Лекарственные средства, преимущественно влияющие на сократительный статус сердечной мышцы

К ЛС, преимущественно влияющим на сократительный статус сердечной мышцы, относятся кардиотонические (повышающие сократимость миокарда) ЛС и β- адреноблокаторы (ЛС, понижа­ющие сократимость миокарда).

Кардиотонические ЛС в клиниче­ской практике преимущественно используются для лечения ост­рой и хронической сердечной недостаточности. Спектр примене­ния β-адреноблокаторов намного шире. Их используют в комп­лексной терапии ишемической болезни сердца, артериальной ги­пертонии, нарушений сердечного ритма и ряда других заболева­ний. Клиническая эффективность этой группы ЛС у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и артериальной ги­пертонией, во многом обусловлена их способностью понижать со­кратимость сердечной мышцы и замедлять ЧСС.

В норме сократительный статус сердечной мышцы определяется осо­бенностями строения ее волокон и соотношением между утиной и на­пряжением саркомера (фрагмента сократительной структуры мышеч­ной ткани, состоящего из сократительных мышечных белкой актина и миозина). В середине каждого саркомера располагается несколько ты­сяч «толстых» нитей сократительного белка миозина. На обоих концах саркомера находятся «тонкие» нити сократительною белка актина, при­крепленные к так называемым Z-пластинкам (ем. рис. 11.15). В световом микроскопе нити миозина выглядят как темные полоски, лежащие в середине саркомера. Эти полоски называют А-диском. По обе стороны от A-диска находятся только тонкие нити актина, которые под световым микроскопом кажутся светлыми. Их называют 1-дисками. Они тя­нутся до Z-пластинок (рис. 11.15). Именно вследствие периодического чередования светлых и темных полос волокна сердечной мышцы (а так­же скелетной мускулатуры при световой и электронной микроскопии выглядят исчерченными. Отсюда и их название — поперечно-полосатая мускулатура. При сокращении, т.е. укорочении мышцы, тонкие актиновые нити скользят (вдвигаются) вдоль толстых миозиновых нитей, двигаясь между ними к середине саркомера. В результате перемещения актиновых нитей происходит укорочение саркомера, но длина ни актиновых, ни миозиновых нитей при этом не изменяется. На световом микроскопе при сокращении мышечного волокна ширина A-диска не изменяется, тогда как 1-диск становится более узким (рис. 11.16).

Нити миозина имеют поперечные биполярные выступы — попереч­ные мостики (рис. 11.17), заканчивающиеся так называемыми головка-

Рис. 11.15. Схема строения поперечно-полосатого мышечного волокна:

а — по Н. Е. Huxley: 1 — продольный разрез; 2 — поперечный разрез: б — по N. Garanvolgyi

Рис. 11.16. Структура саркомера: а — в расслабленном состоянии, б — сокращенном состоянии

ми. Во время мышечного сокращения происходит «наклон» миозиновых головок, который создает усилие для «гребка», продвигающего актиновую нить на середину саркомера (рис. 11.18).

Нити актина закручены одна вокруг другой и по структуре напоми­нают две закрученные в виде спирали нити бус (рис. 11.19). На цепи актина расположены молекулы глобулярного белка тропонина, а в же­лобках, образованных цепями скрученного актина, располагается фиб­риллярный белок тропомиозин. В тех случаях, когда мышечное волокно находится в расслабленном состоянии, молекула тропомиозина распо­ложена так, что препятствует взаимодействию головок миозина с актиновыми цепями (рис. 11.20).

Механизм, обусловливающий сокращение сердечной мышцы, до­статочно сложен и включает в себя цепь последовательных взаимосвя­занных электрофизиологических и биохимических процессов, которые в достаточно схематичном виде можно представить следующим образом.

Рис. 11.17. Механизм создания силы поперечными мостиками (по И. Е. Huxley):

а — расслабленное состояние; б - сокращение

Сокращение сердечной мышцы происходит вследствие поступления возбуждающего сигнала, который генерирует трасмембранный потен­циал действия (см. Т. 2, с. 22). Потенциал действия инициирует в том числе и поступление в кардиомиоцит (сердечную клетку) из внеклеточ­ной жидкости ионов Са2+. Поступившие в цитоплазму кардном ионитов через трансмембранные кальциевые каналы ионы Са2‘ достигают мемб­раны саркоплазматического ретикулума (структурного компонента мы­шечной клетки, представляющего собой систему цистерн и трубочек, окружающую миофибриллы). В результате взаимодействия ионов Са2+ с мембраной саркоплазматического ретикулума в ней открываются спе-

Рис. 11.18. Схема движения миозиновых нитей с поперечными мости­ками (по Н.Е. Huxley):

и — саркомер в расслабленном состоянии; б — саркомер в сокращенном состоянии

циализированные кальциевые каналы, расположенные около комплек­са, образованного скрученными нитями актина и «лежащими» на них белками — тропонином и тропомиозином (актино-тропо-тропомиозино­вый комплекс), и ионы Са2+, депонированные в цистернах саркоплазма­тического ретикулума, начинают в больших количествах поступать в ци­топлазму кардиомиоцитов.

