Лекарственные средства, преимущественно влияющие на тонус сосудистой стенки

Гладкие мышцы вообще и гладкие мышцы сосудов в частности по своим анатомо-функциональным свойствам существенно от­личаются от поперечно-полосатой мускулатуры.

Гладкомышечные клетки имеют веретенообразную форму и цирку­лярно (от лат.

circularis — круговой, по кругу) расположены в стенке сосуда. Гладкомышечные клетки сосудов, так же как и клетки миокарда, соединены между собой вставочными дисками — нексусами (от лат. nexus — соединение), через которые электрические импульсы переда­ются с клетки на клетку.

Так же как и в поперечно-полосатой мускулатуре, сокращение глад­ких мышц происходит благодаря скольжению относительно друг друга нитей актина и миозина (см. Т. 2. с. 52). Однако в отличие от клеток скелетной мускулатуры и миокарда в гладкомышечных клетках нити ак­тина и миозина не объединены в регулярно повторяющиеся саркомеры со строго определенной структурой. Поэтому гладкомышечные клетки при их исследовании под микроскопом утрачивают характерную для ске­летной мускулатуры и миокарда поперечную исчерченность. Отсюда и название этой группы клеток — гладкие или гладкомышечные клетки. В гладкомышечных клетках нити актина гораздо длиннее, чем в попе­речно-полосатой мышце, и многие из них прикрепляются непосредствен­но к внутренней поверхности клеточной мембраны. Не исключено, что именно благодаря отсутствию организованных саркомеров и большой длине нитей актина, гладкомышечные клетки развивают напряжение в большем диапазоне длины, чем скелетная или сердечная мышца. Благо­даря такому строению гладкомышечные клетки хорошо приспособлены к длительному сокращению, на обеспечение которого в отличие от по­перечно-полосатой мышцы требуется небольшое количество энергии — гладкая мышца на единицу площади поперечного сечения при напряже­нии расходует в 100 — 500 раз меньше энергии, чем скелетные и сердеч­ная мышцы.

Клетки гладкой мускулатуры, так же как и клетки поперечно-поло­сатой и сердечной мускулатуры, обладают потенциалом покоя, но ве­личина его ниже и колеблется в пределах от -40 до -65 мВ. Величину потенциала покоя гладкомышечных клеток в основном определяют трансмембранные ионные токи ионов К+. Большая роль в формирова­нии потенциала покоя принадлежит так называемому трансмембран­ному К+-каналу выпрямленного направленного внутрь калиевого тока (этот термин означает, что ионы К+ с большей легкостью проникают через этот канал в клетку, чем выходят через него в межклеточное про­странство).

Потенциал действия гладкомышечных клеток в отличие от клеток поперечно-полосатой и сердечной мышц генерируется не ионами Na+, а ионами Са2+, которые проникают в клетку через медленные потенци­алзависимые кальциевые каналы, поэтому изменение заряда мембраны происходит медленнее, а сам потенциал действия называют «медленно нарастающим». Ток ионов Са2+ вызывающий деполяризацию (фаза 0 потенциала действия), направлен внутрь клетки.

Фаза реполяризации потенциала действия осуществляется преиму­щественно за счет выхода из клетки ионов К+ как через калиевые канаты медленного выпрямления, так и через активируемые ионами Са2+ калиевые каналы.

Сокращение гладкомышечных клеток вообще и гладкомышечных кле­ток сосудов в частности может быть вызвано не только деполяризацией их клеточной мембраны, обусловленной входом ионов Са2+ внутрь клет­ки, но и за счет так называемого фармакомеханического сопряжения, или эффекта, т.е. за счет не электрических, а химических факторов, вызывающих сокращение гладкой мышцы или, другими словами, без генерации потенциала действия. Примером фармакомеханического со­пряжения может служить сокращение гладкомышечных клеток сосудов в ответ на стимуляцию а1-постсинаптических адренорецепторов норадр­еналином.

В этом случае после взаимодействия норадреналина с а1-адренорецепторами происходит возбуждение сигнального Gq-белка, расположен­ного на внутренней поверхности мембраны гладкомышечной клетки сосу­да, который активирует внутриклеточный фермент фосфорилазу С, а он в свою очередь инициирует повышение содержания в гладкомышечной клетке вторичных мессенджеров диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Далее процесс может развиваться следующим путем.

Диацилглицерол активизирует в клетке фермент диацилглицеролзависимую протеинкиназу С, который вызывает фосфорилирование мед­ленного хемоуправляемого трансмембранного тока Са2+-канала, через который ионы Са2+ поступают в клетку, где они запускают цепь после­довательных биохимических процессов, инициирующих сокращение клет­ки (см. Т. I. с. 44).

Инозитол-1,4.5-трифосфат достигает саркоплазматического ретику­лума, где «открывает» специализированный канат, через который ионы Са2+ депонированные в саркоплазматическом ретикулуме, выходят в цитоплазму, где взаимодействуют с внутриклеточным белком кальмодулином (см. Т. 1, с. 44). Образовавшийся комплекс «кальций—кальмодулин» активирует кальций-кальмодулинзависимую протеинкиназу G, которая переводит трансмембранные медленные хемочувствительные каль­циевые каналы в открытое состояние, и ионы Са2+ поступают внутрь клетки (см. Т. 2, с. 53).

