<<
>>

Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Н-холинореактивные рецепторы (неселективные Н-холиномиметики)

Н-холинорецепторы, или никотинчувствительные холиноре­цепторы, расположены как в центральной, так и периферичес­кой нервной системе. В частности, они локализованы в ганглиях вегетативной нервной системы, нервно-мышечных синапсах, моз­говом веществе надпочечников, ЦНС.

Необходимо подчеркнуть, что Н-холинореактивные рецепторы расположены не только в эф­ферентном отделе периферической нервной системы, но и в ее афферентном звене. Нn-холинорецепторы принимают участие в генерации афферентных импульсов в каротидном клубочке (ка­ротидный клубочек — структурно-функциональный элемент синокаротидной рефлекторной зоны, принимающей участие в реф­лекторной регуляции дыхания и кровообращения).

Как уже было отмечено выше, свое название никотинчувствительные рецепторы получили вследствие того, что обладают из­бирательной чувствительностью к алкалоиду, выделяемому из ли­стьев табака — никотину. Никотин как ЛС не используют, но его применяют в экспериментальной фармакологии в качестве эта­лонного стимулятора Н-холинорецепторов при анализе механиз­ма действия вновь синтезированных соединений.

Никотин легко проникает через гематоэнцефалический барь­ер, поэтому взаимодействует как с центральными, так и перифе­рическими Н-холинореактивными рецепторами.

На синтез, высвобождение и инактивацию ацетилхолина ни­котин не влияет, а лишь конкурирует с ним на уровне Н-холинорецептора. Никотин является неселективным Нn- и Нт-холиномиметиком, но для возбуждения Нт-холинорецепторов необходимо использовать его в дозах, значительно превышающих те, в кото­рых он взаимодействует с Нn-холинорецепторами.

В малых дозах никотин оказывает стимулирующее влияние на постсинаптические Нn-холинорецепторы, локализованные в си­напсах, расположенных в ганглиях симпатической и парасимпа­тической нервной системы и на клеточных мембранах хромаф­финных клеток мозгового вещества надпочечников, а также вне­синаптических Нn-холинорецепторов, расположенных в области каротидного клубочка, что на уровне целостного организма реа­лизуется следующими эффектами: сразу же после введения нико­тина развивается брадикардия, которая связана с возбуждением парасимпатического отдела периферической нервной системы и рефлекторным возбуждением блуждающего нерва. Затем вследствие выброса адреналина из мозгового вещества надпочечников и воз­буждения симпатического отдела периферической нервной си­стемы развивается тахикардия. Параллельно отмечается повышение ЛД, вызванное, с одной стороны, выбросом адреналина из мозгового вещества надпочечников и стимуляцией симпатическою омела нервной системы, а с другой — стимуляцией внесинаптических Нn-холинорецепторов каротидного клубочка, что влечет за собой рефлекторное повышение активности сосудодвигатель­ного центра.

Помимо рефлекторного возбуждения сосудодвигательного центра, происходит рефлекторное повышение тонуса дыхательного центра и, как следствие, углубление и учащение дыхания.

Парасимпатические эффекты никотина проявляются также в виде усиления саливации (слюноотделения), тошноты, рвоты, диареи (поноса) и т.д.

Так как никотин легко проникает в мозг, то помимо перифе­рических реализуются и центральные эффекты алкалоида — воз­буждение ЦНС.

При применении никотина в высоких дозах наблюдаются противоположные эффекты препарата: развивается торможение ЦНС, гипотония, резкая тахикардия, угнетение нервно-мышечной пе­редачи, возможно появление судорог. Наблюдаются гиперсаливация (обильное слюноотделение), рвота, обильная диарея, не­произвольное мочеиспускание и т.д. В результате подавления ак­тивности дыхательного центра происходит угнетение дыхания вплоть до его остановки, т.е. реализуются токсические эффекты никотина.

В настоящее время Н-холиномиметики в клинической практике используют редко. Они представлены лишь двумя препаратами — лобелином и цититоном. Их применяют в качестве дыхательных аналептиков (стимуляторов дыхания) при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных, т.е. в тех случаях, когда реф­лекторное возбуждение дыхательного центра не подавлено. В ос­нове механизма действия лобелина и цититона лежит способность препаратов стимулировать внесинаптические Нn-холинорецепторы каротидного клубочка, что влечет за собой рефлекторное воз­буждение дыхательного центра, в результате дыхание становится более частым и глубоким. Параллельно происходит рефлекторное возбуждение и сосудодвигательного центра, сопровождающееся повышением АД.