Рис. 11.19. Схематическое изображение актиновых и миозиновых нитей (по Н.Е. Huxley)

Выделившиеся из цистерн саркоплазматического ретикулума ноны Са2+ связываются с молекулами глобулярного белка тропина, деформи­руя их таким образам, что они вдавливают молекулу тропомиозина в бороздку между двумя нитями актина (см. рис. 11.19). Сместившиеся мо­лекулы белка тропомиозина открывают участок для взаимодействия ак­тина с головками миозина, в результате головки миозина прикрепляют-

Рис. 11.20. Схема взаимодействия ионов Са2+ с актин-тропин-тропомиозиновым комплексом (по С. Bulbring)

ся к нитям актина, происходит «гребок», и актиновые нити продвигаются к середине саркомера, что и приводит к сокращению кардиомиоцита.

В результате сердечного сокращения происходит перемещение крови из камер сердца в сосуды, т.е. реализуется основная функция сердца — поддержание гемодинамики на адекватном уровне, что в свою очередь позволяет обеспечить метаболические потребности организма, в том числе и самого сердца.

Количество крови, выбрасываемое сердцем за одно сокращение, на­зывается ударным объемом.

Ударный объем сердца зависит от трех взаимосвязанных величин: сократимости миокарда, пред- и постнагрузки на миокард.

Сократимость — способность сердечной мышцы (миокарда) генери­ровать силу, необходимую для адекватного преодоления пред- и пост­нагрузки на миокард.

Преднагрузка на миокард — нагрузка, создаваемая объемом крови, поступившим в левый желудочек сердца в конце диастолы (т.е. конечно­диастолическим давлением), который должен быть изгнан из сердца во время систолы. Другими словами, преднагрузка — это нагрузка сердца объемом крови.

Постнагрузка на миокард — нагрузка на сердечную мышцу, создава­емая сопротивлением кровотоку в артериальной системе, т.е. общим пе­риферическим сопротивлением сосудистого русла. Другими словами, пост­нагрузка — это давление в магистральных сосудах, против которого про­исходит изгнание крови из левого желудочка в систолу.

В тех случаях, когда сердечная мышца не может адекватно обеспе­чить кровоснабжение внутренних органов и тканей организма, начина­ет формироваться сердечная недостаточность, которая на первом этапе' компенсируется, как минимум, за счет нескольких механизмов. Повы­шается активность симпатического отдела периферической нервной си­стемы, что влечет за собой увеличение числа и в определенной степени силы сердечных сокращений. Однако при этом увеличивается тонус пе­риферических емкостных венозных сосудов, т.е. увеличивается предна­грузка на миокард и возрастает тонус артериального русла, т.е. увеличи­вается постнагрузка на миокард. Одновременно с этим активизируется ренин-ангиотензиновая система (см Т. 2, с. 86), что влечет за собой, с одной стороны, задержку воды и ионов Na+ и, следовательно, увеличе­ние объема циркулирующей крови, т.е. еще больше повышает преднагрузку на миокард, а с другой стороны, сужение периферического сосу­дистого русла и, соответственно, увеличение постнагрузки.

Другими словами, создается порочный круг, в результате которого повышается потребность сердца в кислороде (за счет увеличения числа сердечных сокращений и непосредственного повышения нагрузки на сер­дечную мышцу в систолу вследствие возрастания общего перифериче­ского сопротивления), перерастяжение сердечной мышцы в диастолу за счет резкого увеличения объема циркулирующей крови, что в свою оче­редь создает еще большее напряжение миокарда и, следовательно, при­водит к гипертрофии сердечной мышцы. Начальное увеличение объема (дилатация камер сердца) н массы миокарда (гипертрофия) левого же­лудочка сердца представляет собой адаптивный (компенсаторный) про­цесс для поддержания ударного и минутного объемов сердца (минутный объем — количество крови, выбрасываемое сердцем за одну минуту) в ответ на падение фракции выброса. Минутный объем (МО) рассчитыва­ется по формуле

МО = УО • чсс,

где УО — ударный объем; ЧСС — частота сердечных сокращений.

Однако в конечном итоге нарастающая дилатация левого желудочка и прогрессирующее увеличение его массы приводят к тому, что миокард «выходит» за пределы своих функциональных возможностей и начинает формироваться следующая стадия сердечной недостаточности — стадия декомпенсации, что клинически проявляется одышкой, застойными яв­лениями в большом, а затем и в малом круге кровообращения, наруше­ниями сердечного ритма и т.д.

