<<
>>

Лекарственные средства, неизбирателыю блокирующие β-адренорецепторы (неселективные β-адреноблокаторы)

В настоящее время β- адреноблокаторы являются одними из основных ЛС, применяемых в клинической практике для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что этим область их клинического применения далеко не ограничивается.

β-адреноблокаторы по своей химической структуре в определенной мере напоминают катехо­ламины, поэтому имеют достаточно большое сродство к β-адренорецепторам, расположенным как в сердечно-сосудистой систе­ме, так и других органах и тканях организма, и препятствуют ак­тивирующему воздействию на них катехоламинов, т.е. β -адреноблокаторы конкурируют с катехоламинами за β -адренорецепторы.

Сродство неселективных β -адреноблокаторов к адренорецеп­торам можно выразить формулой β1 = β 2.

Некоторые из β-адреноблокаторов, помимо способности бло­кировать β-адренорецепторы, обладают свойствами парциальных агонистов β-адренорецепторов, т.е. обладают внутренней симпа­томиметической активностью (см. Т. 1. с. 198). Кроме того, некото­рые β-адреноблокаторы проявляют мембраностабилизируюшие свойства, что вносит определенный вклад в их антиаритмическое действие (см. Т. 2, с. 43). Возможная классификация β-адреноблокаторов с учетом их специфической β-адреноблокирующей ак­тивности, физико-химических свойств и особенностей механиз­ма действия, приведена в табл. 8.5.

В настоящее время убедительно доказано, что неселективные β-адреноблокаторы — пропранолол (син.: aнаприлин, индерал, обзидан), надолол (син.: коргард), пиндолол (син.: вискен), тимолол (син.: тимакор) — блокируют как постсинаптические β1 и β2-

Таблица 8.5

Классификация и свойства β-адреноблокаторов

Препарат Кардиоселективность Блокада а- рецепторов Влияние на тонус бронхов Внутренняя симпатомиметическая активность Мембраностабилизирующее

действие

Вазодилатация Растворимость
1. Неселективные (блокирующие β1- и β2- адренорецепторы) β-адреноблокаторы
Налагал Повышает Водорастворимый
Пиидолол » ++ β1 +/- +/- Жирорастворимый
Пропранолол » ++ »
Тимолол » »
II.
Кардиоселективные (блокирующие преимущественно β1-адренорецепторы) β-адреноблокаторы
Атенолол ++ Не влияет* Водорастворимый
Адебуталол + » + β1 + Жирорастворимый
Бисопролол +++ » +/— Водорастворимый/

жирорастворимый

Метопролол ++ » + Жирорастворимый
Небиволол ++++ » ++ »
III. Гибридные β- адреноблокаторы
Карвелиолол + + Не влияет* + Жирорастворимый
Лабсталол ++ Уменьшает + β2** + + »

Примечание. (-) — отсутствие эффекта: (+) — наличие эффекта и его интенсивность; (+/-) — эффект возможен.

* В низких и средне терапевтических дозах.

** Частичный агонист.

адренорецепторы, локализованные в адренергических синапсах, расположенных на клеточных мембранах внутренних органов и тканей, получающих адренергическую иннервацию, так и внесинаптические β2-адренорецепторы. Вместе с тем следует отметить, что в специальной медицинской литературе отсутствуют систематизированные данные об особенностях влияния β-адреноблокаторов на пресинаптические β-адренорецепторы.

Спектр фармакологической активности неселективных β-адреноблокаторов достаточно широк и обусловлен особенностью ло­кализации β-адренорецепторов в органах и тканях организма.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Сократимость сердечной мышцы. В результате блокады постсинаптических β1-адренорецепторов, локализованных в адренергических синап­сах. расположенных на клеточных мембранах сократительных кар­диомиоцитов, устраняется активирующее воздействие на них катехоламинов, что влечет за собой понижение сократимости сер­дечной мышцы, т.е. реализуется отрицательное инотропное дей­ствие β-адреноблокаторов.

Частота сердечных с о к р а ще н и й. В результате блока­ды постсинаптических β1-адренорецепторов, локализованных в ад­ренергических синапсах, расположенных на клеточной мембране клеток синоатриального узла, устраняется активирующее влия­ние на них катехоламинов и, как следствие этого, число сердеч­ных сокращений уменьшается, т.е. реализуется отрицательное хронотропное действие β-адреноблокаторов.

