<<
>>

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность адренергических синапсов

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функ­циональную активность адренергических синапсов, как правило, реализуют фармакологический эффект на уровне адренорецепто­ров, расположенных на постсинаптической мембране адренерги­ческих синапсов.

Однако эти ЛС могут изменять функциональную активность адренергических рецепторов другой локализации (пресинаптических и внесинаптических адренергических рецепторов).

В отличие от холинергических рецепторов, адренергические рецепторы возбуждаются несколькими эндогенными (вырабаты­ваемыми в организме) биологически активными веществами. Два из них — норадреналин и дофамин — являются нейромедиатора­ми, синтезируемыми в пресинаптических утолщениях адренергических нейронов (нервных клеток), а третье — адреналин — явля­ется гормоном, синтезируемым в мозговом веществе над почеч­ников. В отличие от нейромедиаторов (норадреналин и дофамин) адреналин выбрасывается не в синаптическую щель, а в кровь, а затем уже током крови «доставляется» к соответствующему ре­цепторному образованию — адренорецептору. Вместе с тем в по­следнее время появились сообщения о том, что адреналин может выступать в роли истинного нейромедиатора — в центральной нервной системе обнаружены нервные клетки, которые при воз­буждении выделяют адреналин. Все эти три биологически актив­ные вещества синтезируются в организме из одного и того же вещества — аминокислоты тирозина. Исходя из химической

структуры, их называют катехоламинами и относят к химическо­му классу моноаминов.

Биосинтез катехоламинов начинается в цитозоле адренергических нейронов. Сначала из тирозина под действием специализированного фермента образуется диоксифенилаланин, который затем, также под действием специализированного фермента превращается в дофамин. Образовавшийся в цитозоле нейронов дофамин захватывается специ­альными нейрональными образованиями — гранулоподобными везику­лами, где изначально синтезируется и накапливается норадреналин. Под­робно схема синтеза катехоламинов представлена на рис. 8.9. Необходи­мо подчеркнуть, что в нейронах, при возбуждении которых в синапти­ческую шель выделяется медиатор дофамин, синтез катехоламина идет только до стадии образования дофамина, а эти нейроны называются дофаминергичсскими.

Дофаминергические нейроны и, соответственно, дофаминергические синапсы преимущественно располагаются в центральной нервной системе.

Рис. 8.9. Схема синтеза катехоламинов

В нейронах, при возбуждении которых в синаптическую щель выделяется нейромедиатор норадреналин, синтез нейромедиатора идет до образования норадреналина. Эти нейроны называют норадренергическими. Однако в медицинской литературе норадренергические нейроны достаточно часто называют и адренергическими нейронами.

Все постганглионарные нейроны симпатической нервной системы являются норадренергическими, т.е. при их возбуждении в синаптиче­скую щель выделяется нейромедиатор норадреналин. Помимо перифери­ческой нервной системы, норадренергические нейроны достаточно ши­роко представлены и в центральной нервной системе.

Синтез адреналина, как уже было отмечено, в основном происходит в клетках мозгового вещества надпочечников.

Выделившийся в результате нервного импульса в синаптическую щель катехоламин, например норадреналин, взаимодействует с соответству­ющим рецептором, а затем инактивируется (разрушается). В отличие от нейромедиатора холинергической системы ацетилхолина, нейромедиа­торы адренергической системы лишь частично подвергается разруше­нию в синаптической щели. Только 20—40% выделившегося в синаптиче­скую щель норадреналина подвергается метилированию под влиянием фермента катехол-орто-метилтрансферазы — КОМТ. Оставшаяся часть норадреналина (60—80%) транспортируется при помощи специального механизма в неизмененном виде через пресинаптическую мембрану в пресинаптическое окончание (рис. 8.J0). Этот феномен в научной меди­цинской литературе носит название «обратный захват» или «реаптейк» нейромедиатора. Попавший в пресинаптическое окончание норадрена­лин в большей своей части депонируется (накапливается) в везикулах и вновь используется для синаптической передачи (см. рис. 8.10). Не погло­щенная везикулами часть норадреналина подвергается дезметилирова­нию специализированным ферментом — моноаминооксидазой (МАО).