Кардиотонические лекарственные средства

К кардиотоническим (от греч. kardia — сердце, tonos — напряже­ние) относится группа ЛС. обладающих способностью повышать сократительный статус сердечной мышцы.

Сердечные гликозиды

К сердечным гликозидам относятся ЛС растительного проис­хождения, обладающие способностью повышать силу сердечных сокращений. Эту группу ЛС достаточно широко используют в кли­нической практике для лечения сердечной недостаточности, как правило, хронической.

Лечебные свойства сердечных гликозидов были известны еще древним египтянам, но внедрение их в клиническую практику связывают с именем английского врача У. Уайтеринга (W. Withe­ring), который в 1785 г. из листьев растения наперстянки пурпур­ной выделил гликозид — дигитоксин, явившийся основополож­ником этой группы ЛС.

В настоящее время сердечные гликозиды в основном получают из разных видов наперстянки (из наперстянки пурпуровой — дигитоксин, наперстянки шерстистой — дигоксин, целанид), ландыша (коргликон), строфанта (строфантин К), горицвета (настой травы горицвета, содержащий адонизид).

Помимо классификации, подразделяющей сердечные гликозиды на основе растительного сырья, из которою их получают, ЛC этой группы классифицируют по их способности преодолевать клеточные барьеры, т.е. на гидрофильные (полярные), хорошо ра­створимые в воде и, следовательно, практически не растворимые в жирах (коргликон, сгрофаантин К) и липофильные (неполяр­ные), хорошо растворимые в жирах (дигоксин, дигитоксин, пе­ламид). Липофильные сердечные гликозиды хорошо всасываются в ЖКТ и быстро связываются с белками плазмы крови. Гидро­фильные сердечные гликозиды. напротив, плохо всасываются в ЖКТ и обладают низким сродством к белкам плазмы крови. Гид­рофильные сердечные гликозиды вводят только парентерально, преимущественно внутривенно.

Так как сердечные гликозиды выделяют из растительного сы­рья, их фармакологическая активность существенно различается. Это связано как с условиями произрастания, так и с видом расте­ния. Для оценки активности сердечных гликозидов используют био­логическую стандартизацию, сущность которой состоит в опреде­лении наименьшей дозы сердечных гликозидов, вызывающей ос­тановку сердца в систолу у большинства подопытных лягушек или кошек. Эту величину принимают за единицу и обозначают соот­ветственно I ЛЕД (лягушачья единица действия) или I КЕД (ко­шачья единица действия). Так, например, активность I г стро­фантина составляет43000—58 000 ЛЕД или 5800—7 100 КЕД, т.е. 1 г строфантина может вызвать остановку в систолу соответствен­но 43 000 —58 000 лягушачьих и 5 800 — 7 100 кошачьих сердец.

По химической структуре сердечные гликозиды являются слож­ными органическими соединениями, состоящими из сахаров (гликона) и несахарной части (агликона или генина).

Фармакологическое (кардиотоническое) действие сердечных гликозидов обусловлено наличием в составе их молекул аглико­на, тогда как остаток сахаров, входящий в молекулу сердечных гликозидов (гликон), собственно кардиотонической активностью не обладает, но существенно влияет на растворимость сердечных гликозидов, их способность преодолевать клеточные мембраны, связываться с белками плазмы крови, элиминацию, т.е. на фар­макокинетические параметры.

Спектр фармакологической активности сердечных гликозидов достаточно широк, но основное их действие связано со способно­стью влиять практически на вес функции сердечной мышцы.

Благодаря наличию специальных транспортных механизмов сердечные гликозиды легко проникают в клетки сердца. Однако непосредственно в миокарде сердечные гликозиды распределяются неравномерно. Так, например, если принять содержание дигоксина в левом желудочке сердца за 100%, то в правом желудоч­ке его содержание будет составлять 78,2 %, а в предсердиях — 44,0%, тогда как в других органах, например скелетных мышцах, содержание дигоксина незначительно — 12,9%.

Сердечные гликозиды оказывают на сердечную мышцу несколь­ко типов воздействий.

Они увеличивают силу сердечных сокращений и скорость развития напряжения миокарда, что влечет за собой увеличение ударного и минутного объемов сердца, т.е. сердечные гликозиды оказывают на сердечную мышцу кардиотоническое (положитель­на инотропное) действие. При этом укорачиваются вес фазы си­столы (систола желудочков включает в себя четыре фазы: асин­хронного и изометрического напряжения, а также быстрого и мед­ленного изгнания крови), уменьшается дилатация камер сердца и количество «остаточной» крови в желудочках.