Необходимо подчеркнуть, что в тех случаях, когда угнетение дыхания вызвано ДС, подавляющими рефлекторную возбудимость дыхательного центра (средствами для наркоза, наркотическими, снотворными ЛС и др.), применение лобелина и цититона в каче­стве дыхательных аналептиков бессмысленно.

В связи с тем, что лобелии и цититон по химическому строе­нию близки к никотину, их используют в качестве ЛС для борьбы с курением. Полагают, что длительное применение комбиниро­ванных ЛС, в состав которых входят цититон (табекс) или лобелин (лобекеин), ослабляет явления абстиненции (синдрома отме­ны), развивающейся при прекращении курения. Помимо этого, курение на фоне приема лобелина или цититона вызывает у ку­рильщиков неприятные ощущения. Однако следует подчеркнуть, что ЛС, предложенные для борьбы с курением, как правило, малоэффективны, а единственным эффективным способом борь­бы с курением является волевой отказ курильщика от употребле­ния табака.

Курение табака является распространенной вредной привыч­кой, которая, несмотря на широкую пропаганду вреда курения, имеет тенденцию к устойчивому росту.

Медицинскому работнику необходимо полностью отдавать себе отчет в том, что курение крайне вредно для организма. Так, со­гласно статистическим данным, у злостных курильщиков с каж­дой выкуренной сигаретой жизнь сокращается на 5 мин, а сред­няя продолжительность жизни человека, выкуривающего 25 сига­рет в день, на 5 лет меньше, чем у некурящего. Риск смерти у курильщика после прекращения им курения достигает уровня некурящих лишь через 10— 15 лет.

Вредное действие курения на организм обусловлено наличием токси­ческих веществ во вдыхаемом курильщиком дыме. В настоящее время в табачном дыме выявляют около 500 ингредиентов. Процентное соотно­шение этих ингредиентов не всегда одинаково и во многом зависит от сорта табака. Однако основные фармакологические и токсические эф­фекты обусловлены содержанием в нем никотина (острый фармакологи­ческий эффект) и смол (хроническое токсическое действие). Помимо этого в табачном дыме содержится от 1 до 5 % окиси углерода, поэтому у курильщиков со стажем 3 — 15% гемоглобина н крони замещено на карбоксигемоглобин, который не участвует в переносе кислорода. Та­кое значительное уменьшение количества гемоглобина способствует по­нижению переносимости физических нагрузок и может ухудшать тече­ние многих хронических заболеваний, например ишемической болез­ни сердца. Кроме того, хроническая карбоксигемоглобинемия может спо­собствовать развитию такого тяжелого заболевания, как полицитемия (син.: эритремия — резкое увеличение количества эритроцитов в плазме крови).

Никотин, поступающий с дымом в организм курильщика, спосо­бен как стимулировать, так и угнетать активность ЦНС. Во многом это зависит от количества и частоты курения. Однако важное значение имеет тип табачных изделий. Так, дым сигарет отличается кислой реакцией' (pH 5,3), при этом присутствующий в нем никотин находится преиму­щественно в ионизированной форме, т.е. плохо растворим в липидах. Поэтому всасывание никотина может произойти только после того, как табачный дым попадет в легкие, где большая всасывающая поверхность, компенсирующая ею низкую растворимость в липидах, что и обеспечи­вает достаточное поступление никотина в кровь. При вдыхании сигарет­ною дыма курильщиком всасывается до 90% никотина. Параллельно с никотином в легкие попадают канцерогенные (вызывающие рак) токсичные смолы.

Дым сигар и курительных трубок имеет щелочную реакцию (pH 8,5). При таком уровне pH никотин находите» в неионизированном состоя­нии и относительно легко всасывается через слизистую оболочку рото­вой полости. При этом количество всосавшегося никотина составляет около 10% его содержания в табачном дыме. Курильщики трубок и си­гар, как правило, не вдыхают дым в легкие, поэтому рак легких у них paзвивается реже, чем у курильщиков сигарет. При курении сигарет с фильтром количество канцерогенных смол, попадающих в легкие ниже, однако это мало влияет на частоту развития рака легких. Па частоту раз­вития рака влияет и температура табачного дыма. При курении трубок она ниже. Кроме того, частично канцерогенные смолы конденсируются при прохождении дыма через мундштук трубки.

