<<
>>

Бронхолитические лекарственные средства

Бронхолитические ЛС представляют большую группу ЛС раз­личных механизмов действия, обладающих способностью предуп­реждать и/или купировать бронхообструктивный синдром.

Под бронхообструктивным синдромом понимают патологиче­ское состояние, характеризующееся периодически возникающи­ми приступами экспираторной (с затрудненным выдохом) одыш­ки, обусловленной спазмом бронхиального дерева, нарушением бронхиальной проходимости, повышением объема и изменением качества бронхиального секрета.

В клинической практике бронхо­обструктивный синдром наиболее часто представлен бронхиаль­ной астмой.

В основе патогенеза бронхообструктивного синдрома лежит гиперре­активность бронхиального дерева в отношении различных стимулов, инициирующих бронхоспазм.

И настоящее время считают, что патологическая гиперреактивность бронхиального дерева во многом связана с гиперпродукцией медиато­ров воспаления и аллергии, продуцируемыми тучными клетками, рас­положенными в эпителии бронхов. (Количество тучных клеток в легких очень велико и составляет примерно 2 % всей массы альвеолярной ткани. Имеются данные о том, что у пациентов, страдающих бронхообструк­тивным синдромом, их количество в легочной ткани еще выше.)

Медиаторы воспаления — гистамин (ем. Т. I. с. 214), серотонин (см. Т. I, с. 237), лейкотриены С4 и D4 (см. Т. I, с. 483), простагландины класса ПГF, фактор хемотаксиса эозинофилов (ECF)и другие высвобождают­ся из тучных клеток пол влиянием так называемых реагиновых антител (иммуноглобулина Е). Выделившиеся из тучных клеток медиаторы про­никают н бронхиальную стенку, где инициируют спазм гладкой муску­латуры бронхов, увеличивают проницаемость капилляров, вызывают отек слизистой оболочки и инфильтрацию ее лейкоцитов, в частности эозинофилов, повышают чувствительность рецепторного аппарата бронхов к различным нейромедиаторам, обладающим бронхоспазмирующей актив­ностью (например, ацетилхолину, аденозину), изменяют объем и каче­ство секретируемой слизи и т.д.

Роль местной воспалительно-аллергической реакции, инициируе­мой медиаторами аллергии и воспаления, в патологии бронхообструк­тивного синдрома достаточно велика, но в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что патологическая ги­перактивность бронхиального дерева может быть обусловлена и дисба­лансом в тонусе симпатического и парасимпатического отделов вегета­тивной нервной системы, а именно, с преобладанием тонических вли­яний парасимпатической нервной системы Этот дисбаланс может про­являться не только на уровне ЦНС, но во многом может быть обуслов­лен изменением соотношения числа адрено- и М-холинорецепторов в бронхиальном дереве в пользу последних.

Также показано, что помимо увеличения числа М-холинорецепторов у пациентов, страдающих бронхообструктивным синдромом, в легочной ткани существенно изменено соотношение аденозиновых рецепторов в сторону увеличении числа А1-аденозиновых рецепторов, возбуждение которых инициирует бронхоспазм.

Таким образом, есть все основания говорить о том, что патогенез бронхообструктивного синдрома не ограничивается местным воспали­тельно-аллергическим процессом, но и во многом обусловлен как изме­нением бронхотонического влияния нервной системы, так и перестрой­кой рецепторного аппарата бронхиального дерева.

В настоящее время не существует универсальных ЛС, воздей­ствующих на все звенья бронхообструктивного синдрома, поэто­му для лечения этой патологии, как правило, используют комби­нацию из нескольких препаратов различного механизма действия, обладающих как противовоспалительной, так и бронхолитической активностью.

Лекарственные средства, применяемые для лечения бронхооб­структивного синдрома, классифицируют следующим образом.

I. Лекарственные средства, преимущественно обладающие брон­холитической активностью:

1. Лекарственные средства, стимулирующие адренергические рецепторы бронхиального дерева:

а) неселективные стимуляторы а- и β-адренорецепторов — адреналин;

б) неселективные стимуляторы β1 и (β2-адренорецепторов — изопротеренол и др.;

в) селективные стимуляторы β2-адренорецепторов — саль­бутамол, фенотерол и др.;

г) симпатомиметики — эфедрин.

2. Лекарственные средства, блокирующие М-холинорецепторы бронхиального дерева:

а) неселективные блокаторы М-холинорецепторов — атро­пин, платифиллин и др.;

б) селективные блокаторы М2- холинорецепторов — ипратропиум бромид и др.