Одновременно с усилением силы сердечных сокращений и уко­рочением систолы происходит удлинение диастолы, что создает наиболее благоприятный («экономичный») режим работы сер­дечной мышцы — сильное, резкое сердечное сокращение, сменя­ющееся относительно длительным периодом «отдыха» миокарда, во время которого происходит восстановление энергетических ресурсов сердечной мышцы.

В основе положительного инотропного действия сердечных гликозидов лежит их способность подавлять активность фермента Na+/K+-АТФазы, расположенного на мембране кардиомиоцитов и, следовательно, тормозить активность зависимого от АТФазы натрий-калиевого насоса (имеются данные о том, что сердечные гликозиды взаимодействуют со специфичными для них гликозидными рецепторами, расположенными на клеточной мембране в области локализации натрий-калиевого насоса).

Подавление работы натрий-калиевого насоса влечет за собой увеличение внутриклеточной концентрации ионов Na+ и снижение внутриклеточной концентрации ионов К+. Известно, что между ионами Na+ и Са2+ существуют конкурентные взаимоотношения — при увеличении содержания ионов Na+ в цитоплазме клетки ак­тивизируется трансмембранный обмен ионов Na+ и Са2+ при этом ионы Na+ покидают клетку, а приток в цитоплазму ионов Са2+ уве­личивается. Поступившие в цитоплазму ионы Са2+ достигают сар­коплазматического ретикулума, где способствуют высвобождению ионов Са2+ из цистерн саркоплазматического ретикулума, которые и запускают процесс движения нитей актина и миозина в кардиомиоцитах (см. Т. 2, с. 52), т.е. инициируют процесс сокращения.

Сердечные гликозиды являются практически единственными ЛС, которые вызывают стойкое увеличение силы сердечных со­кращений даже при длительном их приеме у пациентов, страда­ющих тяжелыми формами сердечной недостаточности.

Следует также отметить, что положительное инотропное дей­ствие сердечных гликозидов существенно более выражено в усло­виях сердечной недостаточности, тогда как «здоровое» сердце ре­агирует на них значительно меньше. Это обусловлено тем, что в условиях декомпенсации сердечной деятельности концентрация ионов Са2+ в кардиомиоцитах снижается, поэтому вызываемое сердечными гликозидами высвобождение ионов Са2+ из цистерн саркоплазматического ретикулума даст более выраженный поло­жительный инотропный эффект.

К сожалению, сердечные гликозиды имеют очень узкую тера­певтическую широту. Кардиотоническое действие ЛС этой группы реализуется в тех случаях, когда активность Nа+/ К+- АТФ азы по­давляется приблизительно на 35 — 40 %. В тех случаях, когда актив­ность этого фермента подавляется более чем на 60 %, т.е. в случае передозировки сердечных гликозидов, реализуются токсические эффекты препаратов, обусловленные в основном понижением содержания ионов К+ в цитозоле кардиомиоцитов и избыточным накоплением в ней ионов Са2+.

Одновременно с увеличением силы сердечных сокращений происходит уменьшение числа сердечных сокращений, т.е. реали­зуется отрицательное хронотропное действие сердечных гликози­дов.

В отличие от инотропного действия отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов не связано с их прямым воздей­ствием на сердечную мышцу, а носит в основном рефлекторный характер: в результате повышения напряжения миокарда проис­ходит активизация механорецепторов сердца, расположенных как в предсердиях, гак и желудочках сердца, сопровождающаяся умень­шением тонуса симпатического отдела и повышением тонуса па­расимпатического отдела периферической нервной системы (кардио-кардиальный рефлекс). Одновременно с этим в результате увеличения ударного объема сердца происходит активизация ба­рорецепторов (от греч. barys— тяжелый; лат. recipio — принимать — рецепторы, воспринимающие механическое растяжение полого органа, обусловленное давлением его содержимого), расположен­ных в стенке дуги аорты, что также влечет за собой повышение тонуса ядер блуждающих нервов.

Повышение тонуса блуждающих нервов приводит к торможе­нию активности синоатриального узла (водителя ритма) сердца, что и проявляется уменьшением ЧСС

Имеются также данные о том, что сердечные гликозиды, про­никая в ЦНС, в определенной степени могут оказывать прямое активирующее влияние на ядра блуждающих нервов. Этим возмож­но объяснить тот факт, что липофильные (неполярные) сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин), т.е. препараты, которые легко преодолевают гематоэнцефалический барьер, оказывают выраженное отрицательное хронотроппое действие, тогда как у гидрофиль­ных (полярных) сердечных гликозидов (строфантин К, коргликон), т.е.

у препаратов, плохо проникающих в мозг, отрицательное хронотропное действие менее выражено.

