<<
>>

Лекарственные средства, подавляющие иммунологические реакции организма

Лекарственные средства, подавляющие иммунологические реакции организма, т.е. гипериммунные реакции, классифицируют следующим образом.

I. Лекарственные средства, применяемые для профилактики и/или лечения гиперчувствительности немедленного типа (про­тивоаллергические препараты).

1. Лекарственные средства, препятствующие высвобождению медиаторов аллергической реакции:

а) тормозящие высвобождение гистамина и других ме­диаторов аллергии;

б) глюкокортикостероиды;

в) β-адреностимуляторы;

г) метилксантины.

2. Лекарственные средства, препятствующие взаимодействию медиаторов аллергии с чувствительными к ним тканевыми ре­цепторами:

а) антигистаминные ЛС;

б) блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

II. Лекарственные средства, применяемые для лечения гипер­чувствительности замедленного типа.

1. Лекарственные средства, подавляющие иммунитет.

2. Лекарственные средства, применяемые для лечения си­стемных заболеваний соединительной ткани.

Лекарственные средства для профилактики и/или лечения гиперчувствительности немедленного типа

Гиперчувствительность, или гипериммунная реакция немед­ленного типа, — анафилаксия (от греч. аnа — усиление действия, phylaxis — защита) является патологически измененной формой гуморального иммунитета. Этот тип аллергической реакции орга­низма на антиген возникает вследствие взаимодействия IgE с двумя Fc-lgE1-рецепторами, расположенными на клеточной мембране тучных клеток и базофилов или с двумя Fc-lgE2 рецепторами, расположенными на клеточной мембране так называемых «кле­ток воспаления» — нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов. В том случае, если антитела взаимодействуют с рецепторами, локали­зованными на поверхности тучных клеток и базофилов, анафи­лактическая реакция развивается немедленно и продолжается в течение 2 ч. Если иммуноглобулины взаимодействуют с рецепто­рами, локализованными на «клетках воспаления», развитие ал­лергической реакции начинается примерно через 1,5 — 2 ч и про­должается в течение суток.

В результате развития немедленной анафилактической реакции, т.е. взаимодействия IgE с Fc-lgE1-peцепторами, расположенными на кле­точных мембранах базофилов и тучных клеток, практически сразу от­крываются трансмембранные ионные Са2+-каналы и ионы Са2+ из вне­клеточной жидкости начинают поступать внутрь клеток; одновременно с этим ионы Са2+ начинают выходить из внутриклеточных депо.

Увеличение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме базофилов и туч­ных клеток влечет за собой высвобождение из них путем экзоцитоза меди­аторов аллергии и воспаления — гистамина, гепарина, серотонина и т.д. Помимо этого из фосфолипидного бислоя клеточной мембраны проис­ходит высвобождение свободной арахидоновой кислоты, которая начи­нает метаболизироваться как по циклооксигеназному, так и липооксигеназному путям (см, Т. I, с. 479). В результате метаболизма арахидоновой кислоты в тканях накапливаются простагландины D2 и F2 (ПГD2 и ПГF2), тромбоксан (ТхА2) и лейкотриены — ЛТВ4, ЛТС4. которые вызывают спазм гладкой мускулатуры сосудов и бронхов, нарушение сердечной деятельности, усиление агрегации тромбоцитов, развитие отека тканей и т.д.

В тех случаях, когда IgE взаимодействуют с Fc-lgE2-peцепторами, рас­положенными на мембранах «клеток воспаления», происходит актива­ция этих клеток и высвобождение из них ряда биологически активных веществ, в том числе фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ), и фак­тора некроза опухоли (ФНО). В результате их высвобождения происходит расширение сосудов, повышение их проницаемости и, следовательно, отек тканей; одновременно с этим развивается спазм бронхиального де­рева и привлечение посредством хемотаксиса в слизистую бронхов ней­трофилов, эозинофилов, тромбоцитов и т.д. Скопление в слизистой обо­лочке бронхов этих форменных элементов крови влечет за собой дест­рукцию эпителия бронхов и обнажение гладкомышечных клеток, на ко­торых располагаются рецепторы, чувствительные к гистамину, лейкотриену, что еще больше усиливает спазм и отек бронхиального дерева и влечет за собой развитие бронхообструктивного синдрома — патологиче­ского состояния, обусловленного нарушением проходимости дыхатель­ных путей, основным клиническим проявлением которого является эк­спираторная одышка, т.е. затруднение выдоха.

