мозга, но исследования последних лет определили их важную функциональную роль в регуляции жизнедеятельности нейронов. Этот класс ненейронных клеточных элементов, в 9 раз превышающий количество нейронов, фактически обеспечивает взаимодействие между ними.

Наиболее многочисленные глиальные клетки названы астроцитами, благодаря их мультиотростковым очертаниям. Эти клетки характеризуются уникальной экспрессией глиального фибриллярного кислотного протеина и расположены между наружной поверхностью сосудов, нейронами и их соединениями (рис. 2). Отростки астроцитов направляются от нейронов к капиллярам, где они формируют периваскулярное основание.

Рисунок 2. Взаимосвязь нейронов, астроцитов и олигодендроцитов (Yen S.S.C., 1999)

Капиллярное основание астроцитов охватывает около 85% капилляров человеческого мозга и формирует гемато-энцефалический барьер.

. Взаимосвязь нейронов, астроцитов и олигодендроцитов (Yen S.S.C., 1999)



Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 11

Другой важный класс клеток глии — олигодендроциты (клетки с малым количеством коротких и толстых отростков), которые формируют миелино-вую оболочку аксонов, что позволяет нейронам осуществлять свой эффект быстро и без ослабления на длинных расстояниях в пределах нервной системы. Олигодендроциты также содержат ферменты стероидного генеза Р450 и продуцируют прегнанолон из холестерола.

Определение в ткани мозга ферментов стероидогенеза явилось одним из открытий, способствующим раскрытию механизмов участия ЦНС в регуляции репродуктивной функции и, что не менее важно, объясняющих изменения в ЦНС под влиянием изменений гормонального гомеостаза.

Секреция нейроактивных стероидов в астроцитах выше, чем в олигоденд-роцитах и нейронах, в связи с чем следует более детально остановиться на характеристике именно этих клеток.

Свойства астроцитов различны и ещё до конца не изучены, хотя уже сейчас существуют доказательства того, что астроциты являются паракринными клетками для нейронов:

• в астроцитах выявлено наличие инсулиноподобного фактора роста (ИФР), содержание которого увеличивается к периоду полового созревания, а также растёт при лечении эстрогенами;

• питуициты, как тип астроцитов, являются главными ненейронными клеточными элементами в нейрогипофизе и играют важную роль в контроле выброса окситоцина и вазопрессина из нейросекреторных нервных окончаний;

• присутствие в астроцитах рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и человеческого хорионического гонадотропина (ХГ) предполагает, что ЛГ и ХГ могут влиять на функцию глиальных клеток и, соответственно, на процессы развития и функционирование мозга;

• астроциты способны продуцировать множество иммуномодулирующих молекул, таких как интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6), туморнекрозный фактор а, трансформирующий фактор роста-ос, интерферон и простагландин Е, при этом пролактин индуцирует митогенез и экспрессию цитокинов в астроцитах;

• астроциты, как и нейроны, способны продуцировать кортикотропин-ри-лизинг фактор связывающий протеин (КРФ-СП), широко представленный в мозге. Стероиды, такие как дексаметазон, гидрокортизон и, в меньшей степени, дегидроэпиандростерон, угнетают выброс КРФ-СП из астроцитов;

• астроциты гипоталамического происхождения секретируют трансформирующий фактор роста а и (3, который стимулирует генную экспрессию го-надотропин-рилизинг гормонов (Гн-РГ) в нейронах, при этом гипоталамичес-кие астроциты примерно в 4 раза активнее, чем астроциты коры в отношении синтеза дегидроэпиандростерона (ДГЭА).

Астроциты также могут участвовать в регуляции нейротрансмиттерного уровня глутамата, обеспечивающего возбуждающий эффект, и у-аминомасля-ной кислоты (ГАМК), играющей ключевую роль в достижении анксиолитиче-ского (успокаивающего) эффекта.

12 Эндокринная гинекология

В настоящее время выделены 3 главные химические формы трансмиттеров: аминокислоты, моноамины и нейропептиды.

Аминокислоты действуют в качестве трансмиттеров как возбуждающе, так и угнетающе. В возбуждающих соединениях трансмиттерных субстанций ключевыми являются ацетилхолин, а также глутамат и аспартат. Ингибитор-ные соединения регулируются такими аминокислотами, как ГАМК и глицин.

Моноамины, как трансляторы, состоят из катехоламинергических (адреналин, норадреналин и допамин) и серотонинергических трансмиттеров. Так, тирозин поступает из кровотока внутрь катехоламиновых нейронов и является субстратом, из которого тирозин-гидроксилаза катализирует синтез допа. Трансформация допа в допамин происходит с помощью аминокислоты декар-токсилазы (АКД). Допамин-(3 оксидаза (ДВО) в норадренергических нейронах трасформирует допамин в норадреналин (НА).

ДА и НА высвобождаются в синаптическую щель, где они быстро связываются с постсинаптическими рецепторами. В плазме избыток трансмиттеров претерпевает либо метаболическую инактивацию с помощью катехол-О-ме-тилтрансферазы (КОМТ), либо обратный захват пресинаптическими рецепторами, где они претерпевают метаболическую деградацию с помощью моно-аминооксидазы (МАО), формируя дегидроксифенилэтилгликоль (ДОФЭГ).

Пептидные трасмиттеры. Пептид-содержащие нейроны гипоталамуса были первоначально описаны как нейросекреторные нейроны, но позже стало известно, что практически все гипоталамические нейропептиды проецируются во многие области мозга. Они обеспечивают нейротрансмиттерные функции в регуляции приема пищи, пищевого и сексуального поведения (табл. 1).

Отдельно следует остановиться на роли оксида азота в центральной и периферической нервной системе, открытие которого радикально изменило существовавшие ранее взгляды на синаптическую трансмиссию. Хотя имеются существенные доказательства того, что оксид азота функционирует как ней-ротрансмиттер, следует отметить, что это необычный трансмиттер, т.к. он является лабильным газом, который не может храниться в синаптических пузырьках. Оксид азота синтезируется из L-аргинина с помощью оксидазот-синтетазы и из нервных окончаний попадает путем простой диффузии, а не путем экзоцитоза как остальные нейротрансмиттеры (рис. 3). Более того, оксид азота не претерпевает обратимых реакций с рецепторами, как все остальные обратимые нейротрансмиттеры, а формирует ковалентные соединения с несколькими потенциальными мишенями, которые включают ферменты, такие как изонилатциклаза и другие молекулы.

: Действие обратимых нейротрансмиттеров ограничено пресинаптическим выбросом или ферментной деградацией, в то время как действие оксида азота обеспечивается диффузией вдали от мишеней или формированием кова-лентных соединений с супероксидным анионом.

