<<
>>

Женские половые гормоны, их синтетические аналоги и антагонисты

К женским половым гормонам относятся эстрогены (от греч. oistros — неистовое желание, страсть, genes— порождающий, про­изводящий) и гестагены (от лат. gesio — носить, быть беремен­ной, греч. genes — порождающий, производящий).

Эстрогены и гестагены синтезируются в женских гонадах — яични­ках, а также в плаценте. В яичниках эстрогены синтезируются и секретируются клетками Теки (от греч. theke — относящийся к оболочке — клет­ки внутренней оболочки фолликула, окружающего яйцеклетку), а геста­гены — клетками желтого тела (образующимися из клеток зернистого слоя фолликула после овуляции). К естественным (продуцируемым яич­никами) эстрогенам относятся эстрадиол, эстрон и эстриол, а естествен­ным гестагенам — прогестерол и прегнадиол.

Женские половые гормоны начинают синтезироваться и секретироваться в период полового созревания.

По-видимому, начало гормонопродуцирующей функции яичников обусловлено устранением тормозного влияния регуляторных центров ЦНС на гипоталамус, в результате гипофизотропная зона гипоталамуса начи­нает синтезировать и выделять гонадотропин-рилизинг-гормон, кото­рый стимулирует высвобождение из аденогипофиза фолилликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, которые и инициируют про­дукцию яичниками половых гормонов.

На первом этапе под воздействием эстрогенов и гестагенов происхо­дит формирование вторичных половых признаков (рост молочных желез, перестройка скелета, перераспределение жировой клетчатки и г. я.), стимуляция роста, а затем заращение эпифизов длинных трубчатых костей.

Приблизительно через 1 — 1,5 года от момента начала секреторной функции яичников этот процесс становится строго циклическим, после чего формируется 30—40-летний период, характеризующийся наличи­ем менструальных циклов.

В начале каждого цикла в ответ на стимулирующее действие ФСТ происходит рост фолликулов в яичниках. Через 5—6 дней один из фол­ликулов начинает бурно развиваться. Секреторные клетки этого фолликула размножаются и под влиянием ЛГ в возрастающем режиме секретируют эстрадиол. Эстрадиол посредством механизма обратной связи подавляет секрецию ФСГ, что влечет за собой обратное развитие менее зрелых фолликулов. Секреция эстрадиола достигает максимума к середи­не цикла (к 14-му дню). К этому же дню происходит резкое (пиковое) увеличение секреции аденогипофизом ЛГ. Резкое увеличение концент­рации ЛГ инициирует разрыв фолликула и выход из него зрелой яйце­клетки, т.е. овуляцию. Полость разорвавшегося фолликула заполняется кровью и начинается образование желтого тела, которое в свою очередь начинает продуцировать прогестерон, пик секреции которого происхо­дит на 20 — 21-й день цикла. В период после овуляции эстрадиол и проге­стерон посредством механизма обратной отрицательной связи тормозят выделение аденогипофизом ФСГ и ЛГ и таким образом препятствуют созреванию следующего фолликула.

Если после выхода яйцеклетки оплодотворения не происходит, желтое тело начинает деградировать и к 28-му дню цикла превращается в белое тело, не обладающее гормонопродуцирующими свойствами. На рис. 10.8 приведены кривые, отражающие концентрации ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона в плазме крови в течение одного менструального цикла.

Необходимо подчеркнуть, что циклические изменения синтеза жен­ских половых гормонов в яичниках находятся под постоянным контро­лем гонадотропной зоны гипоталамуса, на функциональную активность которой оказывают существенное влияние различные отделы ЦНС, в том числе и лимбическая система.

Известно, что лимбическая система принимает самое активное участие в формировании эмоционального по­ведения, управлении вегетативных рефлексов, регуляции сна и т.д. На­личие такой тесной взаимосвязи в определенной мере может объяснить существенные колебания эмоционального статуса женщины в различ­ные периоды менструального цикла, а также циклические изменения вегетативного тонуса (например, предменструальный синдром), наблю­даемые на его протяжении.

В тех случаях, когда происходит оплодотворение яйцеклетки и она имплантируется в слизистую оболочку матки (эндометрий), инволю­ции (обратного развития) желтого тела не происходит. Эго обусловле­но тем, что внедрившийся в эндометрий зародышевый пузырек со­вместно с прилежащим к нему участком слизистой оболочки матки образует плаценту, которая начинает вырабатывать собственные гор­моны: хорионический гонадотропин (XT) и плацентарный лактоген­ный гормон (ПЛГ).

Рис. 10.8. Изменение содержания женских половых гормонов в плазме крови в зависимости от фазы менструального цикла (пояснение в тексте)

Под влиянием ХГ и ПЛГ желтое тело увеличивает продукцию проге­стерона, поддержание высоких концентраций которого необходимо для зашиты эндометрия от разрушения.