Однако, помимо рака легких, курильщики трубок и сигар в 5— 10 раз чаше заболевают раком гортани или полости рта. Эти формы рака разви­ваются с одинаковой частотой как у курильщиков сигарет, гак и у ку­рильщиков сигар и трубок.

Помимо рака легких, курильщики намного чаще страдают другими заболеваниями легких. При этом бронхообструктивный синдром для ку­рильщиков так же характерен, как и рак легких. У курильщиков в про­цессе жизни постепенно, прогрессивно уменьшается объем форсиро­ванного вдоха. У подавляющего большинства курильщиков со стажем более 25 лет объем форсированного вдоха уменьшен на 0,5 — 0,85 л по сравнению с некурящими. Необходимо подчеркнуть, что снижение объема форсированного вдоха на 1 л приводит к тяжелым последствиям, при этом курильщик, как правило, становится инвалидом.

Курильщики по сравнению с некурящими в большей степени под­вержены инфекционным заболеваниям легких, в том числе у них чаще развивается туберкулез.

Помимо онкологических заболеваний, курильщики на 70 % чаще стра­дают такими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, как ИБС, гипертоническая болезнь, атеросклероз. Например, в возрасте до 65 лет курильщики умирают от ИБС в 2 раза чаще, чем некурящие, а злостные курильщики — в 3,5 раза.

Еще более очевидна взаимосвязь между курением и облитерирующим эндартериитом и другими заболеваниями артерий. Так, у курильщиков смертность от разрыва аневризмы аорты в 5 раз выше, чем у некуря­щих, а из 100% пациентов, страдающих облитерирующим эндартериитом, 95% — курильщики.

Курильщики чаще страдают и заболеваниями ЖКТ. Например, у ку­рильщиков в 2 раза чаще развивается язвенная болезнь желудка и две­надцатиперстной кишки. При этом курение не только провоцирует раз­витие язвенной болезни, но и замедляет рубцевание язв, а также повы­шает частоту рецидивов.

Особый вред курение наносит организму женщины. Помимо рака легких, сердечно-сосудистых заболеваний и болезней ЖКТ, курящие жен­щины чаще страдают бесплодием (по данным разных авторов от 10 до 40%); менопауза у курящих женщин наступает раньше; у них прогрес­сивно развивается остеопороз (от греч. osteon — кость, poros — пора, отверстие, osis — дистрофическое изменение структуры костных тканей, влекущее за собой повышение ломкости костей) и т.д. У курящих жен­щин, принимающих пероральные гормональные контрацептивы (про­тивозачаточные препараты), в 3 — 4 раза повышен риск развития таких тяжелых заболеваний, как инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг и других тромбоэмболических заболеваний. Так, описаны случаи развития тяжелых инфарктов миокарда и кровоизлияний в мозг у женщин в воз­расте 18 —20 лет, совмещающих применение пероральных контрацепти­вов с курением. В тех случаях, когда женщина страдает заболеваниями сердечно-сосудистой системы, риск развития тробмоэмболических ос­ложнений при курении повышается более чем в 10 раз.

Однако особенно опасно курение во время беременности. С одной стороны, это наносит вред организму женщины, гак как повышается риск развития спонтанных абортов, тяжелых кровотечений и т.д. Осо­бенно страдает плацента — она более массивна и увеличена в диаметре по сравнению с таковой у некурящих; в ней отмечаются микрокровоиз­лияния. По-видимому, увеличение плаценты и нарушение ее развития обусловлено дефицитом кислорода в результате повышения содержания в кроки карбоксигемоглобина. С другой стороны, вследствие развития патологии плаценты страдает и плод: масса тела ребенка, родившегося у курящих женщин, в среднем на 200 г меньше, что является следствием задержки внутриутробного развития плода, во многом обусловленной дефицитом кислорода. Кроме того, у детей, рожденных курящими мате­рями, выше риск смерти в неонатальном периоде (период новорожден­ности — от момента рождения по 28-й день жизни включительно). Необ­ходимо также подчеркнуть, дефицит развития ребенка, рожденного ку­рящей матерью, продолжается вплоть до II-летнего возраста.