В случае торможения активности КОМТ интенсивность стимулирующе­го действия катехоламинов на рецептор нс изменяется, однако увеличи­вается продолжительность его действия. Подавление активности МАО приводит к увеличению содержания катехоламинов в пресинаптическом окончании.

Катехол-орто-метилтрансфераза и моноаминооксидаза, помимо си­напсов, содержатся еще в стенке кишечника, поэтому принятые per os катехоламины практически не всасываются в кровь и, следовательно, не оказывают какого-либо существенного влияния на организм.

При изучении эффектов, развивающихся при раздражении различ­ных симпатических нервов и, следовательно, эффектов катехоламинов, было отмечено, что они зачастую не одинаковы, а некоторых случаях могут быть и противоположными. Так, например, показано, что норад­реналин вызывает сужение артерий скелетной мускулатуры, а адрена­лин их расширяет. Столь различные эффекты катехоламинов позволили американскому физиологу Р.Алквисту (R. Ahlquist) в 1948 г. подразде­лить адренергические рецепторы на два вида — альфа (а) и бета ф). Впоследствии а- и β-рецепторы были подразделены на несколько под­видов (а1, а2, β1, β2, β3).

image35

Рис. 8.10. Принципиальная схема строения адренергического синапса:

I — аксон, 2 — пресинаптическое окончание; 3 — везикулы. содержащие норад­реналин; 4 — пресинаптический ауторецептор; 5 — взаимодействие с преси­наптическим ауторецептором; 6 — фермент, инактивирующий нейромедиатор: 7 — норадреналин; 8 — постсинаптическая мембрана; 9 — постсинаптические рецепторы; 10 — обратный захват нейромедиатора; И — пресинаптический гетеро­рецептор; 12 — пресинаптическая мембрана; 13 — митохондрия

Помимо этого, в центральной нервной системе выделены рецепторы для дофамина (D). Дофаминорецепторы, так же как и адренорецепторы, подразделяют на несколько подвидов (D1, D2, D3, D 4, D5).

В настоящее время дофаминергические рецепторы обнаружены и в сердечно-сосудистой системе, гладких мышцах почечных сосудов и дру­гих органах и тканях.

В основном адренорецепторы расположены на постсинаптической мембране адренергических синапсов. Их физиологическая роль заключа­ется в передаче нервного импульса с нервной клетки на эффекторный (рабочий) орган. Однако в последние годы выявлены и изучены пресинаптические адренергические ауторецепторы. Показано, что пресинаптические ayтopeцепторы принимают участие в реализации высвобожде­ния катехоламинов через пресинаптическую мембрану. Так, активация пресинаптических а2- и D1рецепторов сопровождается уменьшением выделения катехоламинов, а стимуляция пресинаптических β1-рецепто­ров. напротив, влечет за собой усиление выделения катехоламинов. Кроме того, выделены и внесинаптические адренорецепторы, например, а-адренорецепторы, расположенные на клеточной мембране тромбоцитов. Полагают, что внесинаптические адренорецепторы стимулируются ад­реналином, циркулирующим в кровяном русле.

Выделение подвидов рецепторов и изучение физиологических аффек­тов, которые вызывает их стимуляция или блокада, имеет большое зна­чение как для экспериментальной, так и для клинической фармаколо­гии. Знание особенностей влияния различных ЛС на тот или иной вид адренорецепторов позволяет не только выяснить особенности их меха­низма действия, но и разработать показания для их дифференцирован­ного клинического применения.

Так, например, в результате экспериментального изучения было до­казано, что синтетический адреностимулятор фенилэфрин стимулирует а-адренорецепторы сосудистого ложа, поэтому его в основном исполь­зуют в клинике для подъема пониженного АД. Другой адреностимулятор сальбутамол — стимулирует преимущественно β2- адренорецепторы, рас­положенные на мембранах гладкой мускулатуры бронхов и миометрия. Поэтому в клинике сальбутамол используют для расширения бронхи­ального дерева у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, или в качестве токолитика (ЛС, понижающего тонус беременной матки) при угрозе выкидыша или преждевременных родов.