В нормальных физиологических условиях концентрация ионов Са2+ в цитоплазме клетки колеблется в пределах 10-6— 10-7 моль/л. В тех случа­ях, когда концентрация ионов Са2+ в гладкомышечных клетках опускается ниже 10-8 моль/л, они начинают расслабляться. Обычно такое состоя­ние развивается в результате гиперполяризации (увеличении отрицатель­ного заряда) клеточной мембраны. Гладкомышечные клетки отличаются от клеток поперечно-полосатой или сердечной мускулатуры, поскольку процесс удаления ионов Ca2+ и/или поглощения его саркоплазматиче­ским ретикулумом происходит достаточно медленно. Удаление ионов Ca2+ влечет за собой дефосфорилирование головок миозина и они теряют спо­собность взаимодействовать с нитями актина (см. Т. 2. с. 54).

Гиперполяризация клеточной мембраны достигается путем блокады трансмембранних потенциалзависимых К+-каналов или путем фармако­механического взаимодействия, например путем возбуждения β2-адренорецепторов. Возбуждение β2-адренорецепторов, расположенных на мембранах гладкомышечных клеток сосудов, влечет за собой активацию сигнальных Gs-белков, которые в свою очередь активируют фермент аденилатциклазу.

Последний способствует увеличению содержании внутри клеток вто­ричного мессенджера цАМФ. Однако гладкомышечные клетки в отли­чие от клеток поперечно-полосатой и сердечной мускулатуры, где цАМФ активизирует не цАМФ-зависимый фермент протеинкиназу А, а спе­циализированную протеинкиназу, вызывающую дефосфорилирование головок миозина, в результате они теряют способность взаимодейство­вать с нитями актина. Другими словами, если в клетках поперечнопо­лосатой и сердечной мускулатуры увеличение содержания цАМФ в клет­ках сопровождается повышением их сократительной способности, то в клетках гладкой мускулатуры, в том числе и гладкомышечных клетках сосудов, увеличение содержания цАМФ влечет за собой их расслабле­ние.

Имеются также данные о том, что в гладкомышечных клетках цАМФ способствует поглощению ионов Са2+ саркоплазматическим ретикулу­мом, что тоже вносит свой вклад в расслабление клеток.

Лекарственные средства, понижающие тонус сосудистой стенки, — вазодилататоры

Лекарственные средства, понижающие тонус сосудистой стен­ки, широко используют в клинической практике для лечения та­ких распространенных заболеваний, как артериальная гиперто­ния, ишемическая болезнь сердца, острая и хроническая сердеч­ная недостаточность, заболеваний сосудов мозга и перифериче­ских сосудов, а также других нозологических единиц.

Точки приложения действия этих ЛС различны. Так, некоторые из них реализуют свои эффекты на уровне ЦНС (клонидин, моксонидин и др.), часть — на уровне периферической нервной си­стемы (ганглиоблокаторы, селективные и неселективные а-адреноблокаторы, симпатолики), а другие непосредственно понижа­ют тонус гладкомышечных клеток сосудов (органические нитра­ты, антагонисты ионов Са2+, ингибиторы АПФ и др.).

Лекарственные средства преимущественно центрального действия

К ЛС, реализующим свое вазодилатирующее действие на уровне центральной нервной системы, относятся препараты клонидин, метилдофа, гуанфацин и моклобемид.

Клонидин (син.: клофелин) реализует свое действие в основ­ном на уровне а2-пресинаптических адренергических рецепто­ров, локализованных на пресинаптических мембранах норадренергических синапсов продолговатого мозга, а2-Пресинаптические адренорецепторы относятся к группе тормозных ауторецеп­торов, т. е. их возбуждение сопровождается прекращением выде­ления нейромедиатора, в данном случае — норадреналина, в си­наптическую щель.

В результате подавляется активность вазомоторного центра (син.: сосудодвигательный центр, расположенный на дне IV желудочка мозга в области ретикулярной формации продолговатого мозга; сосудодвигательный центр координирует деятельность нейронов симпатического отдела периферической нервной системы, лока­лизованных в грудных и поясничных отделах спинного мозга и посылающих на периферию сосудодвигательные импульсы) и, следовательно, уменьшается симпатический тонус. На уровне орга­низма этот эффект реализуется в снижении артериального давле­ния, замедлении ЧСС и уменьшении уровня катехоламинов (нор­адреналина, адреналина) в циркулирующей крови. Одновремен­но с этим происходит снижение ударного объема сердца. Умень­шение тонуса симпатического отдела периферической нервной системы влечет за собой повышение тонической активности ее парасимпатического отдела, что также вносит свой вклад в сни­жение общего сопротивления сосудов, уменьшение частоты и силы сердечных сокращений.

В клинической практике клонидин применяют для лечения артериальной гипертонии и купирования гипертонических кри­зов. Препарат обычно хорошо переносится больными, но следует помнить, что на фоне его применения возможно развитие орто­статической гипотензии (син.: постуральная гипотензия — резкое снижение АД, возникающее в результате перехода тела из гори­зонтального в вертикальное положение). Ортостатическая гипо­тензия на фоне применения клонидина обусловлена тем, что не происходит активация симпатического тонуса, в норме наблюда­емая при переходе из горизонтального в вертикальное положение (см. Т. I, с. 188).

Гуанфацин (син.: эстулик) и метилдофа (син.: альдомет), так же как и клонидин, вызывают снижение АД вследствие актива­ции а2-пресинаптических адренорецепторов, локализованных в продолговатом мозге. Метилдофу можно рассматривать как пролекарство, так как преодолев гематоэнцефалический барьер, метаболизируется в тканях ЦНС до а-метилнорадреналина, который и взаимодействует с пресинаптическими а2-адренорецепторами (см. Т. 1,с. 190).

По-видимому, метилдофа и клонидин взаимодействуют с раз­личными подвидами а2-адренорецепторов, расположенных в сосудодвигательном центре продолговатого мозга, так как метилдо­фа в меньшей степени уменьшает сердечный выброс и частоту сердечных сокращений.