3. Лекарственные средства — ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины, блокаторы А1-пуриновых рецепторов) — теофиллин, эуфиллин и др.

II. Лекарственные средства, обладающие преимущественно противоаллергической и противовоспалительной активностью.

1. Лекарственные средства, тормозящие высвобождение гиста­мина и других медиаторов воспаления и аллергии — кетотифен, кромоглициевая кислота и др.

2. Гормональные (глюкокортикостероиды) ЛС:

а) системного применения — преднизолон, триамцинолон и др.:

б) местного применения — беклометазона дипропионат, флютиказона пропионат и др.

3. Лекарственные средства, блокирующие лейкотриеновые ре­цепторы, — зафирлукаст, монтелукаст.

III. Лекарственные средства, используемые во вспомогатель­ной терапии бронхообструктивного синдрома.

1. Антигистаминные ЛС.

2. Отхаркивающие и муколитические ЛС.

3. Противокашлевые Л С.

Лекарственные средства, используемые во вспомогательной терапии бронхообструктивного синдрома (см. Т. 1, с. 233, Т. 2, с. 4 и 6).

Лекарственные средства, тормозящие высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии

К ЛС, тормозящим высвобождение гистамина и других медиа­торов воспаления и аллергии, относится кромоглициевая кислота (син.: интал) и близкие к ней по механизму действия препараты, обладающие способностью стабилизировать мембраны тучных клеток и тем самым подавлять высвобождение из сенсибилизиро­ванных тучных клеток медиаторов аллергии и воспаления (см. Т. I, с. 225). Собственно бронхолитической активностью кромоглицие­вая кислота не обладает, ее используют для профилактики при­ступов бронхиальной астмы. Для этого применяют аэрозольные лекарственные формы препарата.

Следует помнить, что стойкий эффект от препарата развивает­ся не ранее, чем через I мес. после начала его систематического приема.

Длительное систематическое применение кромоглициевой кислоты и ЛС, близких к ней по механизму действия, уменьшает частоту приступов бронхиальной астмы, понижает потребность па­циентов в приеме бронхолитических ЛС и глюкокортикостероидов.

Подробно механизм действия этой группы ЛС изложен в Т. 1 на с. 236.

Гормональные лекарственные средства — глюкокортикостероиды

К гормональным ЛС, применяемым для лечения бронхообст­руктивного синдрома, относятся глюкокортикостероиды. Эта груп­па занимает особое место в лечении бронхообструктивного синд­рома, в том числе и бронхиальной астмы. Глюкокортикостероиды используют не только для профилактики и лечения бронхиаль­ной астмы различного течения, но и применяют для купирования самого тяжелого осложнения этого заболевания — астматическо­го статуса.

Механизм действия глюкокортикостероидов, обусловливающий их высокую эффективность в лечении бронхообструктивного син­дрома, до настоящего времени окончательно не выяснен. Однако полагают, что ЛС этой группы оказывают многофакторное воз­действие практически на все звенья патогенеза этого патологи­ческого процесса:

· понижают гиперреактивность бронхиального дерева;

· подавляют продукцию простагландинов и лейкотриенов туч­ными клетками и, следовательно, уменьшают воспалительный процесс в слизистой оболочке бронхов;

· уменьшают тахифилаксию (см. Т. 1, с. 88) β2-адренорецепто­ров бронхиального дерева к агонистам и тем самым усиливают их (агонистов) бронходилатирующее действие;

· увеличивают количество β2-адренорецепторов в трахеоброн­хиальном дереве;

· подавляют активность фермента фосфодиэстеразы в гладко­мышечных клетках бронхов и способствуют увеличению в них кон­центрации цАМФ;

· способствуют нормализации соотношения подтипов А, и А2 пуриновых рецепторов на клеточных мембранах гладкомышечных клеток бронхов;

· вызывают вазоконстрикцию (сужение сосудов) и понижают проницаемость сосудов подслизистого слоя бронхов, располо­женных в очаге воспаления и тем самым препятствуют миграции нейтрофилов и эозинофилов из сосудистого русла в очаг воспа­ления.

