<<
>>

Лекарственные средства, подавляющие активность фермента ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС; непрямые М- и Н-холиномиметики)

Как было отмечено ранее (см. Т. I, с. 127), при возбуждении холинергических синапсов выделившийся из пресинаптической щели нейромедиатор — ацетилхолин — подвергается гидролизу (инактивации, разрушению) ферментом ацетилхолинэстеразой, локализованным на постсинаптической мембране.

Гидролиз ацетилхолина, выделившегося в синаптическую щель, протекает интенсивно и быстро. Во времени он занимает не более 150 мкс. Ак­тивность ацетилхолинэстеразы очень высока. Экспериментально доказано, что 1 мг ацетилхолинэстеразы в течение 1 ч может гид­ролизовать до 75 г ацетилхолина.

Лекарственные средства из группы ингибиторов ацетилхоли­нэстеразы, попадая в синаптическую щель, блокируют (подав­ляют) активность фермента ацетилхолинэстеразы и тем самым повышают концентрацию нейромедиатора ацетилхолина в си­наптической щели. В результате усиливается и пролонгируется (удлиняется) его М- и Н-холиномиметическое действие. Этому способствует не только подавление антихолинэстеразными ЛС активности фермента ацетилхолинэстеразы, но и способность препаратов этой группы повышать чувствительность постсинаптических холинорецепторов к ацетилхолину, т.е. их холиносенсибилизирующее действие. Так как антихолинэстеразные препараты непосредственно холиномиметическим действием не обладают, а лишь способствуют более интенсивной реализации эффектов ацетилхолина, то в медицинской литературе их еще называют непрямыми или косвенными М- и Н-холиномиметиками, т.е. их фармакологический эффект является косвенным и опосредуется ацетилхолином.

Необходимо отметить, что на денервированные органы антихолинэстеразные ЛС практически не действуют, так как для реа­лизации их фармакологических эффектов необходимо выделение ацетилхолина в синаптическую щель, а при денервировании органа полностью нарушаются процессы синтеза, накопления и выделе­ния ацетилхолина в синаптическую щель.

Хотя в основе механизма действия всех ЛС этой группы лежит их способность подавлять в синаптической щели активность фер­мента ацетилхолинэстеразы, их конечный фармакологический эффект различен как по временным, так и по качественным ха­рактеристикам.

Некоторые антихолинэстеразные ЛС (амбенония хлорид, галантамин, дистигмина бромид, пиридостигмина бромид, прозерин, физостигмин) образуют с ацетилхолинэстеразой непрочные комплексы, т.е. действуют обратимо. После их однократного при­менения активность фермента восстанавливается спустя несколько часов. Эту группу ЛС наиболее часто используют в практиче­ской медицине. Другие антихолинэстеразные ЛС, например ар мин, образуют с ацетилхолинэстеразой прочные комплексы. В этом случае лечебный эффект длится до тех пор, пока сам препарат не разрушится в организме. Армии и близкие к нему по действию ЛС называются необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Клиническое применение их ограничено. Армии используют местно для лечения глаукомы. Препарат закапывают в конъюнктиваль­ный мешок, прижимая при этом слезный канал в течение 2 — 5 мин, чтобы предотвратить всасывание армина в циркуляторное русло и тем самым избежать реализации системных эффектов пре­парата.

Физостигмин и армии применяют в основном в офтальмологии для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления у па­циентов, страдающих глаукомой.

В основе механизма действия этих ЛС лежит их способность опосредованно стимулировать постси­наптические М3-холинергические рецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных на клеточной мемб­ране круговой и ниллиарной мышц глаза. Так как физостигмин достаточно сильно понижает внутриглазное давление и по интен­сивности эффекта превосходит прямой М-холиномиметик пило­карпин, то его преимущественно используют для купирования острого приступа глаукомы.