Проводящая система сердца. Благодаря блокаде постсинаптических β1-адренорецепторов, локализованных в адренер­гических синапсах, расположенных на мембранах клеток прово­дящих кардиомиоцитов и расположенных в атриовентрикулярном узле кардиомиоцитов, устраняется активирующее влияние на них симпатической нервной системы, в результате замедляется ско­рость проведения и скорость распространения возбуждения через атриовентрикулярный узел, и, следовательно, реализуется отри­цательное дромотропное действие β-адреноблокаторов.

Коронарный кровоток. Неселективные β-адреноблокаторы в результате блокады внесинаптических β2-адренорецепто­ров, расположенных на клеточной мембране гладкомышечных клеток коронарных сосудов, вызывают определенное снижение объемной скорости коронарного кровотока.

Влияние на периферические сосуды неселектив­ных β-адреноблокаторов неоднозначно. В подавляющем большин­стве случаев, по крайней мере, в начале их применения, в резуль­тате блокады внесинаптических β2-адренорецепторов, расположен­ных на клеточной мембране гладкомышечных клеток сосудов, от­мечается незначительный рост общего периферического сопро­тивления и, следовательно, снижение кровотока во внутренних

органах и тканях. Однако не совсем ясно, связано ли понижение органного кровотока с ростом общего периферического сопротивления или оно обусловлено уменьшением сердечного выброса в результате снижения сократительной функции сердечной мыш­цы. Необходимо подчеркнуть, что снижение кровотока под влиянием β-адреноблокаторов не сопровождается изменением объемной скорости мозгового кровотока.

Влияние на реологию крови. Показано, что β-адреноблокаторы способны понижать как агрегацию тромбоцитов (ре­акция склеивания тромбоцитов между собой), так и их адгезивную способность (способность тромбоцитов «прилипать» к стенке сосудов). Полагают, что эти свойства β-адреноблокаторов обу­словлены не их специфическим β-адреноблокирующим действи­ем, а связаны с мембраностабилизирующей активностью препа­ратов.

Таким многофакторным влиянием β-адреноблокаторов на сер­дечную и системную гемодинамику и обусловлен спектр их кли­нического применения для лечения заболеваний сердечно-сосу­дистой системы:

Ишемическая болезнь сердца. β-адреноблокаторы яв­ляются одними из основных ЛС, применяемых для лечения этой патологии, что обусловлено следующими свойствами β-адреноблокаторов: понижая сократительный статус сердечной мышцы и урежая число сердечных сокращений, они уменьшают потребность сердца в кислороде и тем самым восстанавливают баланс между потребностью и доставкой к сердцу кислорода, нарушенный у пациентов, страдающих ИБС. Кроме того, уменьшение агрегационной и адгезивной способности тромбоцитов влечет за собой улучшение реологических свойств крови (увеличение ее текучес­ти), что также способствует улучшению кровотока по сосудам сердца. Отмечаемое снижение объемной скорости коронарного кровотока на фоне приема β-адреноблокаторов не ухудшает функ­циональное состояние миокарда, так как снижение коронарно­го кровотока происходит на фоне уменьшения числа и сниже­ния силы сердечных сокращений, поэтому общий баланс «по­требность — снабжение миокарда кислородом» улучшается.

Определенную роль в улучшении кровоснабжения сердечной мышцы играет и тот факт, что β-адреноблокаторы изменяют струк­туру сердечного никла таким образом, что увеличивается время диастолического расслабления, а так как известно, что миокард кровоснабжается исключительно в диастолу, то, следовательно, β-адреноблокаторы удлиняют время его кровоснабжения. Необхо­димо отметить, что β-адреноблокаторы поддерживают или даже повышают коронарный кровоток в ишемизированных участках миокарда, в том числе и субэндокарде (внутреннем слое сердеч­ной мышцы, прилегающем к эндокарду) — наиболее чувствительном к ишемии отделе сердца, т.е. β-адреноблокаторы обладают способностью перераспределять коронарный кровоток в зону ишемии миокарда и тем самым улучшать ее функциональное со­стояние.