В конце 1980-х гг. в продолговатом мозге были выделены имидазолиновые рецепторы, которые, как выяснилось несколько по­зднее, принимают активное участие в регуляции тонуса сердеч­но-сосудистой системы.

Позднее были синтезированы и внедрены в широкую кли­ническую практику агонисты центральных имидазол и новых ре­цепторов, обладающие выраженной гипотензивной активностью. К ЛС этой группы относятся препараты моксонидин и рилменидин. На фоне применения этих препаратов, вследствие подавления то­нической активности сосудодвигательного центра, стойко пони­жается уровень АД, снижается общее периферическое сопротивле­ние сосудов (ОПСС) и уменьшается ЧСС. Помимо этого в нефронах почек уменьшается реабсорбция воды и ионов Na+ тор­мозится высвобождение катехоламинов из хромаффинных кле­ток мозгового слоя надпочечников.

Вазодилататоры, реализующие спои эффекты преимущественно на уровне периферической нервной системы

К ЛС, реализующим свои вазодилатирующие эффекты на уров­не периферической нервной системы, относятся ганглиоблокаторы (арфонад, бензогсксоний, пентамин, пирилен и др.), се­лективные (доксазозин, празозин и др.) и неселективные (тропафен, фентоламин и др.) антагонисты а-адренорецепторов; симпатолитики (резерпин, октадин). Ранее все эти препараты ши­роко применяли в клинической практике для лечения гиперто­нической болезни. Однако в настоящее время ЛС. реализующие свое вазодилатирующее действие преимущественно на уровне пе­риферической нервной системы, за исключением а1адреноблокаторов, для систематической терапии артериальной гиперто­нии применяются достаточно редко. В некоторых случаях для ку­пирования гипертонических кризов используют ганглиоблокаторы короткой (арфонад) и средней (пентамин) продолжитель­ности действия.

Подробно фармакология ганглиоблокаторов, антагонистов а-адренорецепторов и симпатолитиков изложена ранее (см. Т. 1, с. 163.211).

Вазодилататоры, преимущественно действующие на уровне сосудистой стенки

К вазодилататорам миотропного (от греч. myos — мышца, tmpos— направление — относящиеся к мышцам; син.: периферические вазодилататоры) действия относится большая группа ЛС, приме­няемых в терапии гипертонической болезни, ишемической бо­лезни сердца, сердечной недостаточности и спастических заболе­ваний периферических сосудов. Некоторые ЛС эффективно купи­руют гипертонические кризы.

Миотропные вазодилататоры подразделяют на ЛС прямого дей­ствия (например, органические нитраты) и непрямого, опосре­дованного действия. К последним относятся ингибиторы АПФ, антагонисты ионов Са2+, активаторы калиевых каналов и т.д.

Точкой приложения миотропных вазодилататоров являются как резистентные (артерии), так и емкостные (венулы) сосуды. В свя­зи с этим ЛС данной группы эффективно уменьшают пред- и/или постнагрузку на миокард, т.е. уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов и/или венозный возврат к сердцу, что вле­чет за собой улучшение функционального состояния сердечной мышцы, понижение потребности сердца в кислороде, улучшение регионального кровотока и т.д.

Некоторые миотропные вазодилататоры реализуют свои эф­фекты преимущественно на уровне артериального русла (инги­биторы АПФ, антагонисты ионов Са2+ активаторы калиевых ка­налов). Другие миотропные дилятаторы, напротив, в терапевти­ческих дозах преимущественно расширяют емкостные, т.е. ве­нозные сосуды. К этой группе относятся органические нитраты, а также препарат молсидомин. Вместе с тем относящийся по хими­ческой структуре к органическим нитратам препарат натрия — нитропруссид — в одинаковой степени расширяет как резистен­тные, так и емкостные сосуды, т.е. является миотропным вазодилататором смешанного действия.

Лекарственные средства, преимущественно понижающие тонус венозных сосудов, — венозные вазодилататоры. В 2006 г. исполни­лось 160 лет с тех пор, как итальянский химик А.Собреро (A. Sobrero) впервые синтезировал нитроглицерин — препарат, ко­торый облегчил и спас миллионы жизней больных, страдающих коронарными заболеваниями сердца и сосудов. Спустя год немец­кий врач Ф. Геринг (F.Hering) предложил использовать нитро­глицерин в качестве ЛС. Однако лишь в 1879 г. доктор А. Мюррел (A. Murrel) создал первую лекарственную форму нитроглицерина — водный раствор нитроглицерина для приема per os.

В течение многих лет нитроглицерин с успехом применяли для купирования приступов стенокардии (син.; грудная жаба, болезнь Гебертена).

В 1938 г. выдающийся отечественный терапевт Н.Д.Стражеско предложил использовать нитроглицерин в комплексной терапии сердечной недостаточности.

В 1975 г. американский кардиолог Дж. Флахерти (J.T. Flaherty) впервые в мире измельчил таблетку нитроглицерина для приема per os. пропустил полученную взвесь через микрофильтр и успеш­но использовал водный раствор нитроглицерина для лечения 12 больных с острым инфарктом миокарда. С тех пор инфузион­ные лекарственные формы нитроглицерина стали практически постоянным компонентом комплексной фармакотерапии острого инфаркта миокарда.

В настоящее время в широкой клинической практике помимо нитроглицерина (изосорбида тринитрат) используют аналогич­ные ему по механизму действия другие органические нитраты — изосорбида мононитрат и динитрат, а также не относящиеся к нитратам по химической структуре, но близкие к ним по меха­низму действия синднонимины (молсидомин и др.).

Нитраты обладают достаточно широким спектром фармаколо­гического действия, но основной точкой приложения их эффекта является гладкая мускулатура сосудов.