Лекарственные средства, препятствующие высвобождению медиаторов аллергической реакции немедленного типа

Лекарственные средства, тормозящие высвобождение гистами­на и других медиаторов аллергии. К этой группе ЛС относятся та­кие препараты, как кромоглициевая кислота (син.: интал), кетотифен (син.: задитен) и недокромил натрия (син.: тайлед). Они тормозят проникновение ионов Са2+ в цитоплазму тучных клеток и базофилов и тем самым существенно ограничивают высвобож­дение гистамина, гепарина, ФАТ и других медиаторов аллергии. Не менее важно и то, что они обладают способностью подавлять реакции организма на уже высвободившиеся медиаторы аллергии и тем самым постепенно подавляют гиперреактивность гладко­мышечных клеток бронхиального дерева. Помимо этого перечис­ленные ЛС восстанавливают чувствительность (β2-адренорецепто­ров бронхов к катехоламинам (адреналину) и ЛС из группы β2-адреностимуляторов. Подробно механизм действия этих ЛС приведен в гл. 8 (см. Т. 1,с. 192).

Глюкокортикостероиды. Механизм антиаллергического действия глюкокортикостероидов достаточно сложен и до конца не ясен. Полагают, что как эндогенные глюкокортикостероиды, так и их экзогенные аналоги — препараты гидрокортизон, дексаметазон (син.: дексавен), преднизолон, триамцинолон (син.: полькорталон) — об­ладают способностью препятствовать взаимодействию иммуногло­булинов Е (IgE) со специфичными для них рецепторами (Fc-IgE), расположенными на клеточных мембранах базофилов и тучных клеток и тем самым блокировать высвобождение этими клетками медиаторов аллергии. Помимо этого глюкокортикостероиды по­давляют активность фермента фосфолипазы А2, что влечет за со­бой торможение высвобождения из клеточных мембран свобод­ной арахидоновой кислоты, и, следовательно, блокируется обра­зование таких биологически активных веществ, как простаглан­дины (ПГ, тромбоксан (ТхА2) и лейкотриены (ЛТ), ФАТ, игра­ющих важную роль в формировании аллергической реакции не­медленного типа.

Также доказано, что глюкокортикостероиды обладают способ­ностью блокировать рецепторы Fc-lgG и Fc-lgM (рецепторы для иммуноглобулинов G и М), а также рецепторы для СЗ-компонента системы комплемента (см. Т. 2, с. 185), расположенные на клеточной мембране макрофагов, и тем самым подавлять процесс развития цитотоксических реакций, в частности они подавляют активность системы комплемента, приводящей к цитолизу (от греч. cytus — клетка, lysis — растворение — разрушение клеток) эри­троцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.

Важным компонентом противоаллергического действия глю­кокортикостероидов является их способность восстанавливать чув­ствительность β2-адренорецепторов к катехоламинам, подавлять процесс экссудации и тем самым препятствовать отеку (набуха­нию) слизистых оболочек.

Подробно механизм действия глюкокортикостероидов изложен в гл. 10 (см. Т. 1, с. 449).

Метилксантины. В основе противоаллергического действия метилксантинов — препарата теофиллина и его водорастворимой лекарственной формы — эуфиллина — лежит их способность бло­кировать А1-алснозиновые рецепторы, расположенные на клеточ­ных мембранах тучных клеток. В результате этого взаимодействия существенно подавляется способность Fc-lgE1-рецепторов, расположенных па клеточной мембране этих клеток, взаимодейство­вать с igЕ. Тем самым тормозится развитие аллергической реак­ции немедленного типа.

Помимо этого метилксантины подавляют угнетающее влияние аденозина (см. Т. 1. с. 221) на лимфоциты и таким образом способ­ствуют увеличению численности Т-супрессоров — лимфоцитов, подавляющих образование иммуноглобулинов.