Эстрогены, их синтетические аналоги, антиэстрогенные лекарственные средства

Естественные эстрогены по своей химической структуре явля­ются стероидными соединениями, содержащими в своей молеку­ле 18 атомов углерода (С18-стероилы). Как уже было отмечено выше, к естественным стероидам относятся эстрадиол, эстрол и эстриол. Наибольшей биологической активностью обладает эстрадиол, который является основным эстрогеном, синтезируемым в яич­никах.

Выделившийся в кровь эстрадиол частично взаимодействует со спе­цифичными для него эстрогенными рецепторами, а частично метаболизируется в печени до эстрола и эстриола. По биологической активности последние несколько уступают эстрадиолу. Эстрогены достигают орга­нов мишеней, где взаимодействуют со специфичными для них внутри­клеточными рецепторами. Рецепторы для эстрогенов выявлены в клетках матки, влагалища, молочных желез, печени, кожи, костной ткани, серд­ца, сосудов, а также в гипоталамусе и гипофизе.

Столь широкое представительство эстрогеновых рецепторов в различ­ных тканях организма свидетельствует о важной роли, которую играют эстрогены в регуляции жизнедеятельности организма.

Без участия эстрогенов невозможно нормальное половое созревание женского организма. Эстрогены стимулируют развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы (от греч. stroma — подстилка — соединительно­тканная структура органа) и протоков молочных желез, определяют жен­ский тип телосложения, пигментацию кожи в области сосков и половых органов. Не менее важна роль эстрогенов в циклических изменениях струк­туры эндометрия, где они обусловливают подготовку внутреннего слоя матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки — пролифератив­ную фазу менструального цикла.

Эстрогены, взаимодействуя со специфичными для них рецепторами, расположенными в клетках кожи, принимают участие в поддержании ее нормальной структуры.

В костной ткани эстрогены путем воздействия на специфичные для них эстрогеновые рецепторы подавляют резорбцию (от лат. resorbeo — поглощать, впитывать — рассасывание) костей, однако не влияют на образование новой костной ткани. По своему действию эстрогены явля­ются антагонистами паратиреоидного гормона (см. Т. 1, с. 430).

Эстрогены влияют на тонус сосудистого русла, а также структуру сосудистой стенки. Имеются данные о том, что уменьшение содержания эстрогенов в плазме крови способствует варикозному расширению вен нижних конечностей.

Кроме того, имеются данные о том, что эстрогены могут стимулиро­вать образование новых рецепторов как для эстрогенов, так и гестагенов.

Эстрогены, достигнув клеток-мишеней, связываются со специфич­ными для них мембранными белками, что инициирует увеличение со­держания внутриклеточных органелл — лизосом на месте фиксации эс­трогенов на мембране. Под воздействием лизосомальных ферментов вяз­кость клеточной мембраны уменьшается и эстрогены проникают внутрь клетки. Проникнув внутрь клетки, эстрогены взаимодействуют с цито­зольными рецепторами, в результате образуется эстроген-рецепторный комплекс, который транспортируется в ядро клетки. В ядре он связывает­ся с гормончувствительными элементами, локализованными на различ­ных генах. В результате взаимодействия запускается процесс транскрип­ции, т.е. процесс переноса информации с молекул ДНК на молекулу информационной РНК (иРНК). Последняя покидает ядро клетки, дос­тигает рибосом, где передает информацию о синтезе того или иного белка.

В клинической практике используют как естественные эстроге­ны, получаемые из мочи беременных женщин или животных, так и их полусинтетические структурные аналоги. Эстрогенной актив­ностью обладают также некоторые синтетические ЛС, по хими­ческой структуре не относящиеся к стероидам.

К ЛС на основе естественных стероидов относятся эстрадиол (син.: климара), эстрон и эстриол, а также эстрадиола валерат (син.: прогинова) и эстрадиола дипропионат. К полусинтетическим эстрогенам относятся такие препараты, как местранол и этинилэстрадиол (син.: микрофоллип). К синтетическим лекарственным средствам нестероидной структуры, обладающим эстрогеноподоб­ной активностью, относятся препараты гексэстрол (син.: синэстрол), диэтилстильбэстрол, сигетин и фосфэстрол (хонван).

Сигетин в отличие от других эстрогенных ЛС собственно эст­рогенной активностью не обладает. В основе его механизма дей­ствия лежит способность препарата стимулировать гонадотропную функцию гипоталамуса и гипофиза, т.е. способствовать восста­новлению физиологической секреции гипофизом ФСГ и ЛГ.