Для профилактики бронхоспазма, как правило, используют ингаляционные лекарственные формы глюкокортикостероидов, т. е. препараты местного действия, например беклометазона дипропионaт (син.: бекотид). Применение глюкокортикостероидов местного действия, обладающих низкой биодоступностью, во мно­гом позволяет избежать реализации системных побочных эффек­тов, присущих глюкокортикостероидам. В тех случаях, когда фар­макотерапия глюкокортикостероидами местного действия оказы­вается неэффективной, переходят на прием глюкокортикостеро­идов per os. Для этого используют, например, препарат триамцинолон (син.: полькортолон). Для купирования приступов бронхи­альной астмы и астматического статуса глюкокортикостероиды, например препарат преднизолон, вводят внутривенно.

Подробно механизм действия глюкокортикостероидов изложен в гл. 3 (см. Т. I, с. 449).

Лекарственные средства, блокирующие лейкотриеновые рецепторы

В последнее время в комплексной терапии бронхообструктивно­го синдрома используют новую группу ЛС — антагонисты яейкотриенов — препараты зафирлукаст и монтелукаст. Эти ЛС исполь­зуют как для профилактики, так и длительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Доказано, что на фоне применения антагонистов лейкотриенов подавляется повышенная проницае­мость сосудов и миграция эозинофилов в слизистую оболочку бронхиального дерева, вызываемые лейкотриенами класса ЛТС4 и ЛТД4.

Одновременно с этим в дыхательных путях снижается содер­жание клеточных и внеклеточных факторов воспаления, умень­шаются бронхоспастические явления и т.д.

Подробно механизм действия антагонистов лейкотриенов из­ложен в гл. 3 (см. Т. 1, с. 487).

Лекарственные средства, возбуждающие адренорецепторы бронхиального дерева, — адреномиметики

Среди ЛС, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома, важное место занимают препараты, реализующие свое бронходилатирующее действие путем стимуляции β-адренореактивных структур бронхиального дерева. В результате стимуляции β-адренорецепторов, расположенных на клеточной мембране глад­комышечных клеток бронхиального дерева, в них активизируется цепь последовательных биохимических реакций, ведущих к уве­личению содержания цАМФ, который и инициирует бронходи­латацию.

В середине XX в. для лечения бронхообструктивного синдрома использовали неселективный стимулятор а- и β-адренорецепторных структур — препарат адреналин и симпатомиметик — препарат эфедрин. Однако в настоящее время для лечения бронхообструктивного синдрома эти ЛС применяют редко, с одной сторо­ны, из-за того, что они обладают крайне широким спектром фар­макологической активности (см. Т. 1. с. 180), а с другой — в связи с тем, что в клиническую практику внедрены новые высокоэф­фективные селективные β2-адреностимуляторы.

Сравнительная характеристика селективных и неселективных β-адреностимуляторов, применяемых в комплексной терапии брон­хообструктивного синдрома, приведена в табл. 11.1.

Ранее в клинике для лечения бронхообструктивного синдрома начави применять неселективные стимуляторы β1,- и β2-адреноре­цепторов, например препарат изопротеренол (син.: изадрин). Сти­мулируя β2-адрснорецепторы, расположенные на клеточной мемб­ране гладкомышечных клеток бронхиального дерева, изопротере­нол вызывает расслабление всех отделов бронхиального дерева. Однако, так как наибольшая плотность β2-адренорецепторов от­мечена на уровне средних и мелких бронхов, бронходилатирующее действие препарата в максимальной степени проявляется в отношении дистальных (концевых) отделов бронхиального дере­ва. Помимо этого изопротеренол, так же как и другие β2-адреностимуляторы, способствует понижению вязкости мокроты, пре­пятствует реализации бронхоспастического действия парасимпа­тического отдела нервной системы; в определенной мере подав­ляет выделение лучными клетками гистамина и других медиато­ров аллергии и воспаления, способствует повышению сократи­тельного статуса «истощенной» диафрагмы и т.д.

Вместе с тем в связи с неизбирательностью изопротеренол сти­мулирует и β1-адренореактивные рецепторы, расположенные на клеточной мембране кардиомиоцитов, что влечет за собой увели­чение силы и числа сердечных сокращений и. следовательно, по­вышение потребности сердца в кислороде, что существенно огра-

Таблица 11.1

Интенсивность взаимодействия с β-адренорецепторами различных β-адреностимуляторов, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома

Препарат Сродство к β-рецепторам Селективность β2/ β1
β1 β2
Изопротеренол 1,0 1,0 1,0
Сальбутамол 0,0004 0,55 1 375
Фенотерол 0,005 0,6 120
Сальметерол 0,0001 8,5 85000

Примечание. Сродство изопротеренола к β-рецепторам принято за единицу, сродство других β-адреностимуляторов к β-адренорецепторам рассчитано по от­ношению к изопротеренолу.