Подробно механизм действия метилксантинов изложен в гл. 8 (см. Т. I, с. 220).

Лекарственные средства, стимулирующие β2-адренорецепторы.

В основе противоаллергического действия β2-адреностимуляторов — изопротеренола (син.: изадрин), сальбутамола (син.: вентолин), фенотерола (син.: беротек) и других (см. Т. 1. с. 192) — лежит их способность возбуждать β2-адренореиепторы, расположенные на клеточной мембране базофилов и тучных клеток, что влечет за собой увеличение содержания в их цитоплазме цАМФ, который в свою очередь препятствует как открытию трансмембранных ион­ных Са2+ каналов, так и высвобождению свободных ионов Са2+ из внутриклеточных депо.

Уменьшение содержания ионов Са2+ в цитоплазме базофилов и тучных клеток блокирует высвобождение из них медиаторов ал­лергии и воспаления и тем самым в определенной степени спо­собствует подавлению аллергической реакции немедленного типа.

Подробно механизм действия β-адреностимуляторов изложен в гл. 8 (см. Т. 1, с. 192).

Лекарственные средства, препятствующие взаимодействию медиаторов аллергии с чувствительными к ним тканевыми рецепторами

Антигистаминные ЛС. К этой группе ЛС относят блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, которые подразделяют на препара­ты первого и второго поколения. К блокаторам Н1-гистамииовых рецепторов первого поколения относят дифенгидрамина гидрохло­рид (син.: димедрол), клемастин (син.: тавегил), прометазина гидpoхлорид (син.: пипольфен), хлоропирамин (син.: супрастин), а к препаратам второго поколения — астемизол (син.: гисталонг), лоратадин (син.: кларитин) и др.

Блокируя Н1-гистаминовые рецепторы, расположенные в раз­личных периферических органах и тканях организма, в частности на клеточных мембранах эндотелиальных клеток сосудов, эти ЛС препятствуют реализации выделившегося в результате аллергиче­ской реакции из тучных клеток и базофилов гистамина, т.е. пре­пятствуют развитию аллергической реакции.

Подробно механизм действия гистамина и ЛС, блокирующих гистаминовые рецепторы, изложен в гл. 8 (см. Т. I, с. 228. 233).

Лекарственные средства, блокирующие лейкотриеновые рецепто­ры. В последнее время в широкую клиническую практику внедрены неселективные блокаторы лейкотриеновых рецепторов С, D и Е (ЛТС4, ЛTD4 и ЛТЕ4) — препараты зафирлукаст (син.: аколат) и монтелукаст (син.: сингуляр). Эти ЛС. блокируя лейкотриеновые рецепторы, расположенные на клеточных мембранах гладкомышеч­ных клеток бронхиального дерева, препятствуют развитию брон­хоспазма, уменьшают отек слизистой оболочки бронхов, а также препятствуют привлечению клеток воспаления (нейтрофилов, эози­нофилов, макрофагов) в очаг аллергической реакции и, следова­тельно, улучшают дыхательную функцию легких (см. Т. I, с. 487). В клинической практике их применяют в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома, в частности бронхиальной астмы.

Клинические проявления аллергической реакции немедленно­го типа крайне разнообразны и включают в себя различные ал­лергические реакции, дерматиты, бронхообструктивный синдром, аллергический отек Квинке и т.д.

Однако самым тяжелым системным проявлением аллергиче­ской реакции является реакция немедленного типа — анафилак­тический шок, который в большинстве случаев развивается в от­вет на повторный прием какого-либо ЛС. Принципиально анафи­лактический шок может развиваться при любом способе приме­нения ЛС, но чаще всего он развивается после парентерального (внутримышечного или внутривенного) введения препаратов.