Формирование оксида азота из аргинина в мозге катализируется с помощью оксидазот-синтетазы в присутствии кислорода с НАДФ как кофермента

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 13

Таблица 1 Пептидные трансмиттеры в ЦНС

(по Yen S.S.C., 1999 с изменениями и дополнениями)

Пептидные трансмиттеры в ЦНС

и тетрагидробиопротеина как кофактора. Относительно роли оксида азота в центральной регуляции репродуктивной системы, следует отметить, что N0 является нейротрансмиттером, регулирующим выброс Гн-РГ.

Нейростероиды. Открытие в гипоталамусе локального синтеза эстрогенов (Naftollin et al, 1975) позволило предположить, что мозгу свойственна функция стероидогенеза. В 1981 г. в мозге взрослых крыс-самцов обнаружено наличие прегнанолона и прегнанолона-сульфата, а также дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С). Это привело к открытию механизмов биосинтеза стероидов в ЦНС, названных нейростероидами.

В человеческом мозге нейростероиды, как и нейротрансмиттеры, обнаружены у мужчин и у женщин старше 60 лет. ДГЭА, прегнанолон и прогестерон присутствуют во всех участках мозга, при этом их концентрация в мозге в несколько раз выше, чем в плазме.

В мозге выявлено также наличие ДГЭА-сульфаттрансферазы и сульфа-тазы, следовательно можно предположить, что синтез ДГЭА-С происходит непосредственно в мозге.

14 Эндокринная гинекология

Формирование оксида азота в мозге (Yen S.S.C., 1999)



Рисунок З. Формирование оксида азота в мозге (Yen S.S.C., 1999)

Стероидогенный фактор-1 (СФ-1) — тканеспецифический ядерный рецептор — регулирует гены нескольких ферментов стероидогенеза и широко представлен в человеческом мозге, включая компоненты лимбической системы.

Нейростероиды играют чрезвычайно важную роль во всех процессах жизнедеятельности организма, они модулируют активность ГАМК-рецепторов, глутамат-рецепторов, влияют на когнитивную функцию, оказывают трофическое действие на нервную ткань (способствуют миелинизации), модулируют выработку рилизинг-гормонов в гипоталамусе (Yen S.S.C., 1999).

5

Рисунок 4. Сагиттальный разрез гипоталамо-гипофизарного соединения (Solepak V.M., 1997)

Гипоталамус — это часть диэнцефалон, лежащая под третьим желудочком между зрительным перекрестом и срединным возвышением, которая соединяется с задней долей гипофиза посредством гипофизарного ствола, а также соединяется с парными сосцевидными телами (рис. 4).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 15

Гипоталамус взаимосвязан с ЦНС и гипофизом посредством множества циркуляторных и нейронных связей. Он состоит из нервных клеток, сгруппированных в ядра. Клетки, сгруппированные в паравентрикулярные и супраоп-тические ядра гипоталамуса, продолжаются до задней доли гипофиза, где происходит высвобождение вазопрессина, окситоцина и нейрофизинов. При этом супраоптические и паравентрикулярные ядра имеют прямую нейронную связь с задней долей гипофиза. Супраоптические ядра секретируют главным образом вазопрессин, а паравентрикулярные — окситоцин, который транспортируется по нервным окончаниям в заднюю долю (Sopelak V.M., 1997).

Другие ядра продуцируют рилизинг- и ингибиторные факторы (Гн-РГ, ТРГ, соматостатин, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), которые транспортируются в переднюю долю гипофиза по кровеносной портальной системе и контролируют секрецию передней доли гипофиза.

Сагиттальный срез гипофиза (Solepak V.M., 1997)



Рисунок 5. Сагиттальный срез гипофиза (Solepak V.M., 1997)

Функциональные связи с передней долей гипофиза представлены системой гипоталамо-гипофизарных кровеносных сосудов (Wildt L., 1989). Гипоталами-ческие гормоны попадают в переднюю долю через медиальное возвышение и гипоталамо-портальный кровоток. Гипоталамус также имеет интрагипотала-мические нейронные соединения, афферентные волоконные соединения со средним мозгом и лимбической системой, эфферентные волоконные соединения со средним мозгом и лимбической системой, а также с задней долей гипофиза. Гипоталамические факторы транспортируются по нервным волокнам в срединное возвышение, где они проникают через стенки капилляров гипофиза (рис. 5). Эти факторы влияют на эндокринные клетки гипофиза и обеспечивают специфические гормональные ответы (Yen S.S.C., 1999).

16 Эндокринная гинекология

Говоря о регуляции репродуктивной системы, следует подчеркнуть, что под влиянием рилизинг-гормонов гипоталамуса осуществляется синтез гонадотропных гормонов в гипофизе. Местом синтеза гипофизотропных рилизинг-гормонов (либеринов), представляющих по химической природе декапептиды, являются именно аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса. Выработка рилизинг-гормонов происходит в определенном пульсирующем ритме, названном цирхоральным.

Для обеспечения нормальной секреции гонадотропинов достаточно поддержания стабильной частоты выброса физиологических количеств Гн-РГ. Изменение частоты выброса Гн-РГ меняет не только количество ЛГ и ФСГ, выделяемых гипофизом, но и их соотношение, в то время как даже десятикратное повышение концентрации Гн-РГ ведет только к небольшому повышению выделения ФСГ и никак не меняет секреции ЛГ (Halvorson L.M. et al., 1999).

Так, повышение ритма ведет к значительному повышению выброса ФСГ и к снижению выброса ЛГ. В лютеиновую фазу прогестерон через эндогенные опиаты урежает частоту пульсового генератора, причем данное действие определяется не концентрацией прогестерона, а длительностью его воздействия. Эстрадиол, действуя на гипоталамус и на гонадотропы (увеличение плотности рецепторов Гн-РГ), повышает амплитуду волны ЛГ/ФСГ.

Частота выброса Гн-РГ у человека составляет 1 выброс в 70-90 минут и соответствует целому ряду биоритмов (чередованию фаз сна, колебанию скорости клубочковой фильтрации и желудочной секреции, частоте приливов во время климакса и т.д). Частотная модуляция информации обеспечивает быстроту и надежность регуляции репродуктивной системы и ее устойчивость к помехам.

Пульсовой генератор ритма — аркуатное ядро гипоталамуса в физиологических условиях получает информацию о выделении гонадотропинов гипофизом по системе короткой обратной связи, так как специальные сфинктеры регулируют градиенты давлений в воротной системе кровотока, и часть крови из гипофиза поступает обратно в гипоталамус, что обеспечивает очень высокую местную концентрацию гормонов гипофиза в гипоталамусе (Yen S., 1999).