Не исключено, что в улучшение кровоснабжения сердечной мышцы может вносить вклад и способность β-адреноблокаторов в случае их длительного применения стимулировать продукцию про­стагландинов в сосудистой стенке. Известно, что простагландины играют важную роль в ауторегуляции сосудистого тонуса, способствуя расслаблению гладкой мускулатуры сосудов (см. Т. 1, с. 480).

Артериальная гипертония. Согласно мнению большинстваa специалистов в области лечения артериальной гипертонии, β-адероблокаторы являются одними из наиболее эффективных ЛС ал я лечения этой крайне распространенной и тяжелой патологии. Механизмы, лежащие в основе антигипертензивного действия β-адреноблокаторов, до настоящего времени окончательно не ясны. По-видимому, антигипертензивное действие β-адреноблокаторов — комплексное и обусловлено, с одной стороны, снижением ударного и минутного объемов сердца, т.е. с уменьшением коли­чества выбрасываемой сердцем крови, а с другой стороны, с их способностью уменьшать гипертрофию сердечной мышцы.

Кроме того, способность β-адреноблокаторов понижать про­дукцию ренина юкстамедулярным комплексом почек (см. Т. 2, с. 86) также может вносить вклад в их антигипертензивное дей­ствие. Не исключено, что определенная роль в антигипертензив­ном действии принадлежит их способности предупреждать подъем АД в ответ на психоэмоциональный и/или физический стресс, так как ЛС этой группы, блокируя β1-адренорецепторы, препят­ствуют реализации кардиостимулирующих эффектов, связанных с повышенным тонусом симпатической нервной системы.

Мнение о том, что антигипертензивное действие β-адреноблокаторов связано с их вмешательством в центральные процессы регуляции сосудистого тонуса, представляется не обоснованным, так как липофильные (проникающие через гематоэнцефалический барьер) и гидрофильные (не проникающие через гематоэнцефа­лический барьер) β-адреноблокаторы в одинаковой степени эф­фективно понижают уровень АД.

Антиаритмическое действие β-адреноблокатор о в. Некоторые p-адреноблокаторы обладают выраженной про­тивоаритмической активностью. Механизмы, лежащие в основе антиаритмического действия β-адреноблокаторов, подробно рас­смотрены далее в главе, посвященной антиаритмическим препа­ратам (см. Т. 2, с. 43).

Влияние на дыхательную систему. Неселективные β-адреноблокаторы, блокируя внесинаптические β2-адренорецепторы, рас­положенные на клеточных мембранах гладкомышечных клеток бронхиального дерева, препятствуют реализации бронходилатирующего влияния на них катехоламинов, в результате тонус бронхиального дерева повышается. Повышение его тонуса увеличивает сопротивление воздухоносных путей, что у пациентов, стра­дающих бронхообструктивным синдромом, например бронхиаль­ной астмой, может провоцировать развитие приступов удушья. Следовательно, β-адреноблокаторы противопоказаны у этой категории больных.

Влияние ни функциональную активность миометрия. Неселсктивныс β-адреноблокаторы, в частности препарат пропранолол, блокируя, по-видимому, внесипаптические β2-адренорецепторы. расположенные на клеточных мембранах гладкомышечных клеток матки, способствуют повышению ее тонуса. Этот эффект β-адреноблокаторов используется в акушерстве для стимуляции родо­вой деятельности у пациентов с тяжелой формой токсикоза бере­менных, протекающей на фоне высоких цифр АД, а также дня уменьшения кровотечения после родов и/или после кесарева се­чения.

Влияние на функциональную активность органа зрения. При описа­нии особенностей физиологии и инервации глаза (см. Т. I, с. 138), было отмечено, что, помимо парасимпатической, глаз получает и адренергическую иннервацию, при этом β-адренорецепторы рас­положены на клеточных мембранах клеток секреторного эпите­лия цилиарного тела (см. рис. 8.7). Блокада этих рецепторов приво­дит к снижению выделения водянистой влаги эпителием цилиар­ного тела и, следовательно, понижению внутриглазного давле­ния.

В настоящее время β-адреноблокаторы рассматривают как наи­более перспективные препараты для лечения открытоугольной гла­укомы, так как они лишены побочных эффектов, присущих холиномиметикам и а1-адреностимуляторам. Сравнение эффектов ЛС, применяемых для лечения глаукомы, приведены в табл. 8.6. Для лечения открытоугольной глаукомы обычно используют не­селективный β-адреноблокатор тимолол, назначая его местно в глазных каплях. Несмотря на то, что содержание препарата в кап­лях не высоко и он применяется местно, следует учитывать воз­можность того, что препарат может всосаться в кровяное русло и у ряда больных может спровоцировать явления бронхоспазма.