Под влиянием сердечных гликозидов происходит замедление проведения импульса по сердечной мышце, т.е. снижается се про­водимость — отрицательное дромотропное действие сердечных гли­козидов.

Этот эффект сердечных гликозидов максимально выражен в отношении атриовентрикулярного узла и пучка Гиса, что прояв­ляется увеличением рефрактерного периода (см. Т. 2, с. 27) этих анатомо-функциональных образований сердца. В основе отрица­тельного дромотропного действия сердечных гликозидов лежит, с одной стороны, их прямое угнетающее действие на проводя­щую систему сердца, а с другой — повышение тонуса ядер блуж­дающего нерва.

Отрицательное дромотропное действие, так же как и отрица­тельное хронотропное действие, более выражено у липофильных сердечных гликозидов.

При использовании сердечных гликозидов в субтоксических дозах, а также при их передозировке, реализуется положительное батмотропное действие этих ЛС, т.е. повышение возбудимости миокарда, обусловленное, с одной стороны, снижением содер­жания в цитоплазме кардиомиоцитов ионов К+ а с другой — повышением концентрации внутриклеточного кальция. Эти ано­мальные сдвиги ионного баланса инициируют появление в желу­дочках эктопических (от греч. ektopios — удаление от своего места, в данном контексте — смещение очага генерации возбуждения миокарда в необычное для него место) очагов возбуждения, са­мостоятельно генерирующих импульсы, вызывающие аномальные сокращения сердца.

Таким образом, сердечные гликозиды влияют на все основные функции сердца: сократимость — положительное инотропное дей­ствие, автоматизм — отрицательное хронотропное действие, про­водимость — отрицательное дромотропное действие и возбуди­мость — положительное батмотропное действие.

Такое сложное воздействие сердечных гликозидов на функцио­нальную активность сердца, максимально реализуемое в услови­ях сердечной недостаточности, приводит к следующим резуль­татам:

· увеличиваются ударный и минутный объемы сердца;

· уменьшается остаточный объем крови в левом желудочке;

· уменьшается конечно-диастолическое давление (КДЦ) в ле­вом желудочке;

· повышается объемная скорость коронарного кровотока вслед­ствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД (последнее приводит к уменьшению сдавления внут­ренних слоев миокарда и, следовательно, к улучшению микро­циркуляции в его субэндокардиальных отделах);

· улучшается кровоснабжение почек и увеличивается мочеот­деление (диурез) и, следовательно, выведение из организма жид­кости, т.е. уменьшается объем циркулирующей крови, что влечет за собой уменьшение венозного возврата к сердцу, другими сло­вами, уменьшается преднагрузка на миокард;

· уменьшается венозный возврат и, следовательно, уменьшает­ся растяжение полости левого желудочка во время диастолы, что способствует снижению напряжения, которое необходимо раз­вить сердечной мышце для изгнания крови в систолу (закон Фран­ка— Старлинга (О. Frank, Е. Starling) — сила сокращения воло­кон миокарда прямо пропорциональна первоначальной величине их растяжения);

· уменьшение нагрузки на сердечную мышцу улучшает энерге­тический баланс сердечной мышцы. Однако этот эффект достига­ется только при адекватном подборе дозы сердечных гликозидов. Следует помнить, что в случае использования неадекватной дозы сердечных гликозидов энергетический баланс сердца существен­но ухудшается;

· увеличение насосной функции сердца способствует восста­новлению адекватного кровоснабжения внутренних органов и тка­ней организма, что влечет за собой восстановление их нормаль­ной функциональной активности;

· в условиях сердечной недостаточности при использовании адекватных доз сердечных гликозидов происходит уменьшение об­щего периферического сопротивления, что влечет за собой умень­шение постнагрузки на миокард, которое также вносит свой вклад в улучшение энергетического статуса миокарда. Не исключено, что снижение общего периферического сопротивления происхо­дит вследствие уменьшения тонуса симпатического отдела пери­ферической нервной системы;

· замедление проведения возбуждения по сердечной мышце спо­собствует купированию наджелудочковых тахикардий и/или та­хиаритмий, сопутствующих сердечной недостаточности, что, ес­тественно, приводит к улучшению как внутрисердечной, так и системной гемодинамики;

· уменьшение венозного возврата и увеличение насосной функ­ции левого желудочка способствуют разгрузке малого круга кро­вообращения и, следовательно, улучшению газообмена в легких, что влечет за собой уменьшение одышки.

· устранение одышки влечет за собой увеличение содержания в крови кислорода и снижение концентрации углекислоты. Умень­шение содержания углекислоты способствует понижению ее ак­тивизирующего влияния на дыхательный центр продолговатого мозга, что в свою очередь способствует нормализации дыхательной функции.