Хотелось бы подчеркнуть, что в настоящее время термины адренореактивная система и адренорецепторы не совсем правильно отражают реальное положение. Так как согласно современным данным, о чем уже говорилось выше, адренореактивная система подразделена на три вида (в соответствии с тем, какой из катехоламинов выполняет в них роль нейромедиатора) — адренергическую, норадренергическую и дофаминергическую. Аналогично, по чувствительности к отдельным нейроме­диаторам подразделяют и адренорецепторы: адренергические, норадренергические и дофаминергические. Однако исторически в медицинской литературе все эти синапсы и рецепторы традиционно продолжают объ­единять одним термином «адренорецепторы», хотя все чаще в основном в научной медицинской литературе используют дифференцированные наименования адренергических синапсов и рецепторов.

Особенности распределения адренорецепторов по органам и тканям организма, а также основные эффекты, возникающие при их стимуля­ции. приведены в табл. 8.2.

В отличие от холинорецепторов, все адренорецепторы относятся к рецепторам 1 типа, т.е. реализуют свои эффекты посредством стимуля­ции специализированного сигнального G-белка.

Биохимические процессы, благодаря которым возбуждающим сиг­нал с адренорецептора передается на эффекторную клетку, в настоящее

Таблица 8.2

Локализация адренорецепторов и основные эффекты, вызываемые

их стимуляцией

Вид/подвид

рецепторов

Локализация рецептора Эффект стимуляции рецепторов
а1 Постсинаптическая

локализации:

1) на мембранах нейро­нов ЦНС

2) на мембранах гладко­мышечных клеток:

Активирующее действие
радиальной мышцы

глаза

Сокращение
сосудов (преимущест­венно кожи, внутренних органов, в том числе, коронарных сосудов) »
сфинктеров ЖКТ »
ЖКТ Расслабление
капсулы селезенки Сокращение
сфинктера мочевого пузыря »
миометрия »
сосудов полового члена Стимуляция эрекции
3) на клеточных мемб­ранах клеток семенных пузырьков Стимуляция эякуляции
4) на клеточных мембра- Стимуляция глюкогенолиза
нах клеток печени (распада гликогена)

Стимуляция глюконеогенеза (образования глюкозы из гликогена)

5) на клеточных мембра- Стимуляция липолиза (рас-
нах клеток жировой ткани пада жиров) и обмена фосфо­липидов
а2 Пресинаптическая лока- Торможение и/или блокада
лизация в центральных и высвобождения
периферических нервных окончаниях Постсинаптическая локализация: нейромедиаторов
1) на мембранах нейро- Регуляция поведенческих
нов ЦНС реакций

Вид/подвид

рецепторов

Локализация рецептора Эффект стимуляции рецепторов
2) на мембранах гладко­мышечных клеток:
сосудов Сокращение
мышечных сплетений

жкт

Расслабление
3) на клеточных мембра- Стимуляция транспорта
нах энтероцитов (клеток ионов через мембраны
эпителия кишечника) энтероцитов
4) на клеточных мембра- Подавление секреции
нах клеток поджелу­дочной железы инсулина
5) на мембранах клеток жировой ткани Внесинап тическая: Подавление липолиза
1) на клеточных мембра- Стимуляция агрегации
нах тромбоцитов (склеивания) тромбоцитов
2) на клеточных мембра- Стимуляция высвобождения
нах тучных клеток гистамина и других медиато­ров аллергии
β1 Постсинаптическая

локализация:

1) на клеточных мембра- Активация функциональной
нах нейронов ЦНС активности нейронов
2) на клеточных мембра- Усиление сократимости, по-
нах клеток миокарда вышение автоматизма сину­сового узла и, как следствие этого, увеличение числа сердечных сокращений, ускорение проведения по атриовентрикулярному узду
3) на клеточных мембра- Стимуляция секреции
нах юкстагломерулярного аппарата почек ренина
4) на клеточных мембра- Стимуляция секреции
нах эпителиальных клеток цилиарного тела глаза внутриглазной жидкости
β2 Пресинаптическая — Стимуляция выделения
в синапсах, расположен- нейромедиаторов
ных на клеточных (норадреналина,
мембранах нейронов ацетилхолина и др.)