Синтез и секреция ЛГ и ФСГ в гипофизе осуществляются одними и теми же клетками (Halvorson L.M. et al., 1999). На поверхности гонадотрофов имеются рецепторы к Гн-РГ, плотность которых зависит от уровня стероидных гормонов в крови и от концентрации Гн-РГ. Соединение Гн-РГ с рецептором вызывает массивное поступление ионов кальция внутрь клетки, что через несколько минут ведет к выбросу запаса ЛГ и ФСГ в кровоток. Кроме того, Гн-РГ вызывает стимуляцию синтеза ЛГ и ФСГ и поддерживает целостность гонадотрофов (Wildt L., 1989).

Важная роль в регуляции функции желез внутренней секреции принадлежит гипофизу. Он лежит в турецком седле в основании мозга, состоит из передней (аденогипофиз), промежуточной и задней (нейрогипофиз) долей. Промежуточная доля у человека практически отсутствует. Гипофиз соединяется с гипоталамусом через гипофизарный ствол (см. рис. 5).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины I?

Передняя доля гипофиза складывается из пяти различных типов клеток, различающихся по иммунологическим и ультраструктурным характеристикам. Эти клетки в передней доле продуцируют 6 известных гормонов:

• адренокортикотропный гормон (АКТГ), или кортикотропин;

• тиреотропный гормон (ТТГ), или тиреотропин;

• гонадотропные гормоны: фолликулостимулирующий (ФСГ), или фолли-тропин, и лютеинизирующий (ЛГ), или лютропин;

• соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста;

• пролактин.

Первые 4 гормона регулируют функции так называемых периферических желез внутренней секреции, а соматотропин и пролактин действуют непосредственно на ткани-мишени (Halvorson L.M. et al., 1999).

Гормон роста и пролактин продуцируются двумя типами клеток — соматотрофами и лактотрофами (маммотрофы), принадлежащими к ацидофильной серии. АКТГ и другие фракции молекул проопиомелатокортина, такие как р-липотропин и эндорфины синтезируют тиротрофами, а ЛГ и ФСГ — гонадотрофами, принадлежащими к базофильной серии.

Гонадотрофы составляют 10-15% от клеточного состава передней доли гипофиза и располагаются вблизи лактотрофов. Эта особенность локализации позволяет предположить, что между двумя видами этих клеток имеются пара-кринные взаимоотношения (Sopelak V.M., 1997).

Как уже упоминалось, секреция этих шести гормонов передней доли контролируется гипоталамическими рилизинговыми и ингибиторными факторами, которые секретируются в гипоталамусе и попадают в гипофиз через гипо-таламо-гипофизарные портальные сосуды. Однако на продукцию тропных гормонов могут влиять и другие субстанции, синтезируемые как в центральных (Р-эндорфины), так и в периферических (эстрадиол) отделах репродуктивной системы (Halvorson L.M. et al., 1999).

Нейрогипофиз включает гипофизарный ствол (см. рис. 5), нейральную долю и срединное возвышение (специальная невральная ткань в основании гипоталамуса, формирующая главный регион для переноса гипофиз-регулирую-щих нейросекретов в переднюю долю гипофиза). Два гормона задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин) накапливаются в гранулах с соответствующими нейрофизинами, транспортируются по аксонам и собираются в терминальных отделах аксонов, где они хранятся до соответствующих импульсов, которые вызывают их выброс. Нейропептиды освобождаются из секреторных гранул путем экзоцитоза. Этот процесс включает растворение мембран нейросекреторных гранул и небольшого участка клеточной мембраны на окончании аксона. Содержимое гранул попадает в межклеточное пространство, а оттуда — в кровоток (Sopelak V.M., 1997) .

Регуляция репродукции и функция гонад осуществляются преимущественно гонадотропными гормонами, секретируемыми аденогипофизом, а именно ФСГ, ЛГ и пролактином. ФСГ — вызывает пролиферацию гранулезных

Эндокринная гинекология

клеток, стимулирует рост фолликулов. ЛГ — активизирует синтез андрогенов и совместно с ФСГ способствует овуляции. Секреция ФСГ и ЛС регулируется гонадотропин-рилизинг гормоном по механизму обратной связи и зависит также от уровня эстрогенов и андрогенов. Гонадолиберин (люлиберин) секрети-руется пульсами с частотой от 1 пульса в час до 1-2 пульсов за сутки. Контроль секреции гонадолиберина осуществляется половыми и другими гормонами, многочисленными нейротрансмиттерами ЦНС, включая катехоламины, опиат-ные гормоны и др. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, расположенными на мембранах гонадотрофов, и для активации рецептора требуется обязательное наличие трех первых аминокислот. Агонисты гонадолиберина (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект посредством взаимодействия с теми же мембранными рецепторами (Halvorson L.M., 1999).

Пролактин угнетает продукцию гонадотропных гормонов. Угнетающее действие на выделение ЛГ оказывают также глюкокортикоиды.

По химической структуре ЛГ и ФСГ — гликопротеиды, состоящие из двух полипептидных субъединиц а и р. а-субъединица этих гормонов является общей для каждого гликопротеида и имеет одинаковую последовательность аминокислот, Р-субъединица отличается среди гликопротеидов по последовательности расположения входящих в неё аминокислот. Именно Р-субъединица отвечает за гормональную специфичность. Обе субъединицы по отдельности биологически неактивны. Образование гетеродимеров является обязательным условием для проявления биологической активности (Halvorson L.M., 1999).

Период полураспада гонадотропинов, циркулирующих в крови, имеет прямое отношение к компоненту сиаловых кислот в молекуле гормона. Доказано, что десиалирование укорачивает период полураспада и биологическую активность гонадотропинов. ФСГ находится в крови в свободной форме и период его полураспада составляет 55-60 мин, а ЛГ — 25-30 мин. В репродуктивном возрасте ежедневное высвобождение ЛГ составляет 500-1100 мМЕ, в постменопаузе скорость образования ЛГ увеличивается и его количество составляет до 3000-3500 мМЕ в день (Sopelak V.M., 1997).

Подобно стероидам, гонадотропины оказывают биологический эффект на ткани-мишени посредством активации специфических рецепторов. Однако в отличие от стероидных гормонов, рецепторы гонадотропинов связаны с мембраной клеток-мишеней. Поверхностные клеточные рецепторы к пептидным гликопротеиновым гормонам являются белками, входящими в структуру клеточной мембраны. После связывания с гонадотропином мембранные рецепторы стимулируют выработку растворимых внутриклеточных мессенджеров, которые, в свою очередь, обеспечивают клеточный ответ (Halvorson L.M., ChinW.W., 1999).