Гемодинамические эффекты органических нитратов. Нитрогли­церин и другие органические нитраты вызывают расслабление гладкой мускулатуры как венозного, так и артериального русла. Однако для расширения артерий требуются достаточно высокие дозы препаратов, при использовании которых существенно велик риск развития тяжелой гипотензии.

В среднетерапевтических дозах органические нитраты расслаб­ляют гладкую мускулатуру вен. По чувствительности к органиче­ским нитратам сосуды можно расположить следующим образом в порядке ее убывания: вены > артерии > артериолы > сфинктеры капилляров.

В результате расслабления емкостных сосудов (вен) происхо­дит уменьшение притока крови к сердцу, т.е. уменьшается его наполнение кровью во время диастолы и, следовательно, умень­шается преднагрузка на миокард. В результате уменьшения крове­наполнения желудочков сердца снижается количество энергии, которую должна затратить сердечная мышца на изгнание крови в системное циркуляторное русло, т.е. уменьшается работа, ко­торую она должна провести во время систолы и, следовательно, понижается потребность сердца в кислороде.

Хорошо известно, что в основе приступа стенокардии лежит несоответствие между потребностью и доставкой к сердцу кисло­рода. Органические нитраты, уменьшая преднагрузку на миокард, понижают потребность сердечной мышцы в кислороде и, следо­вательно, восстанавливают баланс между потребностью и достав­кой к сердцу кислорода.

Способность органических нитратов восстанавливать баланс между потребностью и доставкой к сердцу кислорода клиниче­ски проявляется купированием и/или предупреждением болево­го синдрома, являющегося основным симптомом стенокардии.

В латинском языке стенокардия обозначается термином angina pectoralis (дословный перевод — грудная жаба), в англоязычной медицинской литературе — angina pectoris, отсюда и название группы ЛС, применяемых для лечения стенокардии — антиангинальные.

Помимо влияния на тонус вен органические нитраты вызы­вают расслабление крупных артерий, что частично обусловлено непосредственным влиянием на их тонус, а частично связано со способностью препаратов этой группы стимулировать образова­ние в сосудистой стенке простациклина ПGI2, который, как было отмечено, обладает высокой сосудорасширяющей активностью.

Таким образом, органические нитраты уменьшают не только пост-, но и преднагрузку на миокард. Уменьшение преднагрузки на миокард также способствует снижению потребности сердца в кислороде и тем самым усиливает антиангиналъный эффект орга­нических нитратов.

Кроме того, уменьшение КДД в полости желудочков сердца, развивающееся под действием органических нитратов, способ­ствует уменьшению компрессии (сдавления) интрамуральных (от лат. intra — внутрь, murus — стенка — расположенных в толще сердечной мышцы) сосудов, следствием чего является улучше­ние кровоснабжения субэндокардиальных (внутренних) слоев сердечной мышцы, которые, как известно, наиболее чувстви­тельны к ишемии.

Влияние на коронарное к р о в о о б р а щ е н и е. Ранее считали, что под воздействием органических нитратов происхо­дит системное расширение коронарных сосудов. Однако в настоя­щее время доказано, что органические нитраты оказывают мощ­ное коронародилатирующее влияние только в тех случаях, когда исходно повышен их вазомоторный тонус, что наблюдается, в ча­стности, у пациентов, страдающих атеросклерозом коронарных сосудов. Другими словами, непосредственно коронародилатирующее действие органических нитратов в тех дозах, в которых их используют в клинической практике, выражено незначительно, и, по-видимому, не имеет решающего значения в формировании их антиангинального действия, но у пациентов с резко увеличен­ным тонусом коронаров органические нитраты могут способство­вать его понижению. Также имеются данные о том, что органи­ческие нитраты обладают способностью стимулировать коллате­ральный кровоток и увеличивать число коллатералей (коллате­ральное кровообращение — кровоснабжение участка ткани, в дан­ном случае миокарда, в обход основной артерии — компенсаторный механизм, позволяющий поддерживать кровоснабжение на относительно адекватном уровне).

Определенное значение в улучшении коронарной перфузии вносит и способность органических нитратов понижать давление в системе коронарных вен, что способствует улучшению притока крови к миокарду.

Таким образом, несмотря на то, что органические нитраты не обладают системным коронародилатируюшим действием, их спо­собность понижать тонус спазмированных коронарных сосудов, улучшать коллатеральное кровоснабжение миокарда и понижать давление в системе коронарных вен способствует перераспределе­нию кровотока в пользу ишемизированных участков миокарда, что вносит свой вклад в улучшение функциональной активности сердечной мышцы и тем самым усиливает антиангинальное дей­ствие органических нитратов.

Влияние на центральные механизмы регуляции кровообращения. Существенный вклад в антиангинальное действие органических нитратов вносит их способность повышать функциональную активность специальных нейронов ЦНС, подав­ляющих активность сосудодвигательного центра продолговатого мозга, что в свою очередь подавляет гиперсимпатотонию (повы­шенный тонус симпатической нервной системы), которая обыч­но сопутствует приступу стенокардии.

Влияние на реологию к ров и. Органические нитраты обладают способностью понижать агрегационную способность тромбоцитов, тормозя в них синтез тромбоксана А2 (ТхА3), кото­рый, как было отмечено (см. Т. I, с. 483), является индуктором (от лат. inductio — наведение, активация) тромбообразования. Пони­жение агрегационной способности тромбоцитов улучшает реоло­гические свойства крови (ее текучесть) и тем самым способствует улучшению кровоснабжения тканей, в частности миокарда. Не ис­ключено, что улучшение реологических свойств кропи в опреде­ленной степени способствует уменьшению плошали ишемического повреждения миокарда, которое наблюдается у пациентов с ост­рым инфарктом миокарда, получавших внутривенную инфузию органических нитратов.