Вид/подвид

рецепторов

Локализация рецептора Эффект стимуляции рецепторов
Постсинаптическая и/или внесинаптическая локализация: на мембранах клеток гладкой мускулатуры:
сосудов, в том числе и коронарных Расширение
бронхиального дерева Расслабление
ЖКТ »
мочевого пузыря »
матки (беременной)
на клеточных мембранах Стимуляция выделения
клеток щитовидной железы йодсодержащих гормонов
на клеточных мембранах Повышение выделения
Р-клеток поджелудочной железы инсулина
на клеточных мембранах Стимуляция гликогенолиза
клеток печени (процессов распада гликогена)
на клеточных мембранах Стимуляция липолиза (процессов
клеток жировой ткани расщепления жиров)
на клеточных мембранах клеток слезной железы Стимуляция секреции
на клеточных мембранах Подавление агрегации
тромбоцитов (склеивания) тромбоцитов
на клеточных мембранах Уменьшение выделения
тучных клеток гистамина и других медиаторов аллергии
β3 Постсинаптическая и/или внесинаптическая:
на клеточных мембранах клеток жировой ткани Стимуляции липолиза
на клеточных мембранах Замедления автоматизма
левого предсердия синусного узла (предположи­тельно). Снижение сократи­мости (предположительно)

время до конца не изучены. Однако не вызывает сомнений тот факт, что они различны не только для каждого вида адренорецепторов, но и для их подвидов.

Возбуждение а1-адренорецепторов сопровождается активизацией спе­циализированного сигнальною Сч-белка, расположенного на внутренней поверхности клеточной мембраны, который активирует фермент фосфолипазу С. Последняя инициирует цепь последовательных биохи­мических реакций, в результате которых в клетке увеличивается содер­жание вторичных мессенджеров — диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИТФ), что, в свою очередь, способствует трансмембран­ному входу в клетку ионов Ca2+, что влечет за собой, например, сокра­щение гладкомышечных клеток сосудов (см. Т. I, с. 44).

В отличие от а1-адренорецепторов, биохимический механизм, благо­даря которому возбуждающий сигнал с а2-адренорецеторов передается на соответствующие структурно-функциональные образования эфферент­ных клеток, к настоящему времени до конца не ясны. Это во многом обусловлено тем, что а2-адренорецепторы имеют самую разнообразную локализацию — пресинаптическую, постсинаптическую и внесинапти­ческую. Полагают, что возбуждение пост- и внесинаптических а2-адре­норецепторов сопровождается активацией специализированного Gi3-бел­ка, что влечет за собой подавление активности фермента аденилатциклазы и, следовательно, понижение уровня содержания в клетке вторич­ного мессенджера цАМФ. Так, например, возбуждение внесинаптиче­ских а2-адренорецепторов, локализованных на клеточных мембранах тром­боцитов, сопровождается понижением содержания в цитозоле цАМФ и, как следствие, повышения их агрегационной способности. Однако не все эффекты стимуляции постсинптических а2-адренорецепторов мож­но объяснить повышением активности специализированных сигнальных Gi1 белков. Считают, что возбуждение а2-адренорецелторов, расположен­ных в ганглиях симпатического отдела периферической нервной систе­мы, влечет за собой активизацию сигнальных Gi2-белков и, как следствие, открытие трансмембранных ионных К+-каналов. Открытие трансмемб­ранных ионных К+-каналов способствует выходу ионов К+ из клетки и гиперполяризации клеточной мембраны, т е. потере клеткой способно­сти к возбуждению.

Возбуждение пресинаптических а2-адренорецепторов активирует спе­циализированные сигнальные Go-белки. Активизация специализированных сигнальных Go-белков вызывает открытие трансмембранних ионных Са2+ каналов, в результате ионы Са2+ проникают внутрь пресинаптического окончания и блокируют выход нейромедиатора из везикул, т.е. подпада­ют синаптическое проведение. Например, возбуждение пресинаптичес­ких а2-аутоадренорецепторов, локализованных на пресинаптической мембране адренергических синапсов ЦНС, влечет за собой торможение высвобождения нейромедиатора норадреналина в синаптическую щель.