Благодаря особенностям химического строения (липофильности) физостигмин легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где также подавляет активность фермента ацетил­холинэстеразы и тем самым облетает передачу импульсов в хо­линергических синапсах ЦНС. Способность препарата облегчать передачу в холинергических синапсах ЦНС используют в клинике для лечения остаточных явлений после перенесенного инсульта, черепно-мозговой травмы, полиомиелита и т.д. В этих же целях в клинической практике применяют и другой антихолинэстеразный препарат — галантамин, который так же как и физостигмин лег­ко проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако следу­ет помнить, что в случае применения высоких доз этих ЛС воз­можно развитие тяжелой одышки вследствие их возбуждающего действия на дыхательный центр продолговатого мозга.

В отличие от физостигмина и галантамииа амбенония хлорид, дистигмина бромид, пиридостигмина бромид, прозерин в сред­нетерапевтических дозах плохо проникают через гематоэнцефа­лический барьер и, следовательно, реализуют фармакологические эффекты на периферии.

Дистигмина бромид (син.: убретид) в среднетерапевтических дозах преимущественно опосредованно стимулирует постсинаптичсские М3-холинергические рецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных на мембранах гладко­мышечных клеток ЖКТ и мочевого пузыря. Поэтому его применяют при послеоперационной атонии кишечника, хронических шпорах, паралитическом илеусе (от греч. ileos paraliticus — непро­ходимость кишечника паралитическая, т.е. кишечная непроходимость, вызванная прекращением его перистальтики), атония мо­чевого пузыря и т.д. При использовании дистигмина бромида в высоких дозах через несколько дней от начала приема препарата начинают реализовываться его Нm-холиномиметические эффекты. Как периферический Нm-холиномиметик дистигмина бромид применяют для лечения миастении (заболевание нервно-мышеч­ном системы, характеризующееся слабостью и патологической утомляемостью различных групп скелетной мускулатуры), пери­ферических параличей скелетной мускулатуры и т.д.

Пиридостигмина бромид (син.: каяимин) и прозерин в средних терапевтических дозах оказывают опосредованное стимулирующее влияние как на М-, так и Н-постсинаптические холинерегические рецепторы. В клинической практике преимущественно ис­пользуют их способность стимулировать постсинаптические M3 и Нm-холинорецепторы, расположенные в холинергических синапсах, локализованных соответственно на мембранах гладко­мышечных клеток ЖКТ, мочевыводящей системы и концевых пластинках скелетной мускулатуры, что и определяет спектр их практического применения (атония кишечника и мочевого пузыря, хронический запор, миастения, периферические парали­чи скелетной мускулатуры и т.д.). В тех случаях, когда стимули­рующее влияние препаратов на М-холинорецепторы нежелатель­но, их комбинируют с ЛС из группы неселективных блокаторов М-холинорецепторов (см. Т. 1, с. 156), например атропином. В этом случае дозы и схему введения препаратов подбирают строго ин­дивидуально.

Амбенония хлорид в средних терапевтических дозах преимуще­ственно опосредованно стимулирует постсинаптические Нm-холинергические рецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных в области концевых пластинок скелет­ной мускулатуры, что в свою очередь облегчает процесс синапти­ческой передачи и улучшает нервно-мышечную проводимость. В клинической практике препарат используют для лечения таких заболеваний, как миастения, двигательные нарушения после пе­ренесенного менингита, энцефалита, полиомиелита, последствия травм ЦНС и т.д.

Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что приведенные дан­ные об определенной избирательности действия амбенония хло­рида, дистигмина бромида во многом относительны и обусловле­ны как используемой дозой, так и схемой применения препара­тов.

Некоторые антихолинэстеразные ЛС (прозерин. галантамин, пиридостигмина бромид и др.) применяют и в анестезиологии в качестве антагонистов антидеполяризующих миорелаксантов (см. Т. 1, с. 166).

Начиная с 1980-х гг. в медицинской литературе появились сообщения о том, что некоторые липофильные антихолинэстеразные ЛС (физостигмин, амиридин) улучшают память у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (разновидность старческого слабоумия, одним из основ­ных симптомов которого является прогрессивное нарушение памяти). Действие этих ЛС связывают с их способностью стимулировать цент­ральные холинергические процессы, однако стойкого лечебного эффек­та они не дают. Кроме того, у пациентов отмечаются нежелательные по­бочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холино­рецепторов. В настоящее время ученые ведут активный поиск новых се­лективных стимуляторов центральных постсинаптических М4-холинорецепторов, эффективных в комплексной терапии болезни Альцгеймера.