Регуляторами выработки ФСГ, согласно современным представлениям, помимо гипоталамических либеринов являются ингибин и активин, которые продуцируются гранулёзными и лютеиновыми клетками яичников, а также клетками цитотрофобласта (Hopko Ireland et al, 1994).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 19

Ингибин состоит из двух субъединиц аир. ФСГ влияет на синтез и выделение ингибина по принципу обратной связи. Комбинация ос-субъединицы с (3-субъединицей приводит к супрессии ФСГ, а комбинация двух (3-субъеди-ниц приводит к образованию активина и, таким образом, к стимуляции ФСГ.

Влияние на синтез и выделение ФСГ оказывает также фоллистатин, выделенный из фолликулярной жидкости. Фоллистатин является гликопротеидом, который подобно ингибину уменьшает высвобождение ФСГ в культуре гона-дотропных клеток гипофиза. Кроме того, он имеет высокую аффинность к связыванию активина и менее выраженную к связыванию ингибина. Установлено, что фоллистатин и активин А являются компонентами аутокринно-па-ракринной системы фолликула и участвуют в регуляции различных функций клеток внутренней оболочки граафова пузырька (Grome N., O'Brien ML, 1996).

Существуют 3 типа секреции гонадотропинов: тонический, циклический и эпизодический, или пульсирующий (Halvorson L.M., Chin W.W., 1999).

Тоническая, или базальная, секреция гонадотропинов регулируется посредством отрицательной обратной связи, а циклическая — механизмом положительной обратной связи с участием эстрогенов.

Пульсирующая секреция обусловлена активностью гипоталамуса и высвобождением гонадолиберинов.

Развитие фолликула в первой половине цикла осуществляется благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ. Повышение секреции эстрадиола приводит к торможению образования ФСГ. Развитие фолликула зависит от количества рецепторов к ФСГ в клетках гранулезной зоны, причем синтез этих рецепторов, в свою очередь, стимулируется эстрогенами.

Та^им образом, ФСГ приводит к синтезу в определенном фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют его накоплению (путем связывания его рецепторами), дальнейшему созреванию фолликула и увеличению секреции эстрадиола. Другие фолликулы в это время подвергаются атрезии. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в предовуляторный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина и последующего пика высвобождения ЛГ и ФСГ. Предовуляторное повышение ЛГ и ФСГ стимулирует разрыв граафова пузырька и овуляцию (Hurk Van Den R., 1994).

ЛГ является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ локализуются на лютеальных клетках, и влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ, который непосредственно или через посредников (протеинкиназа и др.) активирует ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона. Под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов. Одновременно повышается активность ферментов семейства цитохромов Р450, отщепляющего боковую цепь в молекуле холестерина. При более длительном влиянии ЛГ стимулирует экспрессию и синтез других ферментов (ЗВ-гидроксистероидная дегидрогеназа,

20 Эндокринная гинекология

17а-гидроксилаза), участвующих в синтезе прогестерона и других стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стеро-идогенеза на участке конверсии холестерина в прегнанолон (Yen S., 1999).

Регуляция секреции гонадотропинов обеспечивается за счёт "короткой" и "ультракороткой" цепей обратной связи. Так, повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация гонадолиберина в гипоталамусе угнетает его синтез и высвобождение в портальную систему гипофиза (Sopelak V.M., 1997).

На высвобождение гонадолиберина оказывают влияние также катехолами-ны: дофамин, адреналин и норадреналин. Адреналин и норадреналин стимулируют высвобождение гонадолиберина, тогда как дофамин оказывает такое же действие только у животных, которым предварительно вводились стероидные гормоны. Холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматоста-тин угнетают высвобождение гонадолиберина (Yen S., 1999).

Адренокортикотропный гормон оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников. За счет повышения синтеза белка (цАМФ-зависимая активация) происходит гиперплазия коркового вещества надпочечников. АКТГ усиливает синтез холестерина и скорость образования прегнанолона из холестерина. В большей степени его влияние выражено на пучковую зону, что приводит к увеличению образования глюкокортикоидов, в меньшей — на клубочковую и сетчатую зоны, поэтому он не оказывает значительного воздействия на продукцию минералокортикоидов и половых гормонов.

Вненадпочечниковые эффекты АКТГ заключаются в стимуляции липолиза (мобилизует жиры из жировых депо и способствует окислению жиров), увеличении секреции инсулина и соматотропина, накоплении гликогена в клетках мышечной ткани, гипогликемии, что связано с повышенной секрецией инсулина, усилении пигментации за счет действия на пигментные клетки меланофоры.

Соматотропный гормон принимает участие в регуляции процессов роста и физического развития, оказывая стимулирующее действие на образование белков в организме, синтеза РНК и транспорта аминокислот из крови в клетки.

Основная биологическая роль пролактина — рост молочных желез и регуляция лактации. Это осуществляется путём стимуляции синтеза белка — лактальбумина, жиров и углеводов молока. Пролактин регулирует также образование желтого тела и выработку им прогестерона, влияет на водно-солевой обмен организма, задерживая воду и натрий в организме, усиливает эффекты альдостерона и вазопрессина, повышает образование жира из углеводов.

Гормоны задней доли гипофиза образуются в гипоталамусе. В нейрогипо-физе происходит их накопление. В клетках супраоптического и паравентри-кулярного ядер гипоталамуса осуществляется синтез окситоцина и антидиуретического гормона. Синтезированные гормоны путем аксонального транспорта с помощью белка-переносчика нейрофизина по гипоталамо-гипофизар-ному тракту транспортируются в заднюю долю гипофиза. Здесь происходит депонирование гормонов и в дальнейшем их выделение в кровь.

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 21

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, осуществляет в организме две основные функции. Антидиуретическое его действие заключается в стимуляции реабсорбции воды в дистальном отделе нефрона. Это действие осуществляется благодаря взаимодействию гормона со специфическими рецепторами, что приводит к повышению проницаемости стенки канальцев, ее реабсорбции и концентрированию мочи. Повышение реабсорбции воды при этом происходит также за счёт активация гиалуронидазы в клетках канальцев, что приводит к усилению деполимеризации гиалуроновой кислоты, в результате чего и увеличивается объем циркулирующей жидкости.

В больших дозах (фармакологических) АДГ суживает артериолы, в результате чего повышается артериальное давление. Поэтому его также называют вазопрессином. При его физиологических концентрациях в крови это действие не имеет существенного значения. Увеличение выброса АДГ, которое происходит при кровопотере, болевом шоке, осуществляет сужение сосудов, имеющее в этих случаях адаптивное значение.