Как у курящих мужчин, так и у женщин страдает и психоэмоцио­нальная сфера. Например, доказано, что курильщики статастически зна­чимо чаще немотивированно принимают психотропные ЛС и алкоголь, что косвенно свидетельствует о нарушении у них психоадаптивных про­цессов.

В последнее время все чаще поднимают вопрос о вредном влиянии так называемого пассивного курения, т е. вдыхания табачного дыма неку­рящими людьми, находящимися в одном закрытом помещении с куря­щими. Доказано, что если принять концентрацию окиси углерода в по­мещении, не содержащем табачного дыма, за 2 условные части, то при наличии в комнате среднего размера одного курильщика она составляет 7 — 8 условных частей, в конференцзалс и других общественных местах, где процент курящих составляет 10— 15 общего числа присутствующих, се содержание возрастает до 8 — 33 условных частей, а в салоне автомо­биля при наличии одного курильщика — 12— 120 условных частей.

У всех некурящих, находящихся в одном помещении с курящими, в моче определяется никотин, т.е. помимо окиси углерода, у некурящих всасывается никотин и, вероятно, канцерогенные смолы. В настоящее время не существует статистических доказательств вредного влияния пассивного курения на организм, но уже появились данные о том, что пассивные курильщики чаще страдают легочной патологией (бронхит, пневмония, бронхиальная астма). Кроме того, существуют достоверные ванные о том, что дети курильщиков чаше болеют респираторными ин­фекциями и заболеваниями легких, чем дети некурящих родителей.

В чем же заключается механизм вредного влияния табачного дыма на организм человека? Доказано, что вдыхаемый табачный дым содержит полициклические углеводороды и N-нитросоединения, обладающие кан­церогенным действием, чем и обусловлена способность табачного дыма вызывать раковые заболевания. Кроме того, в кровь всасывается окись углерода, которая способствует стойкому образованию карбоксигемоглобина.

После выкуривания одной сигареты в кровь всасывается около I мг никотина, который взаимодействует преимущественно с Нn-никотиновыми рецепторами.

В результате стимуляции никотином внесинаптических Нn- холинорецепторов каротидного клубочка происходит рефлекторная стимуляция сосудодвигательного центра, что влечет за собой подъем систолического давления в среднем на 15 мм рт. ст., а диастолического — на 10 мм рт. ст.

Параллельно происходит стимуляция постсинаптических Нn-холинорецепторов, локализованных в синапсах, расположенных на клеточных мембранах постганглионарных нейронов симпатической нервной систе­мы, а также постсинаптических Нn-холинорецепторов. расположенных на клеточных мембранах клеток мозгового вещества надпочечников, что и свою очередь способствует повышению активности симпатической нервной системы и выбросу в кровь из надпочечников адреналина. На уровне целостного организма это проявляется тахикардией, усилением работы сердца, еще большим подъемом АД, т.е. в организме создаются стартовые условия для развития гипертонической болезни.

Известно, что адреналин повышает в крови уровень свободных жир­ных кислот, т.е. курение создает предпосылки для развития атеросклероза. Кроме того, адреналин повышает адгезивную (способность слипать­ся, склеиваться) способность тромбоцитов, т е. влечет за собой наруше­ние микроциркуляции и повышает риск развития тромбозов.

У курильщиков, страдающих атеросклерозом коронарных артерий, никотин вследствие усиления работы сердца повышает потребность мио­карда в кислороде, что на фоне поражения коронарных сосудов, повы­шенной агрегационной способности тромбоцитов (т.е. ухудшении те­кучести крови) и меньшего содержания в крови оксигемоглобина (ге­моглобина, переносящего кислород) за счет наличия в крови карбоксигемоглобина, создаются условия для развития приступа стенокар­дии или инфаркта миокарда. Кроме того, в результате повышения то­нуса симпатической нервной системы в ткани миокарда увеличивает­ся концентрация норадреналина, что может вызвать у курильщика на­рушения сердечного ритма, например желудочковую экстрасистолию. Другими словами, у курильщиков, страдающих атеросклерозом коро­нарных артерий, во много раз возрастает риск внезапной коронарной смерти.

По тем же причинам (ухудшение микроциркуляции, уменьшение кислородной емкости крови, подъем АД) у курильщиков, страдающих атеросклерозом сосудов головного мозга, повышается риск развития инсульта.