Применяют как естественные, так и синтетические эстрогены для лечения различных патологических состояний, обусловлен­ных недостаточной функциональной активностью яичников: пер­вичной и вторичной аменореи (от греч. ап — отсутствие, теп — месяц, rhoia — течение — отсутствие менструации в течение 6 мес и более); дисменореи (от греч. dys — нарушение функции, теп — месяц, rhoia — течение — расстройство менструального цикла); гипоплазии (от греч. hypo — недостаточность, plasis — образова­ние — недостаточное развитие органа, син.: гипогенезия) жен­ского полового аппарата и недоразвития вторичных половых при­знаков: некоторых формах эндокринного бесплодия; слабой ро­довой деятельности; переношенной беременности; посткастрационных расстройств; профилактики и лечения остеопороза в пери­од менопаузы и климактерического синдрома.

Помимо этого эстрогены (как правило, синтетические несте­роидной структуры, например препарат фосфэстрол) использу­ют в комплексной терапии андрогенозависимого рака предста­тельной железы. Использование эстрогена для лечения этой пато­логии обусловлено тем, что эстрогены обладают способностью связываться в органах-мишенях, в данном случае — в предста­тельной железе, с андрогенными рецепторами (рецепторами для мужских половых гормонов). В результате андрогены не могут вза­имодействовать со специфичными для них рецепторами и, следо­вательно, способствовать росту опухоли.

В настоящее время в клиническую практику внедрена новая группа ЛС, обладающих антиэстрогенной активностью, т.е. не сти­мулирующих, а блокирующих эстрогенные рецепторы в органах-мишенях. К этой группе относятся препараты кломифен и тамоксифен. Оба эти ЛС по химической структуре не относятся к стеро­идам.

Кломифен хорошо проникает через гематоэнцефалический ба­рьер в мозг, где блокирует эстрогеновые рецепторы, расположен­ные в клетках гипоталамуса и гонадотропной зоны аденогипофи­за. В результате подавляется тормозное действие эстрогенов на сек­рецию гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и Л Г), что вле­чет за собой увеличение их секреции и. следовательно, стимуляцию овуляции. Применяют кломифен для лечения ановуляторного бесплодия (женское бесплодие, характеризующееся отсутстви­ем выхода яйцеклетки из яичника).

Тамоксифен в отличие от кломифена практически не проника­ет через гематоэнцефалический барьер, поэтому реализует свои эффекты, блокируя эстрогеновые рецепторы, расположенные в периферических органах-мишенях (например, эндометрии, мо­лочных железах и т.д.). Препарат конкурентно связывается с ци­тозольными эстрогеновыми рецепторами в клетках-мишенях, по­добно эстрогенам перемещается вместе с рецепторами в ядро клет­ки и таким образом блокирует действие на нее эстрогенов. При­меняют тамоксифен в качестве противопуохолевого ЛС для лече­ния эстрогензависимых опухолей, например рака эндометрия или молочной железы.

Гестагены и их синтетические аналоги

Естественные гестагены по химической структуре являются стероидными соединениями, содержащими к своей молекуле 21 атом углерода (С21-стероиды). Как уже было отмечено выше, к есте­ственным гестагенам относятся прогестерон и прегнандиол. Ос­новным естественным гестагеном является прогестерон. В женском организме подавляющее количество прогестерона синтезируется в яичниках из циркулирующего в плазме крови холестерина. У бе­ременных женщин прогестерон преимущественно синтезирует­ся и выделяется в кровь плацентой.

Прегнандиол образуется в печени в результате метаболизма прогестерона.

Необходимо подчеркнуть, что помимо собственно гормональ­ной активности значение прогестерона в организме достаточно велико: он является промежуточным продуктом синтеза глюко- и минералокортикоидов, эстрогенов и андрогенов.

У мужчин прогестерон в небольшом количестве синтезируется и выделяется в кровь корой надпочечников и гормонопродуциру­ющими клетками яичка.

Выделившиеся в кровь гестагены достигают органов-мишеней, где они взаимодействуют со специфичными для них гестагеновыми рецеп­торами. В настоящее время прогестероновые рецепторы выявлены в тка­нях женских половых органов, молочных железах и ЦНС, в том числе в гипоталамусе и гипофизе.

Прогестерон инициирует в слизистой оболочке матки секрецию железистого эндометрия, т.е. секреторную фазу менструального цикла. Этот эффект во многом связан с его антиэстрогеновым действием которое реализуется двумя путями: подавлением синтеза в цитозоле клеток эстрогеновых рецепторов и повышением в клетке активности фермента 17-β- гидроксистероиддегидрогеназы, который превращает эстрадиол в менее активный эстрол. Кроме того, прогестерон является и антагонистом эстрогенобусловленного клеточного деления, чем, собственно, и обусловлен переход стадии пролиферации эндометрия в секреторную фазу.

Прогестерон обладает также антиэстрогеновым действием и в отношении миометрия (мышечного слоя матки). Под его влиянием понижа­ется сократимость миометрия и его чувствительность к стимулирующему действию гормона задней доли гипофиза — окситоцина (см. Т.1, с 425).

Взаимодействуя со специфичными рецепторами, расположенными в клетках слизистой оболочки влагалища, прогестерон стимулирует секрецию ими густой слизи, пролиферацию и инфильтрацию ее лейкоцитами.

Не менее важна роль прогестерона в сохранении беременности, регуляции менструального цикла, созревании ооцитов и развития секреторного аппарата молочных желез.

Прогестерон оказывает существенное влияние и на активность дыхательного центра путем активизации дыхательного ответа на уровень СО2 в плазме крови. В результате этого во время беременности и лютеиновой фазы менструального цикла происходит значительное снижение концентрации С02 в артериальной крови.

К центральным эффектам прогестерона следует также отнести его способность повышать температуру тела, по-видимому, за счет изменения активности терморегулирующего центра гипоталамуса, и оказывать на ЦНС угнетающее и гипнотическое (снотворное) действие.

Гестагены, выделившиеся в кровь, достигают клеток-мишеней, по-видимому, взаимодействуют со специфичными для них мембранными рецепторами, после чего проникают внутрь клетки, связываясь со специфичными для них цитозольными рецепторами.

Образовавшийся комплекс «цитозольный рецептор—гестаген" транспортируется в ядро клетки, где связывается с гормончувствительными элементами, расположенными на различных генах, в результате инициируется процесс транскрипции гена. Образовавшаяся в результате транскрипции иРНК покидает ядро клетки, достигает рибосом, где и передает информацию о синтезе тех или иных белков.

Полагают, что для гестагеновых и, вероятно, других стероидных гормонов, характерна фазность синтеза иРНК. На первом этапе гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро клетки за счет активации фермента PHК-полимеразы-2, увеличивающего скорость образования строящейся цепи информационной РНК. Синтезированная иРНК инициирует синтез в цитозоле клетки регуляторных белков-медиаторов, которые возвращаются в ядро клетки, где под их влиянием и происходит образование основного количества иРНК, ответственной за конечный геномный эффект гестогена

В клинической практике в качестве ЛС используют как есте­ственный прогестерон, полученный из биологического сырья, так и его полусинтетические и синтетические препараты — гидроксипрогестерон (син.: оксипрогестерона капронат), медроксипрогестерон (син.: вераплекс), этистерон (син.: прегнин). Все эти ЛС по своей химической структуре являются стероидами.

Гестагены принимают в качестве заместительной терапии при лечении нарушений функции яичников, связанных с недостаточ­ностью желтого тела, например, при угрожающих или привыч­ных выкидышах на ранней стадии беременности (до 16-й неде­ли), дисфункциональных маточных кровотечениях, обусловлен­ных недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла (см. рис. 10.8), нарушений менструального цикла — аменореи, альгодисменореи (от греч. algos — боль, dys — нарушение функ­ции, теп — месяц, rhoici — течение — болезненные менструаций, характеризующиеся схваткообразными болями внизу живота), олигоменореи (от греч. oligos— малый, теп — месяц, rhoici — тече­ние — скудные менструации, длящиеся от нескольких часов до двух дней) и т.д.

Кроме структурных аналогов прогестерона выраженной гестагенной активностью обладают синтетические препараты, близкие по химической структуре к мужскому половому гормону тесто­стерону. К ним относятся препараты левоноргестрел, , норгестрел, норэтистерон и др.

Производные тестостерона, обладающие гестагенной активно­стью, применяют по тем же показаниям, что и прогестерон й его структурные аналоги. Кроме того, их используют в комбиниро­ванных лекарственных формах, содержащих различные комбина­ции половых гормонов (см. Т. I, с. 469).

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007 {original}

Еще по теме Женские половые гормоны, их синтетические аналоги и антагонисты:

  1. Половые гормоны, синтетические аналоги и их антагонисты
  2. Мужские половые гормоны, их синтетические аналоги и антагонисты — андрогены и антиандрогены
  3. Гормоны коры надпочечников, их синтетические аналоги и антагонисты
  4. Гормоны щитовидной железы, синтетические аналоги и их антагонисты
  5. «Местные» гормоны — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены и их синтетические аналоги и антагонисты
  6. Гормоны поджелудочной железы, их синтетические аналоги, гипогликемические синтетические лекарственные средства
  7. Йодсодержащие гормоны щитовидной железы и их синтетические аналоги
  8. Гормоны гипоталамуса и гипофиза и их синтетические аналоги
  9. Женские половые гормоны
  10. Реферат. Женские половые гормоны., 2010
  11. Минералокортикоиды и их синтетические аналоги
  12. Глюкокортикостероиды и их синтетические аналоги
  13. Лекарственные средства гипоталамического гонадорилизинг гормона и его аналогов
  14. Антагонисты адренокортикостероидных гормонов