На ЭКГ эти эффекты сердечных гликозидов реализуются в виде:

· укорочения интервала QT, которое происходит в результате укорочения систолы и является первым электрофизиологическим проявлением действия сердечных гликозидов;

· увеличения интервала RR, что свидетельствует о замедлении ритма сердечных сокращений;

· удлинения интервала PQ, что отражает замедление скорости проведения импульса от предсердий к желудочкам;

· депрессии сегмента ST («корытообразный» сегмент ST. Депрессия сегмента ST свидетельствует о насыщении организма сердечными гликозидами (рис. 11.21)).

Помимо влияния на функциональную активность сердечной мышцы сердечные гликозиды воздействуют и на все возбудимые ткани, в том числе на ЦНС, ЖКТ. Это действие в основном проявляется в условиях повышенной чувствительности организма к сердечным гликозидам и/или их передозировке. Так, сердечные гликозиды могут вызвать тошноту, рвоту, диарею. Эти нарушения обусловлены как прямым раздражающим действием сердечных гли­козидов на слизистую оболочку ЖКТ, так и возбуждающим вли­янием на хеморецепторы триггерной (пусковой) зоны рвотного центра продолговатого мозга.

Кроме того, в больших дозах, особенно у пожилых людей, сер­дечные гликозиды могут вызвать нарушение деятельности ЦНС, проявляющееся в возникновении головных болей, беспокойства, бессонницы, диареи, нарушении зрения.

Сердечные гликозиды в клинической практике в основном используют для лечения хронической сердечной недостаточности и некоторых наджелудочковых аритмий, например пароксизмаль­ной мерцательной аритмии, а также некоторых форм острой сердечной недостаточности.

Особое значение имеет вопрос о возможности применения сер­, печных гликозидов у пациентов, страдающих ИБС и особенно ос­трым инфарктом миокарда. Это связано с тем, что сердечные гли­козиды могут вызывать уменьшение объемной скорости коронар-

Рис. 11.21. Изменение ЭКГ на фоне лечения сердечными гликозидами

ного кровотока за счет повышения уровня ионов Са2+ в гладкомы­шечных клетках коронарных сосудов.

Кроме того, вызываемое сердечными гликозидами увеличение сократительной способности сердца, а следовательно, повыше­ние потребности сердца в кислороде, у пациентов, страдающих выраженным стенозирующим атеросклерозом коронарных арте­рий, т.е. у пациентов, у которых миокард находится в условиях неадекватного снабжения кислородом, может спровоцировать приступ стенокардии, а у пациентов, страдающих острым инфарк­том миокарда, вызвать увеличение зоны инфаркта. В связи с этим сердечные гликозиды у пациентов, страдающих ИБС, использу­ют только при выраженной сердечной недостаточности, парал­лельно назначая ЛС, обладающие коронаролитическим действи­ем, а у пациентов с острым инфарктом миокарда — только в случаях, требующих неотложного повышения насосной функции сердца, — отек легких, кардиогенный шок, и только при неэф­фективности других лечебных мероприятий.

Выбор того или иного сердечного гликозида и способа ею вве­дения обусловливается соответствующими показаниями. Для ле­чения острой сердечной недостаточности используют сердеч­ные гликозиды для внутривенного введения — строфантин К, коргликон. Эти сердечные гликозиды оказывают быстрое, выра­женное, но относительно непродолжительное действие, тогда как для лечения хронической сердечной недостаточности используют липофильные сердечные гликозиды — дигоксин, дигитоксин, целанид и др.

По скорости реализации кардиотонического действия сердеч­ные гликозиды можно расположить в порядке убывания следу­ющим образом: максимальная скорость — строфантин К > кор­гликон > целанид > дигоксин > дигитоксин.

Так, например, максимальный кардиотонический эффект от строфантина К (внутривенно) развивается через 15 — 30 мин, тогда как кардиотонический эффект дигитоксина (per os) развивается через 8—12 ч.

Сердечные гликозиды достаточно медленно выводятся из орга­низма (например, период полувыведения строфантина составля­ет 22—24 ч, препарат полностью прекращает действовать — через 2—3 сут, период полувыведения дигитоксина — 5 сут, а полное прекращение действия наступает через 2 — 3 нед), что при их кур­совом применении способствует кумуляции препаратов в орга­низме.

Именно способность кумулироваться в организме, а также край­не узкая терапевтическая широта приводят к тому, что передози­ровка (интоксикация) сердечных гликозидов наблюдается у каж­дого четвертого пациента, проходящего курсовое лечение препа­ратами этой группы.

В случае появления признаков интоксикации сердечными гликозидами (развитие АВ-блокады, предсердная экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, токсические явления со стороны ЦНС и ЖКТ) лечение этими препаратами прекращают, а в слу­чае, если симптомы интоксикации выражены незначительно, пе­реходят к терапии более низкими дозами препаратов.