Помимо этого, повышение содержания в плазме крови свободные жирных кислот у курильщиков под влиянием адреналина, выделившегося из клеток мозгового вещества надпочечников, способствует развитию атеросклероза аорты и ее ветвей, а также развитию облитерирующею эндартериита (патологии внутренней оболочки артерий, чаше всего ниж­них конечностей, характеризующейся ее разрастанием и резким суже­нием просвета сосуда, что приводит к нарушению периферического кро­вообращения вплоть до некроза соответствующих участков тела). Ухуд­шение кровотока у курильщиков, страдающих облитерирующим эндартериитом, во многом обусловлено стойким спазмом сосудов, развива­ющимся в результате активации никотином сосудодвигательного центра и повышения тонуса симпатической нервной системы.

Стимуляция никотином постсинаптических Нn-холинорецепторов, локализованных в синапсах, расположенных на мембранах постганглио­нарных нейронов парасимпатической нервной системы, у курильщиков вызывает повышение моторики ЖКТ, однако длительное курение нару­шает физиологическую регуляцию тонуса гладкомышечных клеток ки­шечника, поэтому многие злостные курильщики вынуждены для стиму­ляции акта дефекации выкуривать сигарету в целях повышения мотори­ки кишечника.

Выделившийся из мозгового вещества надпочечников под влиянием никотина адреналин способствует ускорению перехода гликогена в глю­козу и приводит к «сгоранию» жиров, поэтому выкуривание сигареты угнетает аппетит и создает впечатление уменьшения усталости.

Легко проникая в мозг через гематоэнцефалический барьер, никотин возбуждает центральные Нn-холинорецепторы, что вызывает мнимое, субъективное ощущение повышения работоспособности, обострения внимания. Вместе с тем, что наиболее важно, никотин вмешивается в нейромедиаторные процессы в коре головного мозга, что вызывает фор­мирование у курильщиков стойкой психической зависимости (состоя­ние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приеме какого-либо препарата, чаще психотропного, для предотвраще­ния психического дискомфорта вследствие прекращения приема ЛС, но не сопровождающееся развитием абстиненции), что и является основ­ной причиной систематического курения. Кроме того, в формировании никотиновой зависимости определенная роль принадлежит выработке стойкого условного рефлекса — необходимости периодического выкури­вания сигареты.

Таким образом, курение табака оказывает на организм человека си­стемное повреждающее действие, в конечном итоге приводящее к суще­ственному уменьшению продолжительности его жизни. Никакого «по­лезного» для человека воздействия на организм курильщика табак не оказывает, а курение следует рассматривать как вредную, асоциальную привычку, наносящую вред здоровью не только курильщика, но и окру­жающих его людей.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Н-холинореактивные рецепторы (неселективные Н-холиномиметики):

  1. Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие периферические М-холинорецепторы (неселективные М-холиномиметики)
  2. Лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие а- и β -адренореактивные рецепторы. — неселективные а- и β -стимуляторы
  3. Лекарственные средства, стимулирующие холинорецепторы (холинопозитивные ЛС, холиномиметики)
  4. Лекарственные средства, возбуждающие М- и Н-холинорецепторы (неселективные М- и Н-холиномиметики)
  5. Лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие а1- и а2-адренореактивные рецептары, — неселективные а-адреностимуляторы
  6. Лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие а-, β-адренергические и дофаминергические рецепторы
  7. Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие адренорецепторы (адренопозитивные ЛС, адреномиметики)
  8. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические серотониновые рецепторы
  9. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические гистаминные рецепторы
  10. Лекарственные средства, преимущественно блокирующие периферические М-холинорецепторы (неселективные периферические М-холинолитики)
  11. Лекарственные средства, преимущественно блокирующие периферические М- и Н-холинорецепторы (неселективные периферические М- и Н-холинолитики)
  12. Лекарственные средства, подавляющие активность фермента ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС; непрямые М- и Н-холиномиметики)
  13. Лекарственные средства, неизбирательно блокирующие а-адренорецепторы (неселективные а-адреноблокаторы)
  14. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность сердечно-сосудистой системы
  15. Лекарственные средства, стимулирующие иммунные реакции организма, — иммуностимуляторы
  16. Лекарственные средства, опосредованно стимулирующие а- и β-адренорецепторы (симпатомиметики)