Лекарственные средства для лечения различных судорожных синдромов (антиконвульсанты)

К антиконвульсантам относятся разнообразные по химической структуре ЛС, применяемые в клинической практике для лече­ния и профилактики судорожных припадков и спастических со­стояний (повышенного тонуса) поперечнополосатой (скелетной) мускулатуры.

К развитию судорожных синдромов и спастических состояний приводні различные по своей агиологии заболевания централь­ной нервной системы и спинного мозга.

Так, например, в основе возникновения судорожного синдрома могут лежать инфекцион­ные заболевания ЦНС (например, менингит), отравление инсек­тицидами и фосфорорганическими ядами и т.д. Некоторые ЛС (на­пример, прокаин, стрихнин и др.) в случае их передозировки способны вызвать развитие судорожного синдрома. Однако наи­более часто судорожный синдром и нарушение двигательной фун­кции развиваются у пациентов, страдающих эпилепсией и пар­кинсонизмом. Следует также помнить, что лекарственный пар­кинсонизм является достаточно частым осложнением, сопутству­ющим терапии атипсихотическими (см. Г. 1, с. 274) и другими лекарственными препаратами (например, симпатолитиком резер­пином, центральным а2-адреностимулятором метилдопой).

Противосудорожные (противоэпилептические) лекарственные средства

К противосудорожным (противоэпилептическим) Л С относят­ся различные по химическому строению группы препаратов, ис­пользуемые в клинической практике для профилактики, умень­шения или купирования судорог или сопутствующих им психи­ческих эпилептических эквивалентов (кратковременных психичес­ких расстройств в виде изменения настроения, чаше тоскливо-­злобного; помрачения сознания; преходящих психозов, например бредовых; импульсивных влечений, заменяющих собой эпилеп­тические припадки), возникающих при различных клинических формах эпилепсии. Причины возникновения эпилепсии крайне разнообразны и до конца не ясны. Однако в настоящее время ус­тановлено, что в основе эпилептических припадков лежит триггерный (пусковой) механизм, носителем которого является груп­па нейронов (нервных клеток) центральной нервной системы, обладающих особыми аномальными электрофизиологическими свойствами.

В тех случаях, когда компенсаторные ингибирующие (подавляющие) механизмы ауторегуляции в ЦНС, в частности восходящие активирую­щие влияния ствола мозга, не в состоянии подавить аномальную элек­трофизиологическую активность нейронов эпилептического очага, про­исходит распространение возбуждения на моторные зоны коры голов­ного мозга и реализуется эпилептический припадок. (Моторная зона коры больших полушарий — участок коры мозга, нейроны которого организуют двигательный акт. Выделяют основную моторную зону, рас­положенную в прецентральной извилине коры мозга, и дополнитель­ную моторную зону, расположенную на медиальной (ближе к средин­ной линии) поверхности коры. В моторной зоне находятся представители всей мускулатуры тела. Кроме того, моторная зона коры головного мозга принимает участие в управлении повой. Кпереди от моторной зоны коры мозга расположена премоторная зона, осуществляющая ко­ординацию движений головы и туловища и ответственная за тонус мышц. Топографически моторная зона локализована в 4 и 6 поле по Бродманну, а премоторная — в 6 и 8 поле.

Клинические проявления эпилепсии крайне разнообразны. Выделя­ют: генерализованно-судорожные припадки (grand mat, большой судорож­ный припадок), проявляющиеся потерей сознания, судорогами, вегета­тивными симптомами (мидриаз — расширение зрачка, тахикардия, по­бледнение или покраснение лица, непроизвольное мочеиспускание и т.д.). Характерным диагностическим признаком эпилептического при­падка является особый электроэнцсфалографический феномен: пик-волновой комплекс (во время приступа эпилепсии на ЭЭГ регистрируются специфические пики — острые волны возникают изолированно или со­четанно с последующей медленной волной).

Бессудорожные генерализованные припадки (petit таї. малый эпилепти­ческий припадок) — кратковременная потерн сознания, длящаяся от 2 3 до 10 с. во время которой больной продолжает сохранять принятую ранее позу. Глаза больного но время малого припадка смотрят присталь­но, но безучастно. Параллельно с этим могут быть отмечены непроиз­вольные подергивания пальцев рук и ног. Во время припадка ход мыслей больного полностью обрывается. Больной на короткое время прерывает совершаемые им действия, а затем после припадка продолжает их, при этом воспоминания о припадке отсутствуют. На ЭЭГ во время малого эпилептического припадка регистрируются электрические разряды, ана­логичные таковым, регистрируемым при генерализованно-судорожном припадке. Как один из вариантов клинического течения бессудорожных генерализованных припадков рассматривают абсанс. (Необходимо отме­тить, что иногда термин «абсанс» рассматривают как синоним малого эпилептического припадка.)

Выделяют простой (чистый) абсанс и сложный абсанс. В тех случаях, когда выключение сознания является единственным видимым клини­ческим симптомом, применяют термин «простой абсанс». При наличии сопутствующих потере сознания клинических проявлений говорят о слож­ном абсансе. Последний может сопровождаться, например, подергива­нием губ или языка, потиранием рук — абсанс автоматизма; кашлем — кашлевой абсанс; задержкой мыслительного процесса — мнестический абсанс и т.д.

Парциальные негенерализованные эпилептические припадки (локальный, фокальный, ограниченный) характеризуются, например, клоническими (беспорядочными) судорогами или поворотом головы и глаз в сторо­ну и т.д.

Кроме этого выделяют абортивные эпилептические припадки, при которых отдельные компоненты припадка отсутствуют или слабо выра­жены. Например, большой генерализованный припадок, протекающий с вегетативными проявлениями (тахикардией, лабильным артериаль­ным давлением, учащением дыхания, мидриазом — расширением зрачка, пилоэрекцией — «гусиной кожей», потоотделением и т.д.); при этом на ЭЭГ сохранены все признаки большого генерализованного припадка.

К сожалению, единой общепринятой классификации противоэпилептических ЛС не существует. Попытки их классификации, исходя из особенностей их механизма действия, не увенчались ус­пехом, так как, с одной стороны, механизм действия многих про­тивоэпилептических ЛС окончательно не ясен, а с другой — боль­шинство ЛС оказывает на ЦНС комплексное воздействие, имею­щее различные точки приложения эффекта. Поэтому, как прави­ло, противосудорожные ЛС классифицируют, исходя из особен­ностей их химического строения:

· производные барбитуровой кислоты — бензобарбитал, примидон, фенобарбитал и др.;

· производные гидантоина — фенитоин;

· производные имидостильбена — карбамазепин;

· производные вальпроевой кислоты — вальпроевая кислота, вальпроат натрия, вигабатрин и др.;

· производные янтарной кислоты — пуфемид, этосуксимид;

· производные оксазолидиндиола — триметадион;

· производные бензодиазепина — клоназепам;

Лекарственные средства различных химических групп: габапентин, ламатриджин, метинбион, толперизон, фелбамат и др.

В настоящее время механизм действия противосудорожных ЛС изучен недостаточно полно. Считают, что в основе механизма действия ЛС этой группы лежит их способность подавлять пато­логическую возбудимость нейронов головного мозга, находящихся в эпилептическом очаге.

Полагают, что повышенная чувствительность нейронов и не­стабильность мембранных потенциалов, вызывающая спонтан­ные разряды н нервных клетках, локализованных в эпилептичес­ком очаге головного мозга, обусловлены повышенной концент­рацией в нем возбуждающих и/или снижением содержания тор­мозных аминокислот.

По-видимому, некоторые противосудорожные ЛС, вмешива­ясь в синаптическую передачу в эпилептическом очаге и/или в моторных зонах головного мозга, повышают активность и увели­чивают в них содержание тормозных аминокислот — гамма-ами­номасляной и глицина, и подавляют активность возбуждающей аминокислоты — L-глутамата, в частности блокируют постсинап­тические NMDA-рецепторы, через которые возбуждающие ами­нокислоты (L-глутамат, L-аспартат) реализуют свои централь­ные активирующие эффекты.

Некоторые противоэпилептические ЛС блокируют трансмемб­ранные потенциалзависимые быстрые ионные Na+-каналы на мем­бранах нервных клеток, расположенных в очаге эпилептического возбуждения, в результате они теряют способность генерировать ритмичные разряды и тем самым препятствуют развитию и гене­рализации судорог. Некоторые противоэпилептические ЛС блоки­руют и медленные потенциалзависимые трансмембранные ион­ные Са2+-каналы Т-типа (см. Т. 2, с. 81). Полагают, что трансмембранные ионные Са2+-токи, осуществляющиеся через каналы Т-типа, играют роль водителя ритма в таламических нейронах, ге­нерируя ритмичные корковые ритмы, вызывающие абсансы. По­давление трансмембранных ионных Са2*-токов в этих областях вносит определенный вклад в реализацию противосудорожного действия этой группы противоэпилептических ЛС.

Вне зависимости от механизма действия противоэпилепти­ческие ЛС, применяемые для профилактики приступов эпилеп­сии, должны иметь как можно меньше побочных эффектов, не кумулироваться в организме, обладать большой терапевтичес­кой широтой и длительным действием.

Это обусловлено тем, что лечение эпилепсии — процесс очень длительный и, как прави­ло, противоэпилептические ЛС пациенты принимают в течение нескольких лет и/или всю жизнь. К сожалению, в настоящее время противоэпилептических ЛС, полностью отвечающих перечислен­ным требованиям, не существует.

Как уже было отмечено, механизм действия противоэпилеп­тических ЛС до конца не изучен. Это во многом связано с тем, что они обладают сложным, комплексным механизмом действия, за­трагивающим разные стороны патогенеза эпилепсии.

Механизм противосудорожного действия ЛС — производных барбитуровой кислоты — бензобарбитала (син.: бензонал), примибона (син.: гексамидин), фенобарбитала (син.: люминал) — связы­вают со способностью препаратов этой группы облегчать тормоз­ное действие нейромедиатора ГАМК путем увеличения длитель­ности открытия ГАМК-зависимого хлорного канала, расположен­ного на наружной мембране нервных клеток в области макромо­лекулярного комплекса «ГАМК — рецептор — хлорный канал». В результате развивается гиперполяризация клеточной мембраны, что, в частности, влечет за собой снижение порога возбудимости и судорожной готовности нейронов моторной зоны головного мозга. Кроме того, известно, что противосудорожные препараты — про­изводные барбитуровой кислоты — угнетают проницаемость кле­точной мембраны нейронов для ионов Na+ и тем самым препят­ствуют распространению активирующих электрофмзиологических разрядов из эпилептического очага.

Необходимо отметить, что барбитураты, например фенобар­битал. помимо противосудорожного обладают выраженным гип­нотическим (снотворным) действием. Поэтому для лечения эпи­лепсии фенобарбитал используют в малых, субгипнотических (не вызывающих сон) дозах.

Механизм действия противоэпилептического ЛС — производ­ного гидантоина - фенитоина (син.: дифенин) до последнего вре­мени связывали со способностью блокировать потенциалзависи­мые трансмембранные Na+-каналы, расположенные на цитоплаз­матической мембране нейронов, что в конечном итоге и предуп­реждает развитие судорожного синдрома. В последнее время по­явились данные о том, что фенитоин оказывает мембраностабилизирующее действие путем взаимодействия с фосфолипид­ным бислоем цитоплазматической мембраны нейронов. Кроме того, препарат снижает проницаемость мембран для ионов Са2+ и по­давляет некоторые кальцийзависимые сократительные процессы. Однако окончательная роль этих мембраностабилизирующих эф­фектов фенитоина остается неясной.

Механизм действия противоэпилептического ЛС — производ­ного имидостильбена — карбамазенина (син.: финлетин), возмож­но, связан с его способностью блокировать трансмембранные потенциалзависимые Na+-каналы. Полагают также, что препарат способен взаимодействовать с центральными аденозиновыми ре­цепторами, возможно, блокировать Р1 -аденозиновые рецепторы, с чем, по-видимому, и связано его мягкое психостимулирующее действие. У больных на фоне лечения карбамазепином улучшается настроение, они становятся более контактными, общительными и т.д. Такой эффект препарата представляется достаточно важным в процессе социальной адаптации больных, страдающих эпилеп­сией.

Полагают, что в основе механизма противосудорожного дей­ствия ЛС — производных вальпроевой кислоты — вальпроевой кис­лоты (син.: конвулекс), нальпроата натрия (син.: бепакин), вигабатрина — лежит способность препаратов блокировать активность фермента ГАМ К-трансферазы (ГАМК-Т), разрушающего тормоз­ной нейромедиатор ГАМК. Имеются данные о том, что вальпроаты обладают способностью не только блокировать разрушение ГАМК-трансферазы, но и стимулируют синтез нейромедиатора ГАМК. В результате в тканях мозга увеличивается содержание тор­мозного нейромедиатора ГАМК, что в свою очередь приводит к уменьшению судорожной готовности моторных зон головного мозга. Помимо этого вальпроаты. по данным некоторых исследовате­лей, блокируют потенциалзависимые трансмембранные ионные Nа+-каналы цитоплазматических мембран нейронов, что также вносит свой вклад в механизм противоэпилептического действия этих препаратов. Также доказано, что вальпроаты в определенной степени блокируют трансмембранные Са2+-каналы Т-типа.

В основе противосудорожного действия производных янтарной кислоты — препарата этосуксимид (син.: суксилеп) и производ­ных оксазолидиндиона — препарата триметадиона (син.: триметин) лежит способность препаратов угнетать функции трансмембранных ионных Са2+-каналов Т-типа. Такой механизм действия, по-видимому, и обусловливает эффективность этих препаратов при лечении малых судорожных припадков, так как доказано, что именно токи ионов Са2+ через трансмембранные каналы Т-типа играют роль водителя ритма в таламических нейронах, генерируя в них ритмичные корковые импульсы, провоцирующие абсанс.

Механизм действия противосудорожных ЛС — производных бензодиазепина, например клоназепама (син.: антелепсин), свя­зан с их способностью активировать в ЦНС тормозные ГАМК-ергические процессы (см. Т. 1, с. 257).