Помимо этого для лечения интоксикации сердечными гликозидами для восстановления нормального электролиз ного баланса кардиомиоцитов используют соли калия (например, препарат ка­лия хлорид), соли магния (например, препарат магния сульфат), ЛС, понижающие уровень ионов Са2+ (например, препарат трилон Б); одновременно следует назначить препарат унитиол, кото­рый образует с сердечными гликозидами нерастворимые комп­лексы, легко выводимые с мочой. В случае, когда наблюдается резкое падение сократительной способности миокарда, применя­ют негликозидные кардиотоники, для лечения нарушений сер­дечного ритма используют антиаритмики (например, препараты амиодарон, лидокаин, морацизин), в случае выраженной бради­кардии и/или атриовентрикулярной блокады внутривенно вводят препарат атропин.

Негликозидные кардиотоники

К негликозидным кардиотоникам относятся ЛС различного ме­ханизма действия и химической структуры, обладающие способ­ностью повышать силу сердечных сокращений. В отличие от сер­дечных гликозидов они реализуют свое положительное инотропное действие или путем взаимодействия с рецепторным аппара­том кардиомиоцитов, или путем блокады активности фермента фосфодиэстеразы.

Как уже было отмечено ранее (см. Т. 2, с. 53). пусковым механизмом, обусловливающим сокращение мышечной клетки, является поступле­ние внеклеточного Са2+ в ее цитозоль. Этот процесс регулируется вто­ричным мессенджером цАМФ, который образуется из АТФ при по­мощи связанного с мембраной фермента аденилатциклазы. Активность аденилатциклазы может возрастать, например, вследствие стимуляции β1-адренорецепторов, расположенных на клеточной мембране кардио­миоцитов. В результате стимуляции β1-адренорецепторов происходит ак­тивизация специализированных сигнальных Gs-белков, которые в свою очередь активизируют фермент аденилатциклазу, что приводит к увели­чению в клетке концентрации цАМФ Последний активизирует фермент протеинкиназу, который запускает цепь последовательных биохимиче­ских процессов, приводящих к увеличению поступления ионов Са2+ внутрь кардиомиоцита.

Другим путем, позволяющим повысить содержание цАМФ, является подавление активности фермента фосфодиэстеразы, стимулирующего внутриклеточные процессы, приводящие к разрушению цАМФ. Подав­ление под влиянием ЛС активности фермента фосфодиэстеразы влечет зa собой повышение концентрации в кардиомиоцитах цАМФ, что в ко­нечном итоге приводит к увеличению их сократимости.

Таким образом, обеспечить усиление сократимости сердеч­ной мышцы можно посредством увеличения содержания в кар­диомиоцитах вторичного мессенджера — цАМФ, этого можно достигнуть или путем активизации его синтеза, или путем по­давления активности фермента, принимающего участие в его раз­рушении.

Лекарственные средства, реализующие свое кардиотоническое действие путем повышения содержания в кардиомиоцитах цАМФ, можно классифицировать следующим образом.

1. Лекарственные средства, стимулирующие активность фер­мента аденилатциклазы:

а) β1- адреностимуляторы — дофамин, добутамин;

б) стимуляторы G2-глюкагононых рецепторов — глюкагон.

2. Лекарственные средства, подавляющие активность фермента фосфодиэстеразы — амринон, милринон.

Кардиотонические ЛС, стимулирующие β1-адренорецепторы. К ЛС, реализующим свое кардиотоническое действие путем сти­муляции β1-адренорецепторов миокарда, относятся добутамин и дофамин.

Добутамин является избирательным стимулятором β1-адренорецепторов миокарда, тогда как дофамин обладает более сложным механизмом кардиотонического действия: помимо β1-адренорецепторов, этот препарат стимулирует дофаминовые и а-адрено­рецепторы (подробно механизм действия добутамина и дофамина изложен в Т. I, на с. 195).

В клинической практике добутамин и дофамин применяют для лечения острой сердечной недостаточности, кардиогенного и сеп­тического шока, резкой гипотонии. Дофамин также используют для лечения острой почечной недостаточности. В случае приме­нения этих ЛС следует учитывать, что добутамин предпочтите­лен у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточно­сти, у которых имеется относительно небольшая гипотония (си­столическое АД выше 80 мм рт. ст.), особенно при наличии у них тахикардии и/или желудочковой аритмии, тогда как дофамин предпочтителен больным, страдающим выраженной сердечной недостаточностью, протекающей на фоне резкой гипотонии, которая не сопровождается клинически значимой тахикардией и/или желудочковыми нарушениями ритма сердца.

Для лечения кардиогенного шока целесообразно использовать комбинацию добутамина и дофамина.