Повышение выработки АДГ происходит при уменьшении объема внеклеточной и внутриклеточной жидкости, снижении артериального давления, увеличении осмотического давления крови, при активации ренин-ангиотензино-вой и симпатической нервной системы.

Окситоцин избирательно действует на гладкую мускулатуру матки, вызывая ее сокращения при родах. Этот процесс осуществляется за счёт связывания со специальными окситоциновыми рецепторами, расположенными на поверхностной мембране клеток. Под влиянием высоких концентраций эстрогенов резко возрастает чувствительность рецепторов к окситоцину, чем и объясняется повышение сократительной активности матки перед родами.

Участие окситоцина в процессе лактации заключается в усилении сокращения миоэпителиальных клеток молочных желез, за счёт чего увеличивается выделение молока. Увеличение секреции окситоцина, в свою очередь, происходит под влиянием импульсов от рецепторов шейки матки, а также меха-норецепторов сосков грудной железы при кормлении грудью.

Следующий уровень репродуктивной системы — яичники, в которых происходит стероидо- и фолликулогенез в ответ на циклическую секрецию гонадотропинов и под влиянием факторов роста (ФР).

Яичник — парный орган женской репродуктивной системы и одновременно железа внутренней секреции. Яичник состоит из двух слоев: коркового вещества, покрытого белочной оболочкой, и мозгового вещества. Отдельно рассматривается участок ворот яичника, лишенный тека-лютеиновых клеток стромы, содержащий зернистые клетки, которые отвечают за выработку яичниковых андрогенов.

Корковое вещество образовано фолликулами различной степени зрелости (от примордиальных до атрезирующихся), расположенными в соединительнотканной строме.

Процесс фолликулогенеза происходит в яичнике непрерывно и регулируется гонадотропинами путём взаимодействия с яичниковыми рецепторами (Sopelak V.M., 1997).

22 Эндокринная гинекология

Одновременно в каждом яичнике выявляется несколько десятков фолликулов, находящихся в различных стадиях роста и созревания. Общее число фолликулов к рождению составляет около 2 млн. Их число сокращается в 8-10 раз к моменту установления менструального цикла, не превышая 30-40 тыс. Только около 10% фолликулов проходит полный цикл развития от премордиаль-ного до овуляторного и превращается в желтое тело. Остальные подвергаются атрезии и обратному развитию (Hurk Van Den R. et al., 1994).

В ходе превращения первичного фолликула в зрелый завершается первое деление мейоза, в результате чего высвобождается однонаправительное (полярное) тельце и образуется овоцит. Прозрачная оболочка достигает максимального развития, превращаясь в лучистый венец, покрытый 1-2 слоями хаотично лежащих фолликулярных клеток. В фолликуле образуется полость, которая достигает максимального размера перед овуляцией. Слой фолликулярных клеток под действием факторов роста кровеносных сосудов стромы превращается в два слоя: внутреннюю и наружную теку фолликула. Дальнейшее увеличение количества фолликулярной жидкости ведет к переполнению полости фолликула и его разрыву — овуляции. После овуляции овоцит, окруженный лучистым венцом, попадает из брюшной полости в воронку маточной трубы и далее — в ее просвет. Здесь завершается второе деление мейоза и образуется зрелая яйцеклетка, готовая к оплодотворению (Yen S., 1999).

Овариальный цикл состоит из двух фаз — фолликулярной и лютеино-вой, которые разделены овуляцией и менструацией.

В фолликулярной фазе под влиянием ФСГ, секретируемым гипофизом, совместно с различными факторами роста происходит стимуляция роста и развития одного или нескольких примордиальных фолликулов, а также диф-ференцировка и пролиферация клеток гранулезы. ФСГ также потенцирует активность 17-(3-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для образования эстрадиола в клетках гранулезы через активацию цАМФ, и таким образом стимулирует процессы роста и развития первичных фолликулов, выработку эстрогенов клетками фолликулярного эпителия. Эст-радиол же, в свою очередь, повышает чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ. Рецепторы к ФСГ относятся к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов. Наряду с эстрогенами секре-тируются небольшие количества прогестерона. Из множества начинающих рост фолликулов окончательной зрелости достигнет только 1, реже — 2-3.

Предовуляторный выброс гонадотропинов определяет сам процесс овуляции. Объем фолликула быстро увеличивается параллельно с истончением стенки фолликула, связанным с повышенной активностью протеолитических ферментов и гиалуронидазы, выделяемых полиморфно-ядерными лейкоцитами.

Наблюдающееся в течение 2-3 дней, предшествующих овуляции, значительное увеличение уровня эстрогенов обусловлено гибелью большого числа зрелых фолликулов с высвобождением фолликулярной жидкости. Высокие концентрации эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи инги-бируют секрецию ФСГ гипофизом. Овуляторный выброс ЛГ и в меньшей

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 23

степени ФСГ связан с существованием механизма положительной обратной связи сверхвысоких концентраций эстрогенов и уровня ЛГ, а также с резким падением уровня эстрадиола в течение 24 ч, предшествующих овуляции.

Нейрогормональная регуляция менструального цикла схематически представлена на рисунке 6.

I Овуляция

Нейрогормональная регуляция менструального цикла



Рисунок 6. Нейрогормональная регуляция менструального цикла

Овуляция яйцеклетки происходит лишь в присутствии ЛГ или хориони-ческого гонадотропина. Более того, ФСГ и ЛГ выступают как синергисты в период развития фолликула, и в это время тека-клетки активно секретируют эстрогены.

Механизм разрушения коллагенового слоя стенки фолликула — гормонально-зависимый процесс, в основе которого лежит адекватность фолликулярной фазы. Предовуляторный выброс ЛГ стимулирует повышение концентрации прогестерона к моменту овуляции. Благодаря первому пику прогестерона повышается эластичность фолликулярной стенки, таким образом ФСГ, ЛГ и прогестерон совместно стимулируют активность протеолити-ческих ферментов: активаторы плазминогена, секретируемые клетками гра-нулезы, способствуют образованию плазмина, плазмин вырабатывает различные коллагеназы, простагландины Е и F2ot способствуют вытеснению скопления клеточной массы овоцита. Для того, чтобы не произошла преждевременная лютеинизация неовулирующего фолликула, в яичнике должно вырабатываться определенное количество активина (Speroff L. et al., 1994).

После овуляции отмечается резкое снижение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. С 12-го дня второй фазы цикла отмечается 2-3-дневное повышение уровня ФСГ в крови, которое инициирует созревание нового фолликула, тогда как концентрация ЛГ в течение всей второй фазы цикла имеет тенденцию к снижению.

