Механизм действия и фармакокинетика местных анестетиков



Местноанестезирующие лекарственные средства должны обладать следующими свойствами: высокой местнообезболивающей активностью, выраженной избирательностью действия (на нервную ткань), отсутствием болезненности в момент и после введения препарата, хорошей диффузионной способностью, коротким латентным периодом, длительным действием, обратимостью действия на ткани, низкой токсичностью, отсутствием токсико-аллергических реакций, сохранять стабильность и быть устойчивым к высокой температуре, быть совместимыми с вазоконстрикторами. Идеального местного анестетика, который отвечал бы всем этим требованиям, к настоящему времени не создано (М. Д. Машковский, 1998).

В настоящее время различными фирмами выпускается около 90 местных анестетиков. Постоянное увеличение их количества свидетельствует о недостаточной эффективности и безопасности имеющихся препаратов.

Местнообезболивающие средства в зависимости от показаний к применению классифицируют по Н. Н. Каркищенко (1996) с некоторыми дополнениями:

1. Средства, применяемые для поверхностной анестезии: бензокаин (анестезин), тетракаин (дикаин), леокаин, лидокаин (ксилокаин), бумекаин (пиромекаин), лидокатон (лидокаин + эпинефрин).

2. Препараты, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии: прокаин (новокаин), бензофурокаин, артикаин, ультракаин (артикаин + эпинефрин), лидокаин, лидокатон, бупивакаин (маркаин), тримекаин, рихлокаин.

3. Средства, применяемые для спинномозговой и эпидуральной анестезии: прокаин, артикаин, тримекаин, ультракаин, бупивакаин.

4. Препараты, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин.

Механизм действия и фармакокинетика местных анестетиков.

Местноанестезирующие вещества способны блокировать натриевые каналы мембран нервных проводников и, следовательно, подавлять потенциал действия. Местные анестетики, действуя на нервную мембрану, предотвращают ее деполяризацию, без которой невозможно проведение нервного импульса.

Местнообезболивающие вещества блокируют проведение импульсов в различных нервных волокнах, однако чувствительность последних к анестетикам в зависимости от диаметра волокна различна. Обнаружено достоверное различие в способности местных анестетиков блокировать проводимость в миелинизированных и немиелинизированных аксонах.

Данные исследований последних лет позволили также высказать предположение, что местные анестетики блокируют натриевые каналы, проникая в них как из аксоплазмы, так и со стороны неполярной фазы липидного бислоя, насыщаемого этими агентами в зависимости от их растворимости в липидах.

На скорость всасывания анестетика и степень вызываемой им анестезии влияют способность анестетика к диффузии и адсорбции, а также степень его ионизации, поверхностная активность, соотношение липофильных и гидрофильных свойств, концентрация раствора, величина рН. При этом следует отметить, что обезболивающая активность анестетика повышается с увеличением рН среды от 3,6 до 7,25.

Н. Н. Каркищенко (1996), обобщая механизмы действия местных анестетиков, отмечает, что возбудимые мембраны аксонов нервных клеток похожи на мембраны клеток миокарда и сомы нервных клеток. Они обычно имеют трансмембранный потенциал от —90 до —69 мВ. Процесс возбуждения приводит к открытию натриевых каналов и быстрому входу ионов натрия, который влечет за собой быструю_ деполяризацию мембраны до равновесного потенциала ионов Na (около +40 мВ). В результате деполяризации натриевые каналы закрываются (становятся неактивными) и открываются калиевые каналы. Отток ионов калия из клетки приводит к реполяризации мембраны до равновесного потенциала ионов К (около —95 мВ); реполяризация возвращает натриевые каналы в исходное состояние. Трансмембранный градиент концентраций ионов поддерживается натриевым насосом. Этот механизм аналогичен такому же в сердечной мышце, поэтому местные анестетики оказывают сходное воздействие на эти обе ткани. Когда на нервные волокна начинают воздействовать возрастающие концентрации местных анестетиков, порог их возбуждения возрастает, проведение импульса замедляется, скорость возрастания потенциалов действия снижается, амплитуда потенциала действия уменьшается и, в конце концов, способность генерировать потенциал действия исчезает. Все это происходит вследствие связывания молекул местных анестетиков с натриевыми каналами, которые блокируются. Если нерв заблокирован на достаточном промежутке своей длины, то распространение возбуждения прекращается.

Согласно общепринятым данным, механизм действия местноанестезирутощих средств окончательно не установлен. Активность анестетиков существенно зависит от физико-химических свойств препарата (растворимость в липидах, конфигурация молекулы, характер молекулярных связей и др.), его способности проникать через клеточные мембраны и вступать во взаимодействие со специфическими структурными рецепторами. Поэтому установить одинаковый механизм действия для всех анестетиков невозможно.

Таким образом, феномен местной анестезии является сложным динамическим процессом, который выражается как функциональными, так и структурными изменениями нервного субстрата. Глубина и длительность местной анестезии зависят от общей реакции организма и местных условий.

Фармакологические свойства и фармакокинетика некоторых местноанестезирующих препаратов.

Бупивакаин.

Синонимы: Анекаин, маркаин.

Бупивакаин (был синтезирован в 1957 году) — это местный анестетик длительного действия, структурно относящийся к амидам, так же как и лидокаин с мепивакаином. Для бупивакаина характерно медленное начало и длительное обезболивающее действие, высокие сила действия и токсичность. Необходимо помнить, что случайное в/в введение препарата может вызвать резистентную к терапии остановку сердечной деятельности. Особенно чувствительны к препарату беременные.

При введении 150 мг бупивакаина для перидуральной анестезии его средние максимальные концентрации наблюдались через 20 мин после инъекции и составляли 1,14 мкг/мл (в группе из 12 больных). Период полувыведения — 2,8 часа. Бупивакаин связывается с белками плазмы крови на 91—96% при концентрациях в ней 1 мкг/мл (Mather et al., 1971). Метаболические пути бупивакаина сходны с таковыми у мепивакаина. От 4—10% дозы выводится с мочой в неизмененном виде за 24 часа. При внутривенном введении бупивакаин в несколько раз более токсичен, чем лидокаин.

При проведении каудальной или эпидуральной анестезии и при блокаде периферических нервов максимальная концентрация бупивакаина в сыворотке крови достигается через 30—45 мин, после чего постепенно снижается через 3—6 ч.

Бупивакаин метаболизируется главным образом в печени путем конъюгации с глюкуроновои кислотой Основной метаболит пипеколоксилидин бупивакаина выводится из организма почками, преимущественно в виде метаболитов и только до 6% — в неизмененном виде.

У взрослых период полувыведения составляет 2,7 ч (от 1,2 до 4,6 ч); у детей и пожилых лиц — от 6 до 22 ч. Небольшие количества бупивакаина выделяются с грудным молоком.

Концентрации бупивакаина и трансплацентарный транспорт.

Бупивакаин широко используется в акушерстве для проведения эпидуральной анальгезии. Decocq G. et al. (1997) проводили эпидуральную анестезию 19 женщинам (средний возраст 26,9 + 5,3 лет) во время родов. Всем обследованным была сделана первая инъекция чистого 0,25% бупивакаина в дозе 21,8 + 2,5 мг. Во время родов пробы крови отбирались через 5 мин после первой инъекции, а затем каждые 30 минут из локтевой вены матери, а также из пупочной вены новорожденного. Максимальные концентрации бупивакаина определялись через 5—35 минут после инъекции. Период полувыведения после первой инъекции составил: 87+35 мин, кажущийся объем распределения 60+19 л и плазматический клиренс 0,5±0,3 л/мин. Средняя продолжительность родов составила 2221115 мин, а средняя суммарная введенная доза бупивакаина 57,1+28,7 мг. Среднее отношение концентраций мать/плод составило 0,29±0,10. Максимальная сывороточная концентрация бупивакаина у новорожденных составила 0,26 мкг/мл.

Лидокаин.

Синонимы: Лигнокаин, К си каин, Leostesin, Lidocainum, Xycainum.

Лидокаин (lignocaine) был синтезирован в 1948 году для использования в качестве местного анестетика или инъекционного применения в концентрациях 0,5—5,0% отдельно или в сочетании с адреналином. Позднее стал использоваться как антиаритмическое средство внутривенно по 50—100 мг или внутримышечно по 300 мг. Лидокаин применяют для всех видов местной анестезии.
Для него характерно быстрое начало действия, непродолжительный обезболивающий эффект, средние сила действия и токсичность.

Лидокаин метаболизируется в печени путем дезалкилирования амино-группы и разрыва амидной связи. Образующиеся метаболиты частично сохраняют активность или оказывают токсическое действие. При почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов. При недостаточности печени интенсивность метаболизма препарата ниже (от 50% до 1% нормальной величины). В неизмененном виде выделяется почками лишь 12% дозы. В организме новорожденного обнаруживают 40—55 % препарата, содержавшегося в организме роженицы.

Токсичность лидокаина начинает проявляться при повышении его уровня в плазме крови выше 8 мкг/мл.

Лидокаин: Эпидуральная блокада при кесаревом сечении. Sanchez-Alcaraz A. et al. (1997) изучали фармакокинетику лидокаина после однократного введения при кесаревом сечении. Эпидуральную блокаду проводили 10 больным однократно в дозах от 200 до 300 мг (265 + 35 мг). Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составило 17,4 мин. Сама величина максимальной концентрации лидокаина лежала в диапазоне от 1,44 до 2,12 мкг/мл. Плазматический клиренс составил 10,1+1,7 мл/ (мин кг), что несколько медленнее, чем у хирургических больных. Длительность анестезии составила от 40 до 80 минут. Во время родов (в среднем через 25+5 мин после эпидуральной инъекции), концентрация в плазме крови составила 1,67+0,28 мкг/мл. Таким образом, инъекция 200—300 мг лидокаина обеспечивает хорошую анестезию во время родов, даже во время проведения кесарева сечения.

Downing JW. et al. (1997) изучали эпидуральное введение лидокаина у 20 здоровых рожениц во время кесарева сечения. Эпидуральная анестезия проводилась 2% лидокаином с адреналином 1:200 000.

Материнская артериальная (Ма) отбиралась через регулярные промежутки времени, а кровь из пупочной вены (Пв) — во время родов. В среднем продолжительность операции составила 55,5+4,3 мин; эпидуральная доза анестетика — 6,1 + 0,6 мг/кг; период полувыведения 113,9+ 5,6 мин; плазматический клиренс 6,1 + 0,4 мл/ (кг мин); объем распределения 0,98± 0, 1 л/кг; время достижения максимальной концентрации 31 ±2,3 мин; максимальная Ма концентрация 6,4+0,65 мкг/мл; и Пв/Ма градиент 0,43+0,05. Максимальная концентрация лидокаина в Ма у 2 из 10 больных достигала потенциально токсических уровней, но не вызвала клинических проявлений токсичности.

Высокоактивным местнообезболивающим средством является тримекаин. Препарат вызывает быстро наступающую, глубокую и продолжительную инфильтрационную, проводниковую и спинномозговую анестезию, а в более высоких концентрациях (2 — 5% растворы) — терминальную. Тримекаин в 16 раз менее токсичен, чем дикаин, в 1,5 раза — чем лидокаин, но в 1,4 раза более токсичен, чем новокаин; не оказывает раздражающего действия на ткани.

Тримекаин обычно хорошо переносится, при передозировке могут иметь место побочные явления, как у новокаина. Новым анестетиком, производным пиперидина является рихлокаин, синтезированный Ш. С. Ахмедовой (1996), обладающий выраженным обезболивающим действием и низкой токсичностью. По данным А. А. Сулейменова, А. Ж. Нурманова (1974) и К. Куракбаева (1976), при проводниковой анестезии 1% раствор рихлокаина вызывает более быстро наступающую анестезию. По глубине и продолжительности обезболивающего действия препарат превосходит (в 1,3 и 1,5 раза соответственно) 2% раствор новокаина.

Установлено, что рихлокаин во всех исследованных концентрациях (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 и 3,0%) вызывает быстро наступающую, глубокую и продолжительную анестезию. По обезболивающей активности превосходит эталонные препараты (новокаин, лидокаин, тримекаин), менее токсичен.

Кроме того, выявлено, что рихлокаин обладает рядом других ценных терапевтических качеств, а именно: анальгезирующей активностью, эффективен в воспаленных и рубцовоизмененных тканях, хорошо переносим (особенно детьми и людьми пожилого возраста). Препарат не вызывает некроза ткани или других грубых изменений, совместим с адреналином, при внутривенном введении снижает кровяное давление, стимулирует дыхание. Рихлокаин не влияет на морфологический состав крови и мочи, может быть использован как растворитель антибиотиков.

Мепивакаин (карбокаин, скандикаин).

Мепивакаин структурно схож с бупивакаином и был синтезирован в 1957 году. Обладает средними силой действия и токсичностью, средней продолжительностью действия. Применяется для инфильтрационной анестезии, блокады нервных стволов, для эпидуральной анестезии.

После парацервикального введения 200 мг мепивакаина 13 больным максимальные концентрации препарата в артериальной крови достигались через 6 минут и составляли 2,3 мкг/мл и снижались до 1,3 мкг/мл через 60 минут (Shnider et al., 1968).