Лечение анафилактического шока требует выполнения экст­ренных мероприятий, направленных как на немедленное прекра­щение поступления аллергена в кровоток, так и на поддержание жизнедеятельности организма. В том случае, если ЛС было введено внутримышечно или подкожно, необходимо выше места инъек­ции наложить жгут, а в место инъекции ввести 0,2—0,5 мл 0,1 % раствора адреналина и такую же дозу адреналина — в другое мес­то подкожно. В тяжелых случаях адреналин (0,5 мл 0,1 % раствора в 20 мл 40 % раствора глюкозы) вводят внутривенно медленно, а за­тем переходят на внутривенное капельное введение 5 мл 0,2% раствора норадреналина в 250—500 мл 5 % раствора глюкозы со скоростью 40 — 60 капель в минуту. Дополнительно можно под­кожно ввести 0,5—1,0 мл никетамида (син.: кордиамин) и/или 0,5—1.0 мл 10% раствора кофеина. Одновременно с этим внут­ривенно медленно вводят 1,0 мл 2% раствора хлорпирамина (син.: супрастин) или другой антигистаминный препарат I поколения (см. Т. I, с. 223), растворив его в 10 мл 0,9 % физиологического раствора. Затем внутривенно вводят глюкокортикостероиды, например преднизолон из расчета 1 —3 мг/кг массы тела в сутки, причем половину суточной дозы следует ввести сразу. В случае развития бронхоспаз­ма внутривенно медленно вводят 10 мл 2,4% раствора эуфиллина, растворенного в 10 мл 0,9% физиологического раствора.

Лекарственные средства, применяемые для лечения аллергических реакций замедленного типа

К ЛС, применяемым для лечения аллергических реакций за­медленною типа, относятся препараты, обладающие способно­стью подавлять гипериммунные реакции организма, обусловлен­ные нарушением процессов тканевого иммунитета, т.е. для лече­ния заболеваний, в патогенезе которых присутствуют элементы гиперчувствительности замедленного типа.

В процессе развития этого патологического процесса важная роль при­надлежит ИЛ-1 (см. Г. 2, с. 183), продуцируемому моноцитами, инфиль­трирующими (от лат. in — внутри, filtratio — процеживание — процесс проникновения и накопления в ткани несвойственных ей клеточных эле­ментов) поврежденную ткань. Интерлейкин-1 обладает способностью активировать Т-хелперы (см. Т. 2. с. 181), которые начинают секретировать специфические цитокины, в том числе ИЛ-2 и ИНФ-γ. Помимо этого имеются данные о том, что клетки поврежденных тканей, напри­мер суставов, самостоятельно начинают продуцировать ИЛ-1 и 2. Под воздействием ИЛ-2 усиливается пролиферации Т-лимфоцитов, в част­ности Т-киллеров, которые, как было отмечено ранее, обладают выра­женной цитотоксичностью как в отношении чужеродных, так и соб­ственных измененных клеток. Помимо этого ИЛ-2 стимулирует проли­ферацию и В-лимфоцитов. которые превращаются в плазматические клетки и начинают активно синтезировать различные интерфероны, также вызывающие как повреждение тканей, так и развитие аутоиммунных заболеваний (т.е. обусловленных воспалением и разрушением тканей ан­тителами, вырабатываемыми в организме к собственным тканям).

Лекарственные средства, применяемые для лечения аллерги­ческих реакций замедленного типа, подразделяют на препараты для лечения системных заболеваний соединительной ткани и пре­параты, подавляющие иммунитет.

Лекарственные средства, применяемые для лечения системных заболеваний соединительной ткани. В специальной медицинской литературе эти препараты также называют противоревматически­ми ЛС замедленного действия. Их можно классифицировать следу­ющим образом:

· производные 4-аминохинолина — хлорохин;

· производные цистеина — пепицилламин;

· препараты золота — ауранофин, кризанол.

Механизм иммуносупрессивного (от лат. immunis — освобожде­ние, supprimo — подавление — угнетение иммунологических реак­ций организма) действия препарата хлорохина (син.: делагил, хингамин, плаквенил) в настоящее время окончательно не ясен, но полагают, что препарат оказывает тормозное действие на синтез нуклеиновых кислот (ДНК. РНК) и тем самым подавляет деле­ние клеток, в том числе и Т-лимфоцитов. Помимо этого хлорохин подавляет фагоцитарную активность макрофагов и уменьшает продукцию ими ИЛ-1, а также продукцию ИЛ-2 Т-хелперами и клетками поврежденной соединительной ткани, тормозит образование коллагена. Имеются также данные о том, что хлорохин обладает способностью стабилизировать клеточные и субклеточ­ные (мембраны внутриклеточных образований, например лизосом) мембраны и тем самым препятствовать выходу в ткани по­вреждающих ферментов, например г и драл аз. В конечном итоге все это приводит к постепенному подавлению воспалительного про­цесса, развившегося вследствие наличия антигенов в соединитель­ной ткани кожи, суставов и т.д.