ничивает возможность применения препарата, особенно у паци­ентов, которые помимо бронхообструктивного синдрома страда­ют ишемической болезнью сердца. Помимо этого, вследствие сти­муляции β1-адренорецепторов, расположенных как в сердце, так и других органах и тканях организма, возможно развитие наруше­ний сердечного ритма, тошнота, тремор конечностей, головные боли и т.д.

Поэтому в настоящее время в клинической практике в комп­лексной терапии бронхообструктивного синдрома используют се­лективные стимуляторы β2-адренорецепторов. К селективным сти­муляторам β2-адренорецепторов относятся, например, препараты сальбутамол (син.: вентолин), фештерол (син.: беротек) и др.

По бронхолитической активности они близки к неселектив­ным β-адреностимуляторам, но в терапевтической дозе практи­чески не оказывают побочных эффектов, связанных со стимуля­цией (β1-адренореактивных структур (см. табл. III).

Для лечения бронхообструктивного синдрома используют ин­галяционные, энтеральные и парентеральные способы введения селективных β2-адреностимуляторов. Как правило, для купирова­ния бронхоспазма используют ингаляционные лекарственные формы β2-ядреностимуляторов короткого действия, например саль­бутамола, тогда как для профилактики приступов бронхиальной астмы применяют пролонгированные β2-адреностимуляторы, на­пример сальметерол (син.: сальметер).

Механизм действия адреностимуляторов подробно изложен в гл. I (см. Т. I, с. 149).

Лекарственные средства, блокирующие М-холинорецепторы бронхиального дерева, — холинолитики

Доказано, что у некоторых пациентов, страдающих бронхооб­структивным синдромом, бронхоспастические явления обуслов­лены нарушением соотношения тонуса симпатического и пара­симпатического отделов вегетативной нервной системы. Как было отмечено, этот дисбаланс может проявляться как на уровне ЦНС (повышение активности парасимпатического отдела), так и на периферии (увеличение числа M2-холинорецепторов на клеточ­ных мембранах гладкомышечных клеток бронхов). Повышение ак­тивности парасимпатического отдела вегетативной нервной си­стемы на фоне увеличения числа М2-холинорецепторов в бронхах влечет за собой повышение тонуса бронхиального дерева и актив­ности тучных клеток с последующей их дегрануляцией и выбро­сом «медиаторов» аллергии и воспаления.

Необходимо отметить, что если максимальная плотность сальметер-ад­ренорецепторов отмечена в средних и мелких бронхах, то М2-холинорецепторы расположены преимущественно в крупных и средних бронхах, поэтому их стимуляция приводит к спазму прокси­мальною отдела бронхиальною дерева.

В настоящее время для лечения бронхообструктивного синд­рома, обусловленного гиперактивностью парасимпатического от­дела вегетативной нервной системы, т.е. ваготонического вари­анта его течения (например, бронхиальной астмы физической нагрузки или холодовой бронхиальной астмы), применяют М-холинолитики, например препарат ипратропиум бромид (син.: атровент). Широко применявшиеся ранее неселективные М-холиноблокаторы — препараты красавки и атропин — в настоящее время в терапии бронхообструктивного синдрома практически не используют из-за наличия у них широкого спектра побочных эффектов.

Ипратропия бромид, хотя и имеет преимущественное срод­ство к М2-холинорецепторам бронхиального дерева, по-видимо­му, является неселективным М-холиноблокатором. Однако в свя­зи с особенностями фармакокинетики при ингаляционном спо­собе введения практически не всасывается с поверхности брон­хов, поэтому системного М-холинолитического действия не ока­зывает.

Подробно механизм действия ипратропия бромида изложен гл. I (см. Т. 1, с. 158).

Лекарственные средства — ингибиторы фермента фосфодиэстеразы (метилксантины)

Помимо β-адреностимуляторов и блокаторов М-холинорецепторов выраженной бронхолитической активностью обладают ЛС, по химической структуре относящиеся к метилксантинам, — препарат теофиллин и его водорастворимая лекарственная форма — препарат эуфиллин.

До последнего времени полагали, что в основе бронхолити­ческого действия теофиллина лежит его способность ингибиро­вать в гладкомышечных клетках бронхиального дерева активность фермента фосфодиэстеразы, разрушающего цАМФ. Вследствие по­давления активности этого фермента в гладкомышечных клетках бронхов увеличивается содержание цАМФ, который в свою оче­редь запускает цепь последовательных биохимических реакций, приводящих в конечном итоге к бронходилатации. Однако на со­временном этапе накоплено достаточное количество данных, сви­детельствующих о том, что, скорее всего, бронхолитическое дей­ствие теофиллина опосредовано через пуринергические рецепто­ры бронхиального дерева. На клеточной мембране гладкомышеч­ных клеток бронхов выделяют два подвида Р1пуринергических (аденозиновых) рецепторов — А1 и А2. Стимуляция А1-аденозиновых рецепторов аденозином влечет за собой подавление активности вторичного мессенджера аденилатциклазы и, следователь­но, уменьшение содержания в гладкомышечных клетках бронхов цАМФ, обладающего бронходилатируюшей активностью, вызы­вая, таким образом, бронхоконстрикцию. Стимуляция А2-аденозиновых рецепторов повышает активность аденилатциклазы, что влечет за собой увеличение содержания в гладкомышечных клет­ках бронхов цАМФ и, следовательно, вызывает бронходилатацию (рис. 11.1). У пациентов, страдающих бронхообструктивным синдромом, нарушено физиологическое соотношение между А1- и А2-аденозиновыми рецепторами в пользу увеличения числа А1-аденозиновых рецепторов. Показано, что теофиллин обладает способностью, с одной стороны, блокировать А1-аденозиновые рецепторы, а с другой — стимулировать образование на клеточ­ных мембранах гладкомышечных клеток бронхиального дерева А2-аденозиновых рецепторов.

Механизм бронхолитического действия теофиллина — комп­лексный и помимо блокады А1-аденозиновых рецепторов и по­давления активности фермента фосфодиэстеразы включает в себя стабилизацию мембран тучных клеток, что влечет подавление высвобождения гистамина и других «медиаторов» аллергии и вос­паления, уменьшение секреции бронхиальных желез, улучшение сократительной способности дыхательных мышц (особенно диа­фрагмы), стимуляцию синтеза катехоламинов корой надпочечни­ков.

Помимо бронхолитического действия теофиллин обладает достаточно широким спектром фармакологической активности, включающим в себя понижение давления в малом круге крово-

Рис. 11.1. Роль А1- и А2-аденозиновых рецепторов в регуляции тонуса бронхов

обращения, увеличение коронарного, мозгового и почечного кровотока, мягкое диуретическое (мочегонное) действие. Кро­ме того, препарат увеличивает силу и частоту сердечных сокра­щений, что приводит к повышению потребности сердца в кис­лороде. Теофиллин оказывает возбуждающее действие на ЦНС.

Подробно механизм действия теофиллина и других метилксантинов изложен в гл. I (см. Т. I, с. 224).

В клинической практике теофиллин применяют per os и per rectum, а эуфиллин — внутримышечно и внутривенно.

Энтеральные лекарственные формы теофиллина используют для профилактики и поддерживающего лечения у пациентов, страда­ющих бронхообструктивным синдромом. В последнее время созда­ны пролонгированные формы теофиллина продолжительностью действия до 24 ч. Эуфиллин применяют преимущественно для ку­пирования приступов удушья, сопутствующих бронхообструктивному синдрому, а также в комплексной терапии астматического статуса.

Теофиллин обладает достаточно большим числом побочных эф­фектов, поэтому дозу препарата подбирают строю индивидуаль­но, желательно под контролем его концентрации в плазме крови.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. А.. Фармакология. В 2 т.. 2007 {original}

Еще по теме Бронхолитические лекарственные средства:

  1. Бронхолитические средства
  2. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  3. Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарственных средств
  4. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  5. Лекарственные средства для лечения микозов (противогрибковые, антифунгальные лекарственные средства)
  6. Лекарственные средства, влияющие на миометрий (маточные средства)
  7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУНИТЕТ ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА
  8. Лекарственные средства гормонов поджелудочной железы и пероральные гипогликемизирующие средства
  9. Лекарственные средства паращитовидных желез и другие средства, регулирующие обмен кальция и фосфатов
  10. Основные понятия лекарствоведения (понятие о лекарственном средстве, лекарственной форме)
  11. Лекарственные средства гормонов щитовидной железы и антитиреоидные средства
  12. Классификация лекарственных средств
  13. Лекарственное средство
  14. Лекарственные средства, влияющие на кроветворение
  15. Пути введения лекарственных средств
  16. Дозирование лекарственных средств
  17. Поиск лекарственных средств
  18. Некоторые несовместимости лекарственных средств