Влияние на обмен веществ. Показано, что длительный прием неселективных β-адреноблокаторов может привести к повышению содержания в плазме крови холестерина, что теоретически может повысить риск атеросклеротического поражения коронарных со­судов. Можно полагать, что этот эффект препаратов обусловлен блокадой β2-адренореиепторов, локализованных на клеточных мембранах гепатоцитов (клеток печени). Необходимо подчеркнуть, что β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической ак-

Сравнительная характеристика ЛC, используемых для лечения глаукомы

Препараты Механизм действия Влияние на размер зрачка
Холиномиметики — пилокарпин, карбахолин, физостигмин и др. Сокращение цилиарной мышцы, открытие трабеку­лярной сети; увеличение оттока глазной жидкости Сужение

зрачка

а-Агонисты — адреналин и др. Сокращение радиальной мышцы: увеличение опока глазной жидкости Расширение

зрачка

β-Блокатокаторы — тимолол и др. Снижение секреции глаз­ной жидкости цилиарным эпителием Не

влияют

Диуретики:
ингибиторы карбоангидраты — петазоламид Снижение секреции глазной жидкости Не влияют»
петлевые диуретики — этакриновая кислота и др. То же »
тиазидные диуретики — гидрохлоротиазид и др. » »

тивностью в значительно меньшей степени изменяют содержание холестерина в плазме крови.

У пациентов с нормальной функцией поджелудочной железы β-адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на уро­вень глюкозы в плазме крови. Однако у пациентов, страдающих сахарным диабетом, на фоне применения β -адреноблокаторов возможно развитие гипогликемии (резкое понижение уровня глю­козы в плазме крови), как минимум, вследствие угнетения гли­когенолиза (распада гликогена до глюкозы) в печени. Этот эф­фект β -блокаторов реализуется путем блокады постсинаптических β 2-адренорецепторов, локализованных в адренергических си­напсах, расположенных на клеточной мембране гепатоцитов.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007 {original}

Еще по теме Лекарственные средства, неизбирателыю блокирующие β-адренорецепторы (неселективные β-адреноблокаторы):

  1. Лекарственные средства, избирательно блокирующие β1-адренорецепторы (селективные β1-адреноблокаторы)
  2. Лекарственные средства, неизбирательно блокирующие а- и β-адреноблокаторы (гибридные β-адренорецепторы)
  3. Лекарственные средства, неизбирательно возбуждающие β1- и β 2-адренорецепторы (неселективные β-адреностимуляторы)
  4. Лекарственные средства, избирательно стимулирующие β2-адренорецепторы (селективные β2-адреностимуляторы)
  5. Лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие а- и β -адренореактивные рецепторы. — неселективные а- и β -стимуляторы
  6. Лекарственные средства, неизбирательно блокирующие а-адренорецепторы (неселективные а-адреноблокаторы)
  7. Лекарственные средства, избирательно стимулирующие β1-адренорецепторы (селективные β1-адреностимуляторы)
  8. Лекарственные средства, опосредованно блокирующие а- и β-адренорецепторы (симпатолитики)
  9. Лекарственные средства, опосредованно стимулирующие а- и β-адренорецепторы (симпатомиметики)
  10. Лекарственные средства, избирательно блокирующие а1-адренорецепторы (селективные а1-адреноблокаторы)
  11. Лекарственные средства, избирательна блокирующие а2-адренорецепторы (селективные а2-адреноблокаторы)
  12. Лекарственные средства, преимущественно блокирующие адренорецепторы (адренонегативные ЛС, адренолитики)
  13. Лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие а-, β-адренергические и дофаминергические рецепторы
  14. Лекарственные средства, преимущественно блокирующие центральные дофаминергические и а-адренорецепторы
  15. Лекарственные средства, преимущественно блокирующие периферические М-холинорецепторы (неселективные периферические М-холинолитики)
  16. Лекарственные средства, преимущественно блокирующие периферические М- и Н-холинорецепторы (неселективные периферические М- и Н-холинолитики)