Кардиотонические ЛС, стимулирующие G2-глюкагоиовые рецеп­торы. К этой группе относится препарат глюкагон. По химической структуре глюкагон является полисахаридом. В организме челове­ка он вырабатывается а-клетками островков Лангерганса подже­лудочной железы и является физиологическим антагонистом ин­сулина (см. Т. 1, с. 445).

Помимо этого глюкагон обладает способностью взаимодейство­вать со специфичными для него G2-глюкагоновыми рецепторами миокарда, которые относятся к рецепторам I типа, т.е. реализуют свои эффекты путем стимуляции сигнального Gs-белка. который запускает в клетке цепь последовательных биохимических реакций, приводящих к увеличению концентрации в ней цАМФ.

В кардиологической клинике глюкагон применяют для лече­ния острой сердечной недостаточности, развившейся вследствие передозировки β-адреноблокаторов или антагонистов ионов Са2+.

Кардиотонические ЛС, подавляющие активность фермента фосфодиэстеразы. К этой группе ЛС относятся препараты амринон и милринон. В основе механизма действия этих препаратов лежит их способность подавлять активность фермента фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах, что влечет за собой увеличение содержания в них цАМФ.

Помимо положительного инотропного влияния препараты этой группы оказывают вазодилатирующее действие, понижают тонус артериол и вен и, следовательно, снижают пред- и постнагрузку на миокард. Важной особенностью действия препаратов является и то, что на фоне их применения не происходит увеличения ЧСС и, следовательно, не повышается потребность сердца в кислороде.

Амринон и милринон применяют для кратковременной (не более суток) терапии тяжелых форм сердечной недостаточности, не поддающихся лечению другими кардиотоническими ЛС.

Однако этим Л С, особенно амринону, присущи существенные побочные эффекты (гипотония, проаритмическое действие, на­рушение функций печени, тошнота, рвота, тромбоцитопения), что значительно ограничивает возможности их клинического при­менения.

Лекарственные средства, понижающие сократимость сердечной мышцы

К ЛС, понижающим сократительный статус сердечной мыш­цы, относятся β-адреноблокаторы. Эту группу ЛС широко исполь­зуют в клинической практике для лечения ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, нарушений сердечного ритма и т.д. Многие кардиологи рассматривают β-адреноблокаторы как наиболее эффективные ЛС, которые не только улучшают каче­ство жизни пациентов, но и способствуют увеличению ее продол­жительности. Высокая клиническая эффективность β-адреноблокаторов при ИБС обусловлена их способностью уменьшать силу и понижать частоту сердечных сокращений, что влечет за собой уменьшение потребности сердца в кислороде и. следовательно, снижение риска возникновения приступа ишемии миокарда. По­мимо этого β-адреноблокаторы увеличивают продолжительность диастолического расслабления сердечной мышцы, а так как мио­кард кровоснабжается во время диастолы, то это влечет за собой улучшение его кровоснабжения.

Эффективность β-адреноблокаторов у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, обусловлена следующими их свой­ствами:

способностью подавлять активирующее влияние симпатиче­ской нервной системы на сердечную мышцу, поэтому уменьша­ется ударный и минутный объем сердца, что влечет за собой по­нижение АД;

подавлением секреции ренина юкстагломерулярным комплек­сом почек вследствие блокады β-адренорецепторов, что влечет за собой уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (см. Т. 2. с. 86) и, следовательно, уменьше­ние вазоконстрикции;

восстановлением нарушенной чувствительности барорецеп­торов дуги аорты и каротидного синуса и тем самым восстановле­нием нормальной рефлекторной регуляции уровня АД.

Классификация и фармакологические свойства β-адреноблокаторов приведены в гл. 1 (см. Т. 1, с. 203), а также в гл. 4 (см. Т. 2, с. 43) при описании механизма действия антиаритмических ЛС.

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Крыжановский С. А.. Фармакология. В 2 т.. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, преимущественно влияющие на сократительный статус сердечной мышцы:

  1. Лекарственные средства преимущественно влияющие на метаболизм сердечной мышцы
  2. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность сердечно-сосудистой системы
  3. Лекарственные средства, влияющие на сократительную активность мускулатуры матки
  4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ПРОЦЕСС ВОСПАЛЕНИЯ
  5. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на центральные нейромедиаторные процессы
  6. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов
  7. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на тонус сосудистой стенки
  8. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность адренергических синапсов
  9. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на систему крови
  10. Глава II ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
  11. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность органов дыхания
  12. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические серотониновые рецепторы
  13. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические нейромедиаторные процессы
  14. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические гистаминные рецепторы
  15. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функции желудочно-кишечного тракта
  16. Глава 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
  17. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность пуринергичсской системы
  18. Средства, влияющие на сократительную функцию сердца
  19. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему