<<
>>

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функ­циональную активность холинергических синапсов, как правило, реализуют свои фармакологические эффекты на уровне холинер­гических рецепторов, расположенных на постсинаптической мем­бране холинергических синапсов.

Однако эти ЛС могут изменять функциональную активность холинергических рецепторов и дру­гой локализации (пресинаптические и внесинаптические холи­нергические рецепторы).

Холинергические синапсы достаточно широко представлены как в центральной, так и периферической нервной системе. Прин­ципиальная схема строения холинергического синапса приведена на рис. 8.6.

Выделяясь под воздействием нервного импульса, нейромедиа­тор ацетилхолин достигает постсинаптического рецептора и взаи­модействует с ним. Не провзаимодействовавший с рецептором ацетилхолин частично посредством механизма обратного захвата возвращается в пресинаптическое окончание, а частично разру­шается в синаптической щели ферментом ацетилхолинэстеразой до биологически неактивных холина и ацетата. Холин захватыва­ется пресинаптической мембраной, где принимает участие в син­тезе новых порций ацетилхолина.

В периферической нервной системе холинергические синапсы локализованы следующим образом.

I. Соматическая нервная система.

1. Нервно-мышечные синапсы.

II. Вегетативная нервная система.

1. Парасимпатический отдел:

а) окончания всех преганглионарных нервных волокон;

б) окончания всех постганглионарных волокон.

2. Симпатическая нервная система:

а) окончания всех преганглионарных волокон;

б) синапсы надпочечников;

в) окончания постганглионарных нервов, иннервиру­ющих потовые железы.

image25

Рис. 8.6. Принципиальная схема строения холинергического синапса:

I — аксон; 2 — пресинаптическое утолщение; 3 — везикулы, содержащие ацетилхолин; 4 — пресинаптический ауторецептор: 5 — взаимодействие с преси­наптическим ауторецептором; 6 — инактивация ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой; 7— нейромедиатор (ацетилхолин); 8— обратный захват нейромедиатора; 9 — пресинаптический гетерорецептор: 10 — пресинаптическая мембрана; 11 - митохондрия: 12 — постсинаптическая мембрана; 13 — постси­наптические рецепторы

Ацетилхолин, выделившийся под влиянием нервного импуль­са из пресинаптической мембраны в синаптическую щель, дости­гает постсинаптической мембраны, где взаимодействует со спе­цифическим для него холинергическим рецептором.

Лекарственные средства, возбуждающие холинорецепторы, т.е. действующие на рецепторы подобно ацетилхолину, называются холиностимуляторами, или халиномиметиками. Иногда в медицин­ской литературе холиномиметики называют холинопозитивными ЛС. Лекарственные средства, препятствующие взаимодействию ацетилхолина с холинорецепторами, называют холиноблокаторами, или холинолитиками. Помимо холинолитиков, в медицинской литера­туре эту группу ЛС называют холинонегативными.

Холинорецепторы подразделяют на два вида — Н- и М -холино­рецепторы. В основе такою деления лежит неодинаковая чувстви­тельность холинорецепторов к двум биологически активным со­единениям — мускарину и никотину.

М-холинорецепторы, поми­мо чувствительности к нейромедиатору ацетилхолину, обладают высокой чувствительностью к яду грибов мухоморов — мускари­ну. Отсюда и их название — мускариновые (М) холинорецепторы, или мускариночувствительные рецепторы. Н-холинорецепторы высокочувствительны к алкалоиду, выделенному из листьев таба­ка — никотину, отсюда их название — никотиновые (Н) холиноре­цепторы, или никотиночувствительные рецепторы. Впервые под­разделять холинорецепторы на мускарино- и никотиночувстви­тельные предложил в 1946 г. выдающийся отечественный фарма­колог академик С. В. Аничков.

М- и Н-холинорецепторы подразделяются на несколько под­видов — М1-холинорецепторы, М2-холинорецепторы, Н„-холинорецепторы и т.д. Каждый из подвидов холинорецепторов имеет определенное расположение в синапсе и обладает строго специа­лизированной функциональной активностью.

Локализация М- и Н-холинорецепторов различна. Особенно­сти распределения холинорецепторов по органам и тканям, а также основные эффекты, возникающие при их стимуляции, приведе­ны в табл. 8.1.