В клинической практике хлорохин применяют в комплексной терапии коллагенозов (системных заболеваний соединительной ткани) ревматоидного артрита, системной красной волчанки и т.д. Кроме того, хлорохин обладает выраженной противомаля­рийной активностью (см. Т. 2, с. 305).

Пеницилламин (син.: купренил) обладает способностью подав­лять активность так называемого ревматоидного фактора (анти­гена к фрагменту IgG, обнаруженного в сыворотке крови паци­ентов, страдающих ревматоидным артритом) и, следовательно, уменьшает интенсивность проявлений патологических измене­ний. Помимо этого препарат подавляет синтез коллагена и нор­мализует соотношение между его растворимой и нерастворимой фракциями, что влечет за собой торможение склерозирующих процессов. Определенный вклад в противоревматоидное действие препарата вносит его способность образовывать комплексные со­единения с солями меди, что облетает ее (меди) доставку в очаг воспаления. Доказано, что в очаге ревматоидного воспале­ния развивается дефицит ионов меди, что влечет за собой пони­жение активности фермента супероксиддисмутазы, которая в свою очередь обладает способностью подавлять активность сво­бодных радикалов кислорода, которые вызывают необратимые повреждения клеточных мембран (см. Т. 2, с. 230). В клинической практике пеницилламин в основном применяют для лечения рев­матоидного артрита. Лечение проводят длительно, выраженный терапевтический эффект наступает спустя 5 — 6 мес от начала терапии.

Механизм действия препаратов золота — ауранофина (син.: ауропан) и кризанола до настоящего времени окончательно не ясен. Полагают, что препараты золота препятствуют захвату анти­генов макрофагами и, следовательно, подавляют процесс выс­вобождения ИЛ-1 и 2. Кроме этого препараты золота тормозят пролиферацию T-лимфоцитов, понижают активность Т-хелперов, а также образование иммуноглобулинов, ревматоидного фактора и препятствуют активации системы комплемента (см. Т. 2, с. ІК5).

В клинической практике препараты золота в основном исполь­зуют в качестве базисной терапии ревматоидною артрита. Лече­ние длительное. Кризанол вводят или внутривенно, или в полость пораженного сустава. Ауранофин применяют per os.

В клинической практике в качестве ЛС, уменьшающих повреж­дение тканей, у пациентов, страдающих ревматоидным артритом и другими коллагенезами, также широко используют стероидные и нестероидные противовоспалительные средства (подробно см. гл. 9 и 10. Т. 1, с. 387, 451).

Лекарственные средства, подавляющие иммунитет, — иммуно­депрессанты. К иммунодепрессантам или иммуносупрессорам от­носятся такие ЛС, как азатиоприн, метотрексат, циклофосфан и близкие к ним по механизму действия препараты.

Эти ЛС обладают способностью нарушать синтез нуклеиновых кислот преимущественно в тканях, характеризующихся быстрым обновлением клеток, в частности в кроветворной ткани и клетках злокачественных опухолей, т.е. обладают цитостатическим дей­ствием. Угнетая деление клеток лимфоидной ткани, в том числе и Т-лимфоцитов, они подавляют образование Т-хелперов, Т-киллеров, ревматоидного фактора. Помимо этого подавление деле­ния Т-лимфоцитов приводит к блокированию их кооперации с β-лимфоцитами и, следовательно, тормозит образование имму­ноглобулинов.

В основе механизма действия циклофосфана лежит его способ­ность вызывать «сшивки» спирали ДНК и тем самым нарушать процесс ее редупликации (от лат. rе — повторять, duplicatio — уд­воение, копирование — процесс воспроизведения ДНК в клет­ке) и, следовательно, подавлять деление клеток.

Метотрексат (син.: трексан) по химическому строению бли­зок к фолиевой кислоте (см. Т. 2, с. 215) и, являясь ее антагони­стом, подавляет синтез пуриновых и пиримидиновых нуклеоти­дов (компонентов нуклеиновых кислот — ДНК и РНК), что вле­чет за собой подавление деления клеток.

Циклофосфан и метотрексат в клинической практике ис­пользуют в комплексной терапии ревматоидного артрита и дру­гих аутоиммунных заболеваний. Помимо этого их широко ис­пользуют для лечения злокачественных новообразований (см. Т. 2, с. 161).

Азатиоприн (син.: имуран) по химической структуре близок к метотрексату, но в отличие от него обладает меньшей цитоток­сичностью и большей иммунодепрессорной активностью. Имму­нодепрессорное действие препарата обусловлено его способно­стью конкурировать с естественными пуриновыми основаниями, входящими в состав ДНК и РНК и вытеснять их в процессе био­синтеза нуклеиновых кислот, что, естественно, влечет за собой подавление деления клеток.

И клинической практике азатиоприн применяют для подавле­ния реакции тканевой несовместимости при пересадке органов и тканей, а также в комплексной терапии некоторых аутоиммунных заболеваний.

К иммунодепрессантам нового поколения относится препарат циклоспорин (син.: циклорал), который входит в группу антибиотиков и продуцируется грибами вида Cyclindocaprum lucidum Booth. Препарат обладает выраженной иммунодепрессорной активно­стью, в основе которой лежит избирательное и обратимое угнете­ние дифференцировки Т-лимфоцитов, что влечет за собой подав­ление образования и секреции цитокинов, в частности ИЛ-2, ИНФ-у. Помимо этого препарат существенно тормозит активность Т-хелперов (см. Т. 2, с. 181).

В настоящее время циклоспорин рассматривают как одно из основных ЛС, применяемых в клинической практике для профи­лактики отторжения трансплантатов при аллогенной (от греч. alios — другой, genos — род, происхождение — органы для пересадки получают от другого человека) пересадке сердца, легких, почек, других органов и тканей организма, а также при пересадке кост­ного мозга.

В качестве иммунодепрессантов достаточно широко используют и глюкокортикостероиды (см. Т. 1, с. 449). В основе их иммунодепрес­сивного действия лежит способность снижать число циркулирующих в крови Т-лимфоцитов, в частности Т-хелперов, подавлять актив­ность Т-киллеров. Кроме того, эти ЛС угнетают активность макро­фагов, что влечет за собой уменьшение продукции ИЛ-1. Глюко­кортикостероиды также подавляют реакцию клеток на цитокины, что способствует уменьшению клона (группы) сенсобизированных клеток.

Наличие у глюкортикостероидов не только иммунодепрессор­ной, но и выраженной противовоспалительной активности обус­ловливает их высокую эффективность при различных аллергичес­ких заболеваниях.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. А.. Фармакология. В 2 т.. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, подавляющие иммунологические реакции организма:

  1. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  2. Лекарственные средства, стимулирующие иммунные реакции организма, — иммуностимуляторы
  3. Лекарственные средства, подавляющие активность фермента ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС; непрямые М- и Н-холиномиметики)
  4. Классификация побочных реакций лекарственных средств
  5. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ НА ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  6. Пути введения лекарственных средств в организм
  7. Биотрансформация лекарственных веществ в организме. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма лекарств. Роль микросомальных ферментов печени. Эффект первого прохождения. Внепеченочный метаболизм лекарственных веществ. Понятие о «пролекарствах». Индивидуальные различия в скорости инактивации лекарств и причины их обусловливающие.
  8. Особенности действия лекарственных средств на организм
  9. Распределение лекарственных средств в организме
  10. Пути выведения лекарственных средств из организма
  11. Биологические барьеры и особенности распределения лекарственных средств в организме
  12. Глава 5 РОЛЬ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА В РЕАЛИЗАЦИИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  13. Глава 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
  14. Тема: Иммунологические реакции
  15. ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА СИСТЕМУ МАТЬ - ПЛАЦЕНТА - ПЛОД, ОРГАНИЗМ НОВОРОЖДЕННОГО И ПРИ КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