В процессе люмбарной перидуральной акушерской анестезии (сначала 140 мг, а затем со скоростью 100 мг/час) у 19 больных зарегистрированы средние концентрации мепивакаина на уровне 1,7 мкг/мл (Hook et al., 1971).

В аналогичной ситуации после введения 250—580 мг мепивакаина 8 больным средние концентрации в плазме крови составили 4,7 мкг/мл (диапазон 3,7—5,5 мкг/мл), а уровни его метаболита нормепивакаина составили 0,23 мкг/мл (Meffin et al., 1973).

Прилокаин.

Прилокаин — местный анестетик амидного типа, синтезирован в 1960 году.

После эпидуральной анестезии прилокаином в дозах 200, 400 или 600 мг концентрации в плазме крови (в обследованной группе из 10 человек) средние концентрации в плазме крови достигали средних максимальных концентраций 1,69, 2,67 и 4,47 мкг/мл, соответственно, через 10—20 минут; соотношение концентраций «плазма/эритроциты» составило 0,8 при терапевтических уровнях концентраций (Scott et al., 1972).

В процессе акушерской люмбарной эпидуральной анестезии в дозе 140 мг одновременно определялись концентрации в плазме у 21 роженицы и у их новорожденных и составили в среднем 0,53 и 0,44 мкг/мл, соответственно (Hook et al., 1971).

Ропивакаин.

Ропивакаин (наропин) — зарегистрирован в Российской Федерации в 1999 году, запантентован в США в 1985 году. По химическим характристикам ропивакаин является изомером гидрохлорида 8-(-)-1-пропил-2,6-пипелоксилидида, пропилового гомолога бупивакаина. По химической структуре он является пипелоксилидидом и занимает промежуточное положение между мепивакаином и бупивакаином. Ропивакаин — чистый левовращающий энантиомер. Он обладает меньшей токсичностью и большей продолжительностью действия. Жирорастворимость его в 2 раза меньше, чем у бупивакаина.

По сравнению с бупивакаином ропивакаин вызывает более быстрый и глубокий сенсорный блок периферических нервов, особенно их А-дельта и С-волокон, но в меньшей степени моторный. Эпидуральное и спинальное применение анестетика продемонстрировало меньшую степень мощности и длительности эффекта.

Относительно характеристик токсичности было установлено, что токсический эффект на сердце свиньи бупивакаина, ропивакаина и лидокаина составляет 15:6,7:1,33. У человека ропивакаин увеличивает частоту сердечных сокращений и несколько повышает артериальное давление без изменения сердечного выброса.

Применение препарата.

При использовании ропивакаина для обеспечения местной инфильтрационной анестезии было установлено, что указанный анестетик вызывает более продолжительную анальгезию кожи, чем аналогичные растворы бупивакаина.

Для проведения эпидуральной анальгезии в гинекологической практике оптимальными считаются концентрации 0,5—0,75% растворы в объеме 25 мл. Продолжительность сенсорного блока колеблется от 3 (0,5% раствор) до 6 часов (1% раствор). Для получения моторного блока используется 1% раствор.

Для проведения эпидуральной блокады при кесаревом сечении достаточна доза 115—150 мг в концентрациях 0,125 — 0,5%.

Для послеоперационного обезболивания эпидуральное введение ропивакаина используется после операций на нижних конечностях, верхнем и нижнем этажах брюшной полости. Средняя скорость инфузии составляет 10 мл/ч, однако при использовании различных концентраций анестетика выявляется четкий дозозависимый эффект.

Для спинальной анестезии ропивакаин пока не используется из-за отсутствия научно обоснованных рекомендаций по его применению при данном способе введения.

С учетом полученных данных ропивакаин можно считать перспективным современным местным анестетиком, являющимся препаратом выбора при проведении различного типа блокад.
Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Лысенков С. П., Мясникова В. В., Пономарев В. В.. Неотложные состояния и анестезия в акушерстве. 2004

Еще по теме Механизм действия и фармакокинетика местных анестетиков:

  1. Теории и механизмы действия общих анестетиков
  2. Фармакокинетика ингаляционных анестетиков
  3. Местные анестетики
  4. Местные анестетики
  5. ТОКСИЧНОСТЬ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ
  6. Местные анестетики
  7. Местные анестетики (или местноанестезирующие средства)
  8. Характеристика местных анестетиков
  9. Постоянная инфузия местного анестетика в эпидуральное пространство.
  10. Местные анестетики