Полость совулировавшего фолликула спадается, а стенки его собираются в складки. Вследствие разрыва сосудов в момент овуляции в полость постовуля-торного фолликула происходит кровоизлияние. В центре будущего желтого тела появляется соединительнотканный рубец — стигма (Speroff L. et al., 1994).

24 Эндокринная гинекология

Овуляторный выброс ЛГ и последующее за ним поддержание высокого уровня гормона в течение 5-7 дней активирует процесс пролиферации и железистого метаморфоза клеток зернистой зоны (гранулезы) с образованием лю-теиновых клеток, т.е. наступает лютеиновая фаза (фаза желтого тела) овари-ального цикла (Erickson G.F., 2000).

Эпителиальные клетки зернистого слоя фолликула интенсивно размножаются и, накапливая липохромы, превращаются в лютеиновые клетки; сама оболочка обильно васкуляризуется. Стадия васкуляризации характеризуется быстрым размножением эпителиальных клеток гранулезы и интенсивным врастанием между ними капилляров. Сосуды проникают в полость постову-ляторного фолликула со стороны thecae internae в лютеиновую ткань в радиальном направлении. Каждая клетка желтого тела богато снабжена капиллярами. Соединительная ткань и кровеносные сосуды, достигая центральной полости, заполняют ее кровью, окутывают последнюю, ограничивая от слоя лютеиновых клеток. В желтом теле — один из самых высоких уровней кровотока в организме человека. Формирование этой уникальной сети кровеносных сосудов заканчивается в течение 3-4 дней после овуляции и совпадает с периодом расцвета функции желтого тела (Bagavandoss P., 1991).

Ангиогенез состоит из трех фаз: фрагментации существующей базальной мембраны, миграции эндотелиальных клеток и их пролиферации в ответ на митогенный стимул. Ангиогенная активность находится под контролем основных ростовых факторов: фактора роста фибробластов (ФРФ), эпидермального фактора роста (ЭФР), фактора роста тромбоцитов (ФРТ), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), а также цитокинов, таких как тумор некротического фактора (ТНФ) и интерлейкинов (ИЛ-1; ИЛ-6) (Bagavandoss P., 1991).

С этого момента желтое тело начинает продуцировать значительные количества прогестерона. Прогестерон временно инактивирует положительный механизм обратной связи, и секреция гонадотропинов контролируется только негативным влиянием зстрадиола. Это приводит к снижению уровня гонадотропинов в середине фазы желтого тела до минимальных значений (Erickson G.F., 2000).

Прогестерон, синтезируемый клетками желтого тела, ингибирует рост и развитие новых фолликулов, а также участвует в подготовке эндометрия к внедрению оплодотворенной яйцеклетки, снижает возбудимость миометрия, подавляет действие эстрогенов на эндометрий в секреторной фазе цикла, стимулирует развитие децидуальной ткани и рост альвеол в молочные железах. Плато сывороточной концентрации прогестерона соответствует плато ректальной (базальной) температуры (37,2—37,5°С), что лежит в основе одного из методов диагностики произошедшей овуляции и является критерием оценки полноценности лютеиновой фазы. В основе повышения базальной температуры лежит снижение под воздействием прогестерона периферического кровотока, что уменьшает теплопотерю. Увеличение его содержания в крови совпадает с повышением базальной температуры тела, которая является индикатором овуляции (McDonnel D.P., 2000).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 25

Прогестерон, являясь антагонистом эстрогенов, ограничивает их пролифера-тивный эффект в эндометрии, миометрии и эпителии влагалища, вызывая стимуляцию секреции железами эндометрия секрета, содержащего гликоген, уменьшая строму подслизистого слоя, т.е. вызывает характерные изменения эндометрия, необходимые для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогестерон снижает тонус мышц матки, вызывает их расслабление. Кроме того, прогестерон вызывает пролиферацию и развитие молочных желез и в период беременности способствует угнетению процесса овуляции (O'Malleu B.W., Strott G.A., 1999).

Продолжительность этой фазы развития фолликула различна: если оплодотворения не произошло, то через 10-12 дней наступает регресс менструального желтого тела, если же оплодотворенная яйцеклетка внедрилась в эндометрий и образующаяся бластула стала синтезировать хорионический гонадотропин (ХГ), то желтое тело становится желтым телом беременности.

Клетками гранулезы желтого тела секретируется полипептидный гормон релаксин, который принимает важное участие в период родов, вызывая релаксацию связок таза и расслабление шейки матки, а также увеличивает синтез гликогена и задержку воды в миометрии, уменьшая при этом его сократительную способность. В период обычного менструального цикла секреция его повышается сразу после пика высвобождения ЛГ и остается определяемым в период менструации. В течение беременности циркулирующий уровень релаксина выше в конце I триместра по сравнению со II и III триместрами.

Если не произошло оплодотворение яйцеклетки, желтое тело переходит в стадию обратного развития, что сопровождается менструацией. Лютеиновые клетки подвергаются дистрофическим изменениям, уменьшаются в размерах, при этом наблюдается пикноз ядер. Соединительная ткань, врастая между распадающимися лютеиновыми клетками, замещает их, и желтое тело постепенно превращается в гиалиновое образование — белое тело {corpus albicans) (Sopelak V.M., 1997).

С точки зрения гормональной регуляции, период регресса желтого тела характеризуется выраженным снижением уровней прогестерона, эстрадиола и ингиби-на А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию ФСГ. В то же время прогрессирующее снижение концентрации эстрадиола и прогестерона способствует быстрому повышению частоты секреции Гн-РГ, и гипофиз освобождается от торможения отрицательной обратной связи. Снижение уровней ингибина А и эстрадиола, а также возрастание частоты импульсов секреции Гн-РГ обеспечивают преобладание секреции ФСГ над ЛГ. В ответ на повышение уровня ФСГ окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем будет выбран доминантный фолликул. Простагландин F2a, окситоцин, цитокины, пролактин и радикалы 02 обладают лютеолитическим эффектом, что может быть основанием для развития недостаточности желтого тела при наличии воспалительного процесса в придатках.

Длительность овариального (менструального) цикла в норме варьирует от 21 до 35 дней.

Менструация происходит на фоне регресса желтого тела. К ее окончанию уровни эстрогенов и прогестерона достигают своего минимума. На этом фоне происходят

26 Эндокринная гинекология

активация тонического центра гипоталамуса и гипофиза и повышение секреции преимущественно ФСГ, активирующего рост фолликулов. Повышение уровня эс-традиола ведет к стимуляции пролиферативных процессов в базальном слое эндометрия, что обеспечивает адекватную регенерацию эндометрия (рис. 7).