Несколько позднее были выделены и постсинаптические а2-адренорецепторы, возбуждение которых оказывает, по крайней мере, на сосу­дистую стенку, такое же действие, как и возбуждение а(-постсинапти­ческих адренорецепторов. Биологическое значение локализации в одном и том же синапсе постсинаптических а1- и а2-адрсноредепторов до кон­ца не ясно. Однако исходя из особенностей их локализации на постси­наптической мембране, можно предположить, что расположенные в центре постсинаптической мембраны а2-адренорецепторы имеют боль­шее сродство к нейромедиатору норадреналину, а расположенные по краям постсинаптической мембраны а2-алренореиепторы более чувстви­тельны к адреналину.

Возбуждение β-адренорецепторов активирует специализированные передающие Gs-белки, расположенные на внутренней поверхности кле­точной мембраны, которые в свою очередь активируют фермент аденилатциклазу, в результате в клетке увеличивается содержание вторичного мессенджера — цАМФ. Далее, в зависимости от подвида β -адренорецеп­торов, цАМФ реализует в клетке разнообразные биохимические процес­сы: стимуляция β1-адренорецепторов, расположенных на клеточной мемб­ране кардиомиоцитов в конечном итоге через систему вторичных мес­сенджеров приводит к усилению поступления в клетку через трансмемб­ранные кальциевые каналы ионов Са2+ что влечет за собой усиление сокращения сердечной мышцы (см. Т. 1, с. 45). Стимуляция β2-адренорецепторов, расположенных на клеточной мембране гладкомышечных кле­ток в конечном итоге через систему вторичных мессенджеров приводит к подавлению активности легких цепей миозина (белок, входящий в со­став специального внутриклеточного образования, обеспечивающего со­кратительную способность клетки). В результате подавления активности миозина клетка расслабляется. Например, при стимуляции β 2-адренорецепторов гладкомышечных клеток бронхов развивается расслабление бронхиального дерена.

Стимуляция β3-адренорецепторов, расположенных на клеточной мемб­ране клеток жировой ткани в конечном итоге через систему вторичных мессенджеров приводит к активации содержащихся в их цитоплазме ли­паз и, следовательно, стимуляции липолиза (процесс расщепления жи­ров на составляющие их жирные кислоты) и последующего окисления жирных кислот.

Лекарственные средства, стимулирующие адренореактивные ре­цепторы, т.е. оказывающие на организм действие, аналогичное эффектам медиатора, в медицинской литературе называют адреномиметиками, адреностимулирующими или адренопозитивными. Если эти ЛС одновременно стимулируют а- и β-адренорецеп­торы, их называют неселективными (неизбирательными) адреномиметиками, если они возбуждают преимущественно один под­вид адренорецепторов, например, β1-адренорецепторы, то их на­зывают селективными β1-адреномиметиками, или «селективными β1-адреностимуляторами». Так же как и ЛС, влияющие на функ­циональную активность холинергической системы, адреномиметики могут прямо и опосредованно стимулировать адренореак­тивные рецепторы. Лекарственные средства, опосредованно или косвенно стимулирующие адренореактивные рецепторы, называ­ют симпатомиметиками. Лекарственные средства, блокирующие адренореактивные рецепторы, в медицинской литературе назы­вают адреноблокаторами, или адренолитиками. Их подразделяют аналогично адреномиметикам, т.е. на неселективные и селектив­ные адреноблокаторы и на симпатолитики.

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007 {original}

Еще по теме Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность адренергических синапсов:

  1. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов
  2. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность сердечно-сосудистой системы
  3. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность органов дыхания
  4. Глава II ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
  5. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность пуринергичсской системы
  6. Лекарственные средства, влияющие на функциональную активность печени
  7. Средства, действующие в области адренергических синапсов (адренергические средства)
  8. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  9. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ПРОЦЕСС ВОСПАЛЕНИЯ
  10. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на систему крови
  11. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на центральные нейромедиаторные процессы
  12. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические серотониновые рецепторы
  13. Лекарственные средства преимущественно влияющие на метаболизм сердечной мышцы
  14. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические нейромедиаторные процессы
  15. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на тонус сосудистой стенки
  16. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические гистаминные рецепторы
  17. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функции желудочно-кишечного тракта
  18. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на сократительный статус сердечной мышцы
  19. Глава 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
  20. Лекарственные средства, влияющие на сократительную активность мускулатуры матки