Таблица 8.1

Локализация холинорецепторов и основные эффекты, вызываемые

их стимуляцией

Вид/подвид

рецепторов

Локализация Эффект стимуляции рецепторов
М1 Пре-и постсинаптическая локализация в синапсах ЦНС

Постсинаптическая лока­лизация на клеточных мембранах гладкомышеч­ных клеток:

мышечных сплетений ЖКТ

мочевого пузыря

сфинктеров мочевого пузыря

матки (беременной)

сосудов полового члена

мышц радужки (круго­вая и циллиарная мышцы глаза)

Постсинаптическая лока­лизация на клеточных мембранах клеток железистой ткани:

экзокринные железы (бронхиальные, ЖКТ, носоглоточные, слюнные)

потовые железы

Внесинаптическая локализация на мембранах ганглионарных нейронов симпатического и пара­симпатического отделов вегетативной нервной системы

Медленное возбуждение нейронов, регулирующих когнитивные(познавательные) функции, особенно память

Стимуляция моторной активности

Сокращение

Расслабление

Сокращение

Регуляция эрекции

Сокращение

Стимуляция секреции

Стимуляция секреции

Медленное возбуждение (деполяризация) ганглионарных нейронов

М2 Пресинаптическая локализация в некоторых синапсах, расположенных в местах окончания симпатических и парасимпа­тических нервов

Постсинаптическая локализация: окончания постганглионарных парасимпатических волокон в сердце

Торможение функциональной активности синапсов (замедление или блокада выделения нейромедиатора)

Снижение автоматизма синусового узла и, как следствие этого, брадикардия

Замедление проведения по атриовентрикулярному узлу Снижение скорости проведе­ния возбуждения по проводя­щей системе сердца Уменьшение силы сокраще­ния предсердий

М3 Постсинаптическая локализация в синапсах постганглионарных парасимпатических волокон, локализованных на клеточных мембранах гладкомышечных клеток:

бронхов

сфинктеров ЖКТ

ЖКТ

Сокращение

Расслабление

Сокращение

М4 М5 ЦНС- гиппокамп, субстанция нигра

Ганглии вегетативной нервной системы

Функция до конца не ясна

Функция до конца не ясна

N„ Пресинаптическая локализация в окончаниях дофаминергических и серотонинергических нейронов

Постсинаптическая локализация:

ЦНС — кора, продолговатый мозг, нигростриатум, спинной мозг

окончания преганглионарных нейронов гангли­ев симпатического и парасимпатического отде­ла вегетативной нервной системы

на клеточных мембранах хромафинных клеток моз­гового слоя надпочечни­ков

Внесинаптическая локализация: хеморецепторы каротидных клубочков дуги аорты

Стимуляция высвобождения дофамина и серотонина

Активация нейронов

Быстрое возбуждение (деполяризация) ганглионарных нейронов

Стимуляция выделения катехоламинов (адреналин)

Активация (рефлекторная) центров продолговатого мозга (n. vagus)

Nm На постсинаптических мембранах нервно-мышечных синапсов поперечнополосатой мускулатуры Сокращение мышц (скелетных, дыхательных и т.д.) вследствие деполяризации их мембран

Постсинаптические М-холинорецепторы расположены:

· в синапсах, находящихся в местах окончания всех постганглионарных нервных волокон парасимпатической нервной систе­мы;

· синапсах, находящихся в местах окончания постганглионар­ных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы;

· ЦНС (бульбарные центры гипоталамуса, лимбической систе­мы, ретикулярной формации).

Постсинаптические Н-холинорецепторы находятся:

· синапсах, находящихся в местах окончания соматических (двигательных) нервов;

· синапсах, находящихся в местах окончания всех преганглио­нарных нейронов симпатической и парасимпатической нервной системы;

· синапсах, находящихся в местах окончания нервных воло­кон, иннервирующих клетки мозгового вещества надпочечников;

· ЦНС (кора головного мозга, пирамидная и экстрапирамидная системы, спинной мозг).

Чувствительность М- и Н-холинорецепторов и их подвидов к различным ЛС неодинакова. Так, например, Н-холинорецепторы (Н„-холинорецепторы), расположенные в местах окончаний пре­ганглионарных нервов, по своей чувствительности значительно отличаются от Н-холинорецепторов (Нm-холинорецепторы), рас­положенных в местах окончания соматических (двигательных) не­рвов.