Звенья регуляции нормального менструального цикла (Sopelak V., 1997)



Рисунок 7. Звенья регуляции нормального менструального цикла (Sopelak V., 1997)

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 27

Яичниковый стероидогенез проходит в клетках эпителия, выстилающих полость фолликула, в клетках внутренней теки и значительно меньше в строме. Фолликулярные эпителиоциты, стромальная и тека-ткань синтезируют прогестерон, тестостерон, дегидротестостерон, эстрон и эстрадиол (Erickson G.F., 2000).

Эстрогены представлены эстрадиолом, эстроном и эстриолом. Биологически наиболее активен эстрадиол, 95% которого образуется в фолликуле, и уровень его в крови является показателем созревания фолликула. Эстрадиол (Е2) секретируется преимущественно клетками гранулезы, а также, в меньших количествах, желтым телом. Эстрон (Е,) образуется путем периферической ароматизации эстрадиола. Основным источником эстриола (Е3) является гидро-ксилирование эстрадиола и эстрона в печени (O'Malleu B.W., Strott G.A., 1999).

Секретируемые в кровь эстрогены конъюгируются сексстероидсвязываю-щим глобулином (СССГ) и в меньшей степени альбуминами крови. СССГ иначе называется эстрадиол-тестостерон-связывающим глобулином. Уже само название указывает на повышенное сродство этого белка к андрогенам. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови женщин почти в 2 раза выше по сравнению с его концентрацией в крови мужчин. Эстрогены и их метаболиты конъюгируются в печени с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются с желчью и мочой (McDonnel D.P., 2000).

Кроме уже упомянутого влияния на половые органы, гипофиз и гипоталамус, эстрогены обладают анаболическим свойством, усиливают обмен костной ткани и ускоряют созревание костей скелета, с чем связано прекращение роста при наступлении полового созревания, с одной стороны, и развитие юве-нильного остеопороза у девочек при задержке полового развития — с другой.

В больших дозах эстрогены способствуют задержке натрия и воды в организме вплоть до развития отеков. Влияют также на обмен липидов, снижая уровень холестерина в крови.

Прогестерон секретируется желтым телом, а также корой надпочечников и яичками, где используется как предшественник для биосинтеза кортикостерои-дов и андрогенов. Прогестагены и глюкокортикоиды имеют сходную химическую структуру, поэтому прогестероновые и глюкокортикоидные рецепторы имеют перекрёстно-связывающие свойства. В сыворотке крови прогестерон связывается транскортином, который, как известно, связывает и глюкокортикоиды. По данным некоторых исследований, способность прогестерона связываться транскортином даже превышает соответствующую у кортикостероидов. В печени прогестерон связывается глюкуроновой кислотой и в конъюгированном состоянии экскретируются с мочой (McDonnel D.P., 2000). Однако более подробно влияние эстрогенов и прогестерона на органы-мишени изложено в разделе "Принципы применения половых стероидных гормонов в клинической практике и их системные эффекты".

Андрогены у женщин секретируются клетками стромы яичников, главным образом в виде андростендиона, причем в надпочечниках его образуется в 3 раза больше, чем в яичниках. Андростендион в периферических тканях конвертируется в тестостерон. В яичниках образуется в незначительных

28 Эндокринная гинекология

количествах также тестостерон, дигидротестостерон, дегидроэпиандросте-рон. Приблизительно около 1/4 тестостерона, который секретируется в организме женщины, образуется в яичниках. Остальное его количество секретируется надпочечниками или образуется в тканях на периферии путем конверсии из андростендиона (McDonnel D.P., 2000).

Биологическое действие стероидов в тканях-мишенях связано с наличием в них специфических рецепторов (рис. 8). Стероиды путем диффузии проходят мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими рецепторами. Стероидные рецепторы представляют собой относительно большие белки с высокой связывающей способностью к определённым гормонам. Однако возможно связывание этих рецепторов с другими стероидами данной группы (например, с синтетическими агонистами и антагонистами). Цито-плазматические рецепторы присутствуют не во всех, а только в клетках тканей, чувствительных к данному виду гормона. Рецепторно-стероидный комплекс, образование которого зависит от нескольких факторов, включая температуру, перемещается в ядро, где на хроматине имеются специальные участки, связывающие эти комплексы. Комплекс рецептор-стероид становится активированным, после чего возможно его связывание с акцепторным ядерным белком, расположенным на ДНК. Последнее взаимодействие ведет к синтезу большого количества специфических РНК и соответствующих белков, росту и развитию соответствущих органов (молочные железы, матка и др.) и тканей (O'Malleu B.W., Strott G.A., 1999).

Механизм действия стероидных гормонов на ткани-мишени (Cowan B.D., 1997)



Рисунок 8. Механизм действия стероидных гормонов на ткани-мишени (Cowan B.D., 1997)

Количество молекул рецепторов для различных стероидных гормонов колеблется от 5000 до 20 000 на клетку. Рецепторы к эстрогенам связывают мно-

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 29

гие естественные и синтетические эстрогенные стероиды с одинаковой аффинностью. Считается, что рецепторы к эстрогенам и прогестерону представляют собой две субъединицы, каждая из которых связывает молекулу гормона, о чём более подробно изложено в клинической главе "Принципы применения половых стероидных гормонов в клинической практике".

Каждая из субъединиц а и Р взаимодействует с хроматином и обеспечивает дальнейшую активацию специфических генов и РНК-полимераз.

Биологическое действие гормона связано не только с количественными колебаниями его в сыворотке крови, но и с состоянием рецепторного звена, причем количество рецепторов подвержено значительным колебаниям. Экспериментальные исследования показали, что у новорожденных крыс ткани-мишени содержат незначительное количество рецепторов к эстрогенам. На 10-й день жизни количество рецепторов возрастает, и после этого срока введение экзогенных эстрогенов вызывает их увеличение. Эстрогены стимулируют образование рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогестерону. Количество рецепторов не только зависит от уровня циркулирующего в крови гормона, но и находится под генетическим контролем. Так, полное отсутствие рецепторов к андрогенам наблюдается при синдроме тестикуляр-ной феминизации (McDonnel D.P., 1999).

Химическая структура стероидных гормонов (Sopelak V., 1997)<



Рисунок 9. Химическая структура стероидных гормонов (Sopelak V., 1997)

Анализ химической структуры основных половых стероидных гормонов показывает, что все они являются производными прогестерона, причем эстрогены между собой отличаются лишь количеством имеющихся в их структуре гидроксирадикалов (рис. 9).