Противосудорожную активность противосудорожных ЛС других химических групп, например ламотриджина, связывают с их способностью блокировать высвобождение из пресинаптических мембран возбуждающего нейромедиатора — L-глутамата, играющего важную роль в формировании судорожной активности в мо­торных зонах головного мозга.

Как правило, противосудорожные ЛС не универсальны и стро­гой специфичностью к какому-либо клиническому проявлению эпилепсии также не обладают.

В настоящее время полагают, что для лечения больших судо­рожных припадков (grand таl) наиболее эффективны такие ЛС, как вальпроат натрия и фенитоин. Помимо них для лечения этой формы эпилепсии широко используют карбамазепин, фенобарби­тал, примидон, реже бензобарбитал.

Для лечения малых судорожных припадков (petit та!) наибо­лее эффективен этосуксемид. Кроме того, в этих целях используют вальпроат натрия, феназепам и анксиолитик клобазам. При миоклонических судорогах (парциальная эпилепсия) наиболее широ­ко используют вальпроат натрия, клоназепам, клобазан.

Для купирования эпилептического статуса (припадок эпилеп­тический непрерывный, характеризующийся возникновением се­рии эпилептических припадков, чаше больших, в перерывах между которыми сознание больного полностью не восстанавливается) применяют анксиолитик диазепам, а так же такие противосудо­рожные средства, как фенитоин и фенобарбитал.

Фармакотерапию противосудорожными ЛС в подавляющем большинстве случаев проводят длительно, что требует постоян­ного врачебного контроля за данной категорией пациентов из-за наличия у этой группы препаратов выраженных побочных эффек­тов.

Клинические проявления побочных эффектов противосудорож­ных ЛС достаточно разнообразны. Однако наибольшую опасность для пациента представляют метаболические нарушения, развива­ющиеся, как правило, при длительном приеме этих ЛС. К метабо­лическим нарушениям относится апластическая анемия (сниже­ние содержания гемоглобина в плазме крови, обусловленное угнетением кроветворной функции костного мозга) и эндокринные нарушения. В случае появления метаболических побочных эффек­та необходимо немедленно отменить препарат, вызвавший эти нарушения, и заменить его другим противосудорожным ЛС.

Помимо метаболических нарушений, при длительном и осо­бенно бесконтрольном применении противосудорожных лекар­ственных средств возможны следующие побочные эффекты:

• психические нарушения — нарушение сознания, расстройство поведения, психозы, галлюцинации, депрессии, лекарствен­ная зависимость и т.д.;

• неврологические нарушения — головные боли, головокруже­ние, энцефалопатии, тремор, атаксия, дизартрия, диплопия, нис­тагм и т.д.;

• нарушения кроветворения — лейкопения, эозинофилия, тром­боцитопения и т.д.

Токсические побочные эффекты противосудорожных лекар­ственных средств, как правило, возникают при длительном, бес­контрольном приеме препаратов и требуют постепенного сниже­ния дозы и проведения адекватной дезинтоксикационной тера­пии. В случае появления этих побочных эффектов дозу противосу­дорожного препарата постепенно понижают. В тех случаях, когда после уменьшения дозы побочные эффекты сохраняются, пере­ходят на лечение противосудорожными ЛС других групп.

Отмену противосудорожных ЛС следует проводить постепен­но, так как в случае резкого прекращения приема препаратов воз­можно обострение течения заболевания вплоть до развития эпилептического статуса.

Помимо собственно противоэпилептических ЛС противосудо­рожной активностью обладают снотворные препараты из груп­пы барбитуратов (см. Т. 1, с. 255), некоторые анксиолитики — производные бензодиазепина (см. Т. 1, с. 257) и кураре подобные ЛС (см. Т. 1, с. 165).

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007

Еще по теме Лекарственные средства для лечения различных судорожных синдромов (антиконвульсанты):

  1. Лекарственные средства, применяемые для лечения гиперкинетического синдрома
  2. Лекарственные средства для лечения микозов (противогрибковые, антифунгальные лекарственные средства)
  3. Лекарственные средства, используемые для лечения новорожденных
  4. Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические)
  5. Гиполипидемические лекарственные средства различных групп
  6. Роль лекарственных средств в возникновении приобретенного синдрома удлиненного интервала Q-T
  7. Выписывание лекарственных средств для лечебного отделения
  8. Лечение при передозировке лекарственных средств
  9. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  10. Характеристика отдельных лекарственных средств для общей анестезии
  11. Терапия судорожного синдрома
  12. Гипогликемические и эугликемические лекарственные средства для применения per os
  13. Лекарственные средства для общей анестезии
  14. Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарственных средств
  15. Механизм действия лекарственных средств для общей анестезии
  16. Оказание помощи при судорожном синдроме
  17. Глава 6 ПРИНЦИПИАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОТРАВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