Применяя антихолинэстеразные ЛС следует помнить, что в слу­чае их передозировки возможно отравление организма вследствие накопления в нем высокой концентрации ацетилхолина. Однако наибольшую опасность представляет собой отравление фосфорор­ганическими соединениями (ФОС), которые необратимо блоки­руют фермент ацетилхолинэстеразу. Обладая высокой липофильностью, ФОС легко всасываются в организм при любом способе введения, в том числе и через неповрежденную кожу. К ФОС, при­меняемым в быту, относятся многие инсектициды (от лат. insecta — насекомое, caedo — убивать — вещества дія уничтожения насеко­мых: дихлофос, карбофос, тиофос, хлорофос и др.), а также бо­евые отравляющие вещества (зарин, табун и др.). Доза ФОС, ко­торая может вызвать смертельное отравление, крайне незначи­тельна. Например, смертельная доза бытового инсектицида тиофоса per os — 2 г. Смерть после отравления ФОС наступает в доста­точно большом диапазоне времени — от нескольких минут до 20 — 24 ч. Поэтому при отравлении ФОС, а также при передозировке антихолинэстеразных ЛС лечебные мероприятия должны быть на­чаты незамедлительно. В случае попадания ФОС на кожу или сли­зистые их следует немедленно удалить, оптимально — с помо­щью 3 — 5 % раствора натрия гидрокарбоната (питьевая сода). При попадании ФОС в желудок необходимы промывание желудка че­рез зонд, прием солевых слабительных per os, сифонные клизмы, форсированный диурез. Параллельно внутривенно вводя т 3 мл 0,1 % раствора М-холинолитика атропина (см. Т. 1, с. 156) с интервалом 5 — 7 мин до полного прекращения бронхореи и появления сухо­сти слизистых оболочек.

С середины 1950-х гг. в клиническую практику внедрены спе­цифические антидоты (противоядие) ФОС — реактиваторы фермента ацетилхолинэстеразы — препараты аллоксим, дипироксим, изонитрозин и др. В основе механизма действия ЛС этой группы лежит их способность дефосфорилировать ингибированную аце­тилхолинэстеразу и тем самым восстанавливать ее физиологи­ческую активность. Следует подчеркнуть, что реактиваторы ацетилхолинэстеразы эффективны только при парентеральных спо­собах введения (внутримышечно, подкожно) и только в первые часы от момента отравления. Однако даже н этих случаях препа­раты этой группы могут оказаться недостаточно эффективными. Поэтому при тяжелых отравлениях ФОС их необходимо комби­нировать с неселективными М-холинолитиками, например с ат­ропином.

Также необходимо помнить, что при лечении отравления ФОС или передозировки антихолинэстеразных ЛС, помимо проведе­ния специфического лечения (М-холинолитики, реактиваторы ацетилхолинэстеразы), необходимо проводить интенсивную симпто­матическую терапию, например, при возникновении психомо­торного возбуждения и судорожного синдрома следует применять ЛС, используемые для купирования судорог (например, диазе­пам, см. Т. 1, с. 280).

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007 {original}

Еще по теме Лекарственные средства, подавляющие активность фермента ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС; непрямые М- и Н-холиномиметики):

  1. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  2. Лекарственные средства, стимулирующие холинорецепторы (холинопозитивные ЛС, холиномиметики)
  3. Лекарственные средства, подавляющие иммунологические реакции организма
  4. Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие периферические М-холинорецепторы (неселективные М-холиномиметики)
  5. Лекарственные средства, возбуждающие М- и Н-холинорецепторы (неселективные М- и Н-холиномиметики)
  6. Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Н-холинореактивные рецепторы (неселективные Н-холиномиметики)
  7. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность сердечно-сосудистой системы
  8. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов
  9. Лекарственные средства, применяемые при нарушении физиологической активности желез кишечника
  10. Антихолинэстеразные средства
  11. Лекарственные средства с активностью соматотропного гормона человека
  12. Лекарственные средства, влияющие на сократительную активность мускулатуры матки