30 Эндокринная гинекология

Субстанцией для всех стероидных гормонов является холестерин липопро-теидов низкой плотности (ЛПНП). В стероидогенезе участвуют гонадотропины (ФСГ и ЛГ), а также ферментные системы (ароматазы). Вначале образуется прегнанолон в результате отщепления боковой цепи холестерина. В дальнейшем возможно два пути метаболических превращений прегнанолона, заканчивающихся образованием тестостерона, получивших по положению двойной ненасыщенной связи в образующихся соединениях названия м- и л5-путей метаболизма. Преимущественное образование половых стероидов происходит по Л5-пути. В его ходе образуются последовательно 17а-гидроксипрегнанолон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион. По Л4-пути образуются прогестерон, 17а-гидроксипрогестерон, андростендион. Замыкает оба пути А4,5-изомераза. Далее происходит ароматизация тестостерона или андростендиона с образованием, соответственно, эстрадиола или эстрона (рис. 10).

. Биосинтез стероидов (Cowan B.D., 1997)



Примечание: ГСД — Зр-гидроксистероиддегидрогеназа, ДОК — дезоксикортикостерон

Рисунок 10. Биосинтез стероидов (Cowan B.D., 1997)

Большинство стероидогенных ферментов, превращающих холестерол в предшественники и в биологически активные стероиды, входят в группу ци-тохромов Р450. Цитохром Р450 — это генерический термин для многих окислительных ферментов (Bryan D., 1997). Существует около 200 типов цитохро-мов, из них в процесс стероидогенеза вовлечены пять (табл. 2).

Ферменты Р450, участвующие в процессе Т аблица 2

стероидогенеза

Ферменты Р450, участвующие в процессе

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 31

Периферическое звено репродуктивной системы представлено органами-мишенями, к которым относятся половые органы и молочные железы, а также кожа и ее придатки, кости, сосуды, жировая ткань. Клетки названных тканей и органов содержат рецепторы к половым гормонам, которые являются рецепторами цитоплазмы — цитозолрецепторами. Также рецепторы к половым гормонам обнаружены во всех структурах репродуктивной системы и, что особенно важно, в центральной нервной системе (McDonnel D.P., 2000).

Таким образом, репродуктивная система — это единая целостная система, все звенья которой взаимосвязаны как механизмом прямой, так и обратной связи.

Литература

1. Bagavandoss P, Wilks JW. Isolation and characterization of microvascular endothelial cells from developing corpus luteum. Biol. Reprod 1991; 44: 1132-1139.

2. Bryan D. Steroid biosintesis / Bryan D. Cowan, David B. Seifer Clinical reproductive medicine. Philadelphia-New York 1997: 11-20.

3. Cowan BD. Steroid Biosynthesis. Clinical reproductive medicine / Ed Cowan BD, Seifer DB. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven Publishers 1997: 11-20.

4. Erickson GF. Ovarian anatomy and physiology. Menopause. Biology and pathobiology / Ed Lobo RA, Kelsey J, Marcus R. San Diego: Academic Press 2000: 13-32.

5. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: Facts and hypotesis. Endocr. Rev 1996; 17: 121-155.

6. Grome N, O'Brien M. Measurement of dimeric inhibin В thoughout menstrual cycle. J. Clin. Endocr. Metab 1996; 81: 1400-1405.

7. Halvorson LM, Chin WW. Gonadotropik hormones: byosintesis, secretion, receptors and action. Reproductive endocrinology / Ed Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL, Philadelphia, USA 1999: 30-80.

8. Hopko Ireland, Janet L, Ireland JJ. Changes in expression of inhibin/activin and subunit messenger ribonucleic acids following increases in size and during different stages of differentiation or atresia of non-ovulatory follicles in cows. Biol Reprod 1994; 50: 492-501.

9. Hurk Van Den R, Dijkstra G, Hulshof SCJ, Vos PLAM. Micromorphology of antral follicles in cattle after prostaglandin-induced luteolysis, with particular reference to atypical granulosa cells. J Reprod Fertil 1994; 100: 137-142.

10. Lakoski JM. Cellular electrophysiologycal approaches to the central regulation of female reproductive aging. Neural control of reproductive function / Ed Lakoski JM, Perez-Polo JR, Rassin DK. New York: Liss 1989: 209-220.

11. McDonnel DP. Molekular pharmacology of estrogen and progesterone recetors. Menopause. Biology and pathobiology / Ed Lobo RA, Kelsey J, Marcus R. San Diego: Academic Press 2000: 3-12.

12. O'Malleu BW, Strott GA. Steroid Hormones: Metabolism and mechanism of action. Reproductive endocrinology / Ed Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL, Philadelphia, USA 1999: 110-133.

13. Sopelak VM. Neuroregulation of the HPO Axis / Ed Bryan D. Cowan, David B. Seifer. Clinical reproductive medicine. Philadelphia-New York 1997: 3-10.

14. Sopelak VM. Regulation of the Ovarian-Menstrual Cycle / Ed Bryan D. Cowan, David B. Seifer. Clinical reproductive medicine. Philadelphia-New York 1997: 61-68.

32 Эндокринная гинекология

15. Speroff L, Glass NG, Kase. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 1994: 213-220.

16. Wildt L. Hypothalamus. Reproduktionsmedizin / Ed Hrsg. von Bettendorf G, Breckwoldt M.Stuttgart: Fischer 1989: 6-22.

17. Yen SSC. The human menstrual cycle: neuroendocrine regulation. Reproductive endocrinology / Ed Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL. Philadelphia, USA 1999: 191-217.

Yen SSC. Neuroendocrinoloy of reproduction. Reproductive endocrinology / Ed Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL. Philadelphia, USA 1999: 30-80.
<< | >>
Источник: Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский. Эндокринная гинекология (клинические очерки). 2003 {original}

Еще по теме АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИНЫ:

  1. Репродуктивная система женщины: строение и физиология
  2. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
  3. ФИЗИОЛОГИЯ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ. МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ
  4. ТИРЕОИДНЫЙ ГОМЕОСТАЗ И ДИСГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИНЫ
  5. ХРОНИЧЕСКИЙ РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ КАНДИДОЗ И РЕПРОДУКТИВНАЯ СИСТЕМА ЖЕНЩИНЫ
  6. ОЖИРЕНИЕ И РЕПРОДУКТИВНАЯ СИСТЕМА ЖЕНЩИНЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ
  7. Физиология женской половой системы. Анатомия женского таза
  8. Репродуктивные органы репродуктивной системы
  9. ПРОЛАКТИН И РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ ЖЕНЩИНЫ
  10. Федюкович Н. И.. Анатомия и физиология человека, 2003