Такое различие чувствительности рецепторов к ЛС имеет очень важное значение для фармакологии, так как позволяет диффе­ренцированно воздействовать на различные биологические про­цессы. протекающие в организме. Возвращаясь к предыдущему примеру можно отметить, что избирательная блокада Нm-холинорецепторов, расположенных в области окончания соматических нервов, вызывает расслабление скелетной мускулатуры (таким эффектом обладают ЛС из группы миорелаксантов), а избиратель­ная блокада Н„-холинорецепторов, расположенных в области окон­чания преганглионарных вегетативных нервов, прекращает поток нервных импульсов к внутренним органам, в частности к сосу­дам, что влечет за собой снижение АД (такую группу ЛС называ­ют ганглиоблокаторами).

Необходимо подчеркнуть, что ганглиоблокаторы в средних те­рапевтических дозах не влияют на тонус скелетной мускулатуры, а миорелаксанты существенно не влияют на уровень АД.

Холинорецепторы имеют достаточно сложную пространствен­но-структурную организацию. М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам I типа и представляют собой полипептидную цепочку, образующую семь трансмембранных сегментов (см. рис. 1.8). Поверхностная, выступающая над наружной поверх­ностью мембраны часть этой цепочки, ответственна за распозна­вание медиатора, а отделы полипептидной цепи, погруженные п цитоплазму клетки, выполняют функцию передатчика сигнала на сигнальные G-белки, расположенные на внутренней поверхности клеточной мембраны.

Процесс передачи сигнала с М-холинорецептора на внутри­клеточные образования включает несколько этапов:

· взаимодействие медиатора с узнающей частью рецептора;

· активизация полипептидной цепочки;

· активизация специализированного сигнального G-белка;

· взаимодействие специализированного сигнального G-белка с внутриклеточными ферментами и/или ионными каналами;

· изменение функциональной активности вторичных мессенд­жеров (переносчиков сигнала);

· изменение активности внутриклеточных ферментов и белко­вых систем;

· изменение функциональной активности клетки.

Как уже было отмечено, М-холинорецепторы подразделяют на несколько подвидов (М1, М2, М3, М4 и М5). Особенности фарма­кологического ответа при взаимодействии этих рецепторов с агонистами, по-видимому, обусловлены наличием в структуре рецептора различных типов сигнальных G-белков, которые и ак­тивизируют различные пострецепторные процессы, протекающие в цитоплазме эффекторной клетки.

М1-холинорецепторы локализованы в ЦНС и ганглиях вегетативной нервной системы. Стимуляция их активного центра ацетилхолином вы­зывает активацию сигнального Gq-белка, который, в свою очередь, ак­тивирует фермент фосфолипазу С. Последняя запускает в клетке цепь биохимических реакций, в результате которых в ней увеличивается со­держание вторичных мессенджеров диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИТФ), что, в свою очередь, способствует увеличению внут­риклеточной концентрации ионов Са2+, в результате повышается функ­циональная активность соответствующих нейронов.

М2-холинорецепторы локализованы преимущественно в сердечной тка­ни: синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, ткани предсердий. Помимо этого, М2-холинорецепторы расположены на клеточных мемб­ранах гладкомышечных клеток и некоторых пресинаптических мембра­нах. Стимуляция их активного центра вызывает активизацию сразу двух сигнальных белков — Gi1- и Gi2-белка.

Активизация специализированного сигнального Gi1-белка вследствие стимуляции М2-рецепторов, расположенных на клеточных мембранах кардиомиоцитов предсердий, вызывает понижение активности фермен­та аденилатциклазы и, соответственно, понижение содержания в клет­ках вторичного мессенджера цАМФ. Уменьшение концентрации цАМФ в сократительных кардиомиоцитах предсердий сопровождается сниже­нием силы их сокращений.

Активизация Gi2-белка запускает цепь последовательных биохимиче­ских реакций, приводящих к открытию трансмембранных К+-каналов в пейсмейкерных клетках (см. Т. 2. с. 26), расположенных в синоатриаль­ном и атриовентрикулярном узлах сердца. Открытие трансмембранных К+-каналов влечет за собой выход ионов К+ из клетки и, следовательно, гиперполяризацию клеточной мембраны. Известно, что гиперполяриза­ция клеточной мембраны понижает возбудимость клетки. Гиперполяри­зация мембран клеток, расположенных в синоатриальном узле, способ­ствует замедлению их спонтанной деполяризации, т.е. уменьшению ско­рости генерации ритма сердечных сокращений и, следовательно, уменьшению частоты сердечных сокращений, а гиперполяризация мембран клеток атриовентрикулярного узла сопровождается замедлением време­ни проведения импульса по атриовентрикулярному узлу.

М3-холинорецепторы локализованы преимущественно на клеточных мембранах в гладкой мускулатуре внутренних органов, например сосу­дов, и на клеточных мембранах клеток желез внутренней секреции. Сти­муляция их активного центра ацетилхолином влечет за собой активацию сигнального Gq-белка, который в свою очередь посредством активации фермента фосфолипазы С способствует повышению содержания в клет­ках вторичных мессенджеров ДАГ и ИТФ, которые, в свою очередь, инициируют повышение концентрации ионов Ca2+ во внутриклеточной среде. В результате повышение содержания ионов Са2+ в цитоплазме этих клеток происходит сокращение гладкомышечных клеток и/или усиление секреции желез.

М4- и М5-холинорецепторы локализованы в ЦHC. Их функциональ­ная роль в настоящее время окончательно не ясна.

Необходимо отметить, что М-холинорецепторы могут находиться вне синапса, т.е. иметь внесинаптическую локализацию, например на мемб­ране эритроцитов или на наружной поверхности эндотелия сосудов скелетной мускулатуры. При стимуляции ацетилхолином М3-холинорецепторов, расположенных на эндотелии сосудов, происходит высвобожде­ние (релаксирующего фактора эндотелия РФПЭ) — NО, что в конеч­ном итоге вызывает расслабление сосудистой стенки (см. Т. 2, с. 78). В тех случаях, когда эндотелий сосудов поврежден, ацетилхолин непосред­ственно взаимодействует с клетками гладкой мускулатуры сосуда, в ре­зультате в их цитоплазму входят ионы Са2+ и развивается обратная реак­ция — спазм сосуда.

Структура Н-холинорецепторов существенно отличается от структуры М-холинорецепторов. Полагают, что Н-холинорецептор представляет со­бой полипетид, структурные субъединицы которого (а-, β-, γ- и d-) об­разуют трансмембранный ионный (натриевый) канал (см. рис. 1. 10). Ацетилхолин, подходя к Н-холинорецептору, взаимодействует с его актив­ным центром, расположенным на а-субъединице рецептора, в результате чего происходит открытие трасмембранного ионного Na+-канала и ионы Na+ по градиенту концентрации устремляются внутрь клетки, что влечет за собой деполяризацию мембраны и возникновение потенциала действия.

Н-холинорецепторы подразделяют на два подвида — Нn- и Нm-холинорецепторы.

Нn-холинорецепторы расположены, в частности, на постсинаптических мембранах ганглиев вегетативной нервной системы. При их возбуж­дении возникает потенциал действия, распространяющийся по нервно­му волокну и передающий возбуждение на эффекторные клетки.

Нm-холинорецепторы локализованы в синапсах соматической нервной системы. При их возбуждении возникает потенциал действия, иниции­рующий вход в клетки поперечнополосатой мускулатуры ионов Са2+. Ионы Са2+ в свою очередь «запускают» в клетке ряд последовательных биохи­мических процессов, в результате которых происходит ее сокращение (см. Т. 1, с. 44).

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов:

  1. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность адренергических синапсов
  2. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность сердечно-сосудистой системы
  3. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность органов дыхания
  4. Глава II ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
  5. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность пуринергичсской системы
  6. Лекарственные средства, влияющие на функциональную активность печени
  7. Фармакология лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы
  8. Средства, действующие в области холинергических синапсов (холинергические средства)
  9. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  10. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ПРОЦЕСС ВОСПАЛЕНИЯ
  11. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на систему крови
  12. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на центральные нейромедиаторные процессы
  13. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические серотониновые рецепторы
  14. Лекарственные средства преимущественно влияющие на метаболизм сердечной мышцы
  15. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические нейромедиаторные процессы