Влияние органических нитратов на другие органы и ткани орга­низма. Органические нитраты не только расслабляют гладкую мус­кулатуру сосудов, но и понижают тонус гладкомышечных клеток бронхиального дерева, желчевыводящих путей, ЖКТ, мочеточ­ников.

Механизм действия органических нитратов. Несмотря на то, что нитроглицерин впервые применили почти 160 лет назад, механизм действия органических нитратов стал ясен только в 1970-х гг. после исследований П. Нидлемана (Р. Needleman), показавших, что вазодилатирующее действие этой группы ЛС обусловлено их способностью связываться с сульфгидрильными (SH-группами) «нитрат­ных» рецепторов, расположенных в эндотелии сосудов.

В настоящее время полагают, что органические нитраты про­никают в эндотелий сосудов, где в присутствии аминокислоты цистеина из их молекулы высвобождается оксид азота (NO). В глад­комышечных клетках оксид азота взаимодействует со специфич­ными для него цитозольными рецепторами (рецепторы IV типа, см. Т. I, с. 48), а именно — с их сульфгидрильными (SH) группами. В результате в клетке образуются S-нитрозотиолы. Последние по­вышают активность фермента гуанилатциклазы, что влечет за со­бой увеличение синтеза и, следовательно, повышение внутри­клеточной концентрации вторичного мессенджера — циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ). Последний активизирует гуанилатзависимую протеинкиназу С, что в конечном итоге приводит к дефосфорилированию легких цепей миозина, и гладкомышеч­ные клетки расслабляются.

В конце XX в. в эндотелии сосудов было выявлено эндогенное биологически активное вещество, которое получило название эн­дотелиальный релаксирующий фактор (Endothelium-derived relating factor — EDRT). Эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ) подобно органическим нитратам вызывает расслабление сосуди­стой стенки и подавляет агрегацию тромбоцитов. Позднее выяс­нилось, что по химической структуре ЭРФ является оксидом азо­та (NO).

Таким образом, органические нитраты можно рассматривать как экзогенные донаторы естественного биологически активного вещества — оксида азота, т.е. ЭРФ.

Как было отмечено, первым из органических нитратов в кли­ническую практику был внедрен нитроглицерин. В конце 1940-х гг. в Англии был синтезирован и внедрен в клиническую практику изосорбида динитрат, а затем и его естественный метаболит — изосорбида мононитрат.

В настоящее время в клинической практике широко использу­ют различные лекарственные формы всех трех представителей класса органических нитратов.

Лекарственные средства, относящиеся к группе органических нитратов, классифицируют следующим образом.

I. Органические нитраты ультракороткого действия для купи­рования приступов стенокардии.

1. Группа нитроглицерина — таблетки нитроглицерина, спрей нитролингвал и др.

2. Группа изосорбида динитрата — изокет спрей.

II. Органические нитраты короткого действия.

1. Группа изосорбида динитрата — изо мак 5 мг, нитросорбид) и др.

2. Группа изосорбида мононитрата — моно мак, эффокс и др.

III. Пролонгированные лекарственные формы органических нитратов.

1. Группа нитроглицерина — сустак, нитронг, тринитро­лонг, мазь нитро 2%, TTS нитродерм и др.

2. Группа изосорбида динитрата — изокет ретард, кардикет и др.

3. Группа изосорбида мононитрата — оликард ретард, эффокс лонг и др.

IV. Лекарственные формы органических нитратов для внутри­венного введения.

1. Группа нитроглицерина — перлинганит и др.

2. Группа изосорбида динитрата — изокет для инфузии и др.

Лекарственные формы органических нитратов ультракоротко­го действия предназначены только для купирования приступов сте­нокардии. Как правило, органические нитраты ультракороткого действия принимают под язык, например таблетки или капсулы нитроглицерина, или используют в виде дозированных аэрозолей, например изокет спрей. Эффект от применения этих лекарствен­ных форм органических нитратов развивается быстро — через I — 3 мин, но имеет кратковременный характер, поэтому данную груп­пу органических нитратов для профилактики приступов стено­кардии не используют.

Действие органических нитратов короткого действия начина­ется через 15 — 20 мин и продолжается в зависимости от лекар­ственной формы от 2 до 6 ч. Так, например, действие препарата изо мак 5 начинается через 3 — 4 мин, достигает максимума к 15­й минуте и продолжается в течение 45 — 120 мин. Эту лекарствен­ную форму органических нитратов применяют для предупрежде­ния приступов стенокардии (например, перед выходом на улицу). Другой препарат из этой группы — нитросорбид — начинает дей­ствовать через 15 мин после приема, максимальный эффект раз­вивается в среднем на 30 —60-й минуте, а действие препарата про­должается в среднем около четырех часов.

Эти ЛС применяют для профилактики приступов стенокардии. Однако для профилактики приступов наиболее часто применяют различные пролонгированные лекарственные формы органических нитратов, действие которых начинается через 20 — 30 мин и про­должается в зависимости от лекарственной формы 8 — 24 ч. Боль­шинство из них принимают per os, например, сустак, нитроне, эффокс лонг и т.д.

Вместе с тем в клиническую практику внедрены и другие ле­карственные формы пролонгированных органических нитратов: буккальные (от лат. Ьисса — шека), т.е. наклеиваемые на щеку или десну лекарственные формы, например тринитролонг; трансдер­мальные (от лат. trans — через, сквозь; греч. derma — кожа) систе­мы, которые представляют собой пластинки с нитроглицерином, например 'ITS нитродерм; мази с нитроглицерином, например нитро 2 % мазь.

Начиная с 1980-х гг. в клинической практике широко приме­няют лекарственные формы органических нитратов для внутри­венного введения — препараты перлинганит, изокет для инфузии и др. Эти лекарственные формы используют в комплексной терапии острого инфаркта миокарда, а также для управляемой гипотонии.

К побочным эффектам органических нитратов следует отнести рефлекторную тахикардию, обусловленную снижением артериаль­ного давления, а также головную боль. Головная боль на фоне приема органических нитратов связана с тем, что они в большей мере расширяют поверхностные, чем глубокие сосуды головного мозга. Это влечет за собой развитие синдрома обкрадывания тка­ней головного мозга и, следовательно, их функциональную ги­поксию.

При назначении органических нитратов следует учитывать гот факт, что к ним достаточно быстро развивается толерантность. Полагают, что н основе развития толерантности лежит снижение запаса сульфгидрильных групп (SH) в эндотелии сосудов.

По механизму действия к органическим нитратам близок пре­парат молсидомин (син.: корна тон), который хотя и отличается от них по химическому строению, но также является донатором ок­сида азота (N0). Препарат расширяет венозные сосуды и тем са­мым понижает преднагрузку на миокард, расширяет крупные эпи­кардиальные коронарные артерии, улучшает коллатеральное кро­вообращение и понижает агрегационную способность тромбоци­тов, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности сердца в кислороде и улучшению функционального состояния очага ишемии миокарда.

В клинической практике молсидомин используют для предот­вращения, а в некоторых случаях и купирования приступов сте­нокардии.

Лекарственные средства, преимущественно понижающие тонус артериальных сосудов, — артериальные вазодилататоры. Если ве­нозные вазодилататоры в клинической практике представлены донаторами оксида азота, т.е. органическими нитратами, то груп­па артериальных вазодилататоров включает ЛС различного меха­низма действия: антагонисты ионов Са2+, активаторы калиевых каналов, артериодилататоры прямого действия, ингибиторы АПФ.

Антагонисты ионов Са2+. К антагонистам ионов Са2+ относятся различные по химическому строению ЛС, обладающие способно­стью блокировать медленные кальциевые каналы, встроенные в клеточную мембрану различных органов и тканей организма. Мед­ленные кальциевые каналы встроены в клеточные мембраны кар­диомиоцитов синоатриального и атриовентрикулярного узла, проводящей системы предсердий и желудочков, сократительных кар­диомиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, скелетной мус­кулатуры.

Антагонисты ионов Са2+ были открыты, а затем и внедрены в широкую клиническую практику немецким фармакологом А.Флекеншейном (A. Fleckenstein) в середине 1960-х гг. Он же и предло­жил название этой группы ЛС — «антагонисты ионов Са2+». В на­стоящее время стало очевидно, что это название представляет­ся не совсем верным, так как они не обладают свойствами анта­гонистов ионов Са2+, а лишь блокируют трансмембранные ион­ные кальциевые канаты. Поэтому в последнее время в специаль­ной медицинской литературе эту группу ЛС все чаще называют блокаторами кальциевых каналов (БКК).

Антагонисты ионов Са2+ классифицируют в зависимости от их химического строения и особенностей взаимодействия с различ­ными типами кальциевых каналов.

I. Селективные блокаторы медленных кальциевых каналов.

1. Производные фенилалкиламина — верапамил и др.

2. Производные бензотиазепина — дилтиазем и др.

3. Производные дигидропиридина:

а) первого поколения — нифедипин (син.: кориифар) и др.;

б) второго поколения — иерадипин; питрендипин и др.;

в) третьего поколения — амюдипин; лацидипин и др.

II. Неселективные блокаторы медленных кальциевых каналов — флунаризин; циннаризин и др.

Известно как минимум пять типов трансмембранных каль­циевых каналов — L, Т, N, P/Q и R, отличающихся друг от друга различными биофизическими свойствами и локализаци­ей в разных тканях организма. В ткани миокарда и гладкомы­шечных клеток сосудов находятся так называемые медленные потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (от англ, /не­медленный).

Помимо них в клетках синоатриального узла расположены бы­стрые потенциалзависимые кальциевые канаты Т-типа (от англ. transient — скоротечный, быстрый).

Селективные блокаторы. По фармакологическим свой­ствам селективные блокаторы кальциевых каналов можно подраз­делить на две группы:

1) преимущественно действующие на проводящую систему сердца (препараты группы верапамила и дилтиазема);

2) преимущественно действующие на гладкую мускулатуру со­судов (препараты группы нифедипина).

Эти различия в фармакологической активности селективных блокаторов кальциевых каналов можно объяснить, исходя из осо­бенностей их взаимодействия с медленными кальциевыми кана­лами.

Кальциевые каналы L-типа содержат несколько рецепторов, с которыми взаимодействуют антагонисты ионов Са2+. Доказа­но, что антагонисты ионов Са2+ из группы верапамила и дилтиазема связываются с одним видом кальциевых рецепторов, тогда как антагонисты ионов Са2+ из группы нифедипина — с другим видом кальциевых рецепторов. Наличием в каналах L-типа раз­личных точек связывания антагонистов ионов Са2+, по-видимо­му, и объясняются особенности их влияния на сердечно-сосуди­стую систему.

1. Влияние селективных антагонистов ионов Са2+ на тонус со­судистого русла. Антагонисты ионов Са2+, блокируя медленные трансмембранные кальциевые каналы, расположенные в клеточ­ной мембране гладкомышечных клеток артерий, вызывают их рас­слабление, т.е. понижение их тонуса, и. следовательно, сниже­ние уровня артериального давления. Отличительной особенностью ЛС этой группы является то, что в терапевтических дозах они вли­яют преимущественно на тонус артерий, практически не влияя на тонус вен.

В результате снижения тонуса резистентных сосудов (артерий) понижается общее периферическое сопротивление и, следова­тельно, постнагрузка па миокард. Не исключено, что определен­ный вклад в миолитическое действие антагонистов ионов Са2+ вносит их способность в определенной мере подавлять вазоконстрикцию (спазм сосудов) путем снижения чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к катехоламинам (адреналин, норадреналин).

Такое снижение тонуса резистентных сосудов, с одной сторо­ны, влечет за собой понижение постнагрузки на миокард и, сле­довательно, снижение потребности сердца в кислороде, а с дру­гой — способствует понижению уровня АД. Также следует отме­тить, что системная артериодилатация способствует улучшению кровоснабжения различных органов и тканей организма и, следо­вательно, улучшению их оксигенации и трофики.

2. Влияние селективных блокаторов кальциевых каналов на функ­циональную активность миокарда. В зависимости от особенностей своего химического строения блокаторы кальциевых каналов ока­зывают различное влияние на функциональную активность сер­дечной мышцы.

Лекарственные средства группы верапамила в большей сте­пени понижают сократимость сердечной мышцы и урежают ЧСС, т.е. оказывают отрицательное ино- и хронотропное воз­действие на миокард, тогда как ЛС из группы нифедипина в сред­них терапевтических дозах, в которых они оказывают выражен­ное вазодилатирующее воздействие, на ино- и хронотропную функцию сердца оказывают незначительное влияние, что, воз­можно, связано и с компенсаторной активацией симпатического отдела периферической нервной системы в ответ на снижение уровня АД.

Блокаторы кальциевых каналов из группы верапамила и дилтиазема оказывают существенное влияние на автоматизм синоатри­ального узла и скорость проведения импульса от синоатриального узла к атриовентрикулярному, поэтому они относятся к IV классу антиаритмических ЛС (см. Т. 2, с. 47). Блокаторы кальциевых кана­лов из группы нифедипина в терапевтических дозах антиаритми­ческими свойствами практически не обладают.

Необходимо отметить, что помимо влияния на функциональ­ную активность сердечной мышцы и вазодилатации селективные блокаторы кальциевых каналов обладают еще одним очень важ­ным свойством: при длительном применении они уменьшают ги­пертрофию (от греч. hyper — чрезмерное увеличение, trophe — питание) миокарда и сосудистых стенок у больных с гипертони­ческой болезнью.

3. Влияние селективных блокаторов медленных кальциевых ка­налов на коронарный кровоток. Все антагонисты ионов Са2+ в той или иной мере увеличивают объемную скорость коронарного кро­вотока, что на фоне отрицательного ино- и хронотропного дей­ствия на миокард, т.е. уменьшения потребности сердца в кисло­роде улучшает кровоснабжение сердечной мышцы. Также имеют­ся данные о том, что лекарственные средства этой группы в опре­деленной мере могут стимулировать коллатеральное кровообра­щение в сердечной мышце. В условиях ишемии антагонисты ионов Са2+ обладают способностью улучшать перфузию миокарда и пре­дупреждать спазм коронарных артерий.

Спазмолитическая активность в наибольшей мере присуща ан­тагонистам ионов Са2+ из группы нифедипина. Вместе с тем из­вестно, что нифедипин может вызывать чрезмерную коронародилатацию, что у пациентов с выраженным атеросклерозом ко­ронарных артерий может повлечь за собой развитие «синдрома обкрадывания» и тем самым ухудшить течение ишемического про­цесса.

4. Влияние селективных блокаторов кальциевых каналов на рео­логические свойства крови. Блокаторы кальциевых каналов улуч­шают реологические свойства крови (текучесть) как минимум двумя путями:

· с одной стороны, они повышают эластичность эритроцитов, поэтому последние более легко проходят через стенозированные (суженные) участки, например, коронарных артерий;

· с другой — понижают поступление ионов Са2+ в тромбоци­ты, что влечет за собой уменьшение их агрегационной способ­ности.

Кроме того, имеются данные о том, что блокаторы кальцие­вых каналов при их систематическом применении обладают способностью предупреждать и/или замедлять развитие атеросклеро­тических бляшек.

5. Влияние селективных блокаторов кальциевых канатов на дру­гие органы и ткани организма. Селективные блокаторы обладают способностью понижать тонус и моторику ЖКТ, а также опреде­ленным бронходилатирующим действием.

Механизм действия селективных блокаторов медленных кальциевых к а н а л о в. В общем виде механизм действия селективных блокаторов медленных трансмембранных по­тенциалзависимых кальциевых канатов L-типа можно представить следующим образом. Препараты этой группы «подходят» к каль­циевому каналу, взаимодействуют со специфичными для них ре­цепторами, расположенными в стенке канала. В результате этого взаимодействия уменьшается время его открытия и, соответствен­но, существенно уменьшается поступление ионов Са2+ внутрь клет­ки, что на уровне гладкомышечных клеток артерий проявляется их продолжительным расслаблением, а на уровне сердечной мыш­цы — уменьшением силы сердечных сокращений, понижением автоматизма синоатриального и атриовентрикулярного узлов, за­медлением скорости проведения импульсов по проводящей си­стеме предсердий.

В клинической практике селективные блокаторы кальциевых каналов широко применяют для лечения гипертонической болезни (преимущественно нифедипины второго и третьего поколения — нифедипины длительного действия), купирования гипертониче­ских кризов (нифедипины первого поколения, например, препа­рат коринфар), лечения стенокардии, а также в комплексной те­рапии системных заболеваний конечностей (преимущественно ни­федипины второго и третьего поколения), например, болезни Рейно или облитерирующего эндартериита. Кроме того, как было от­мечено (см. Т. 2, с. 47), блокаторы кальциевых каналов из группы верапамила и дилтиазема широко используют для профилактики и купирования наджелудочковых нарушений ритма сердца.

Как правило, больные хорошо переносят селективные блока­торы кальциевых каналов, но они могут вызывать отеки нижних конечностей, запоры.

Неселективные блокаторы медленных кальцие­вых каналов. Если селективные блокаторы обладают высокой специфичностью к медленным кальциевым каналам L-типа (бло­кируют 90 — 100 % каналов), то неселективные блокаторы кальцие­вых каналов блокируют не более 50—70 % каналов L-типа. Препа­раты этой группы уменьшают реакцию сосудистого русла на био­логически активные вазоспастические вещества (адреналин, нор­адреналин. ангиотензин и др.), улучшают реологические свойства крови. Помимо этого ЛС обладают антигистаминной активностью, уменьшают возбудимость вестибулярного аппарата, улучшают микроциркуляцию и повышают устойчивость тканей к гипоксии, име­ют высокую тропность к сосудам головного мозга. Отличительной особенностью неселективных блокаторов кальциевых каналов (пре­параты флунаризин, циннаризин) является их способность предот­вращать спазмы артерий головного мозга, поэтому в клинической практике их применяют в основном для лечения и профилактики сосудистых поражений головного мозга.

Активаторы калиевых каналов. В клинической практике для ле­чения гипертонической болезни достаточно широко применяют препарат миноксидол (син.: лимитен), который реализует свое ги­потензивное действие на уровне гладкой мускулатуры артериол. Расширяя резистентные сосуды (артерии), миноксидол способ­ствует уменьшению ОПСС и. следовательно, уменьшает постна­грузку на миокард. В основе вазодилатирующего действия препара­та лежит его способность активировать трансмембранные К+-кана­лы, расположенные в мембране гладкомышечных клеток артериол. В результате активации К+-тока клеточная мембрана гладкомы­шечных клеток артерий гиперполяризуется и клетки теряют спо­собность генерировать потенциал действия, что резко снижает их способность к сокращению.

Применяют миноксидол для лечения гипертонической болез­ни, в том числе у пациентов, резистентных (от лат. resistentia — противостояние, сопротивление; в данном контексте не подда­ющихся лечению) к другим антигипертензивным ЛС. К недостат­кам препарата следует отнести его способность повышать актив­ность РААС, что влечет за собой задержку ионов Na+ и воды в организме.

По механизму действия к миноксидолу близок препарат диа­зоксид (син.: гиперстат), который в клинической практике при­меняют парентерально для купирования гипертонических кризов.

Артериодилататоры прямого миотропного действия. К артериодилататорам прямого миотропного действия относится препарат гидралазин (син.: апрессин). Полагают, что механизм его действия связан со способностью тормозить фосфорилирование легких це­пей миозина в гладкомышечных клетках резистентных сосудов (артерий), что уменьшает их способность к сокращению.

Не исключено, что определенный вклад в артериодилатиру­ющее действие гидралазина вносит его способность понижать кон­центрацию ионов Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов. Пони­жение тонуса резистентных сосудов влечет за собой уменьшение ОПСС и, следовательно, понижает постнагрузку на миокард. Име­ются данные о том, что на фоне приема гидралазина увеличива­ется сердечный выброс, улучшается кровоток головного мозга и почек.

В клинической практике гидралазин применяют в комплекс­ной терапии гипертонической болезни.

Лекарственные средства, понижающие активность РААС, — ингибиторы АПФ. Ренин-ангиотензин-альдостероновую систему рассматривают как циркуляторную нейроэндокринную систему, которая играет крайне важную роль в регуляции системного АД и водно-электролитного баланса. Нормально функционирующую систему РААС можно рассматривать как систему, которая играет роль «скорой помощи» в организме при кровотечениях, резком падении АД и т.д. Однако гиперактивность этой системы влечет за собой развитие таких тяжелых заболеваний, как гипертоничес­кая болезнь, хроническая сердечная недостаточность, нарушения функции почек.

В 1896 г ренин открыл выдающийся шведский физиолог Р.Тигерстедт (R.Tigerstedt), сообщивший в 1897 г. о своем открытии на конгрес­се физиологов в Москве. В настоящее время установлено, что ренин пред­ставляет собой фермент, вырабатываемый юкстагломерулярным (от лат. juxia — вблизи, glomerulus — клубочек) аппаратом почек (ЮГА), кото­рый включает в себя ренинпродуцирующий сегмент афферентной (при­носящей) артериолы почечного клубочка и плотное пятно. Синтезиро­ванный ренин накапливается в гранулярных клетках ЮГА и высвобож­дается в кровоток в ответ:

· на стимуляцию катехоламинами (адреналин) β1- и β2-адренорецеп­торов, расположенных на клеточных мембранах ЮГА;

· снижение концентрации ионов Na+ в клубочковом фильтрате;

· понижение давлении в афферентных артериях почечных клубочков.

Выделившийся в циркуляторное русло ренин под влиянием синтези­руемого в печени а-глобулина — ангиотензиногена — превращается в биологически не активный ангиотензин I.

Последний в свою очередь с током крови достигает легких, где под влиянием ангиотензинпревращающего фермента. в большом количестве локализованного на поверхности эндотелия сосудов легких, превраща­ется в биологически активный фермент ангиотензин II, который и явля­ется главным эффекторным (от лат. effector — совершающий действие) элементом РААС.

Далее ангиотензин II под влиянием фермента аминопептидазы А превращается в биологически активный ангиотензин III, который в свою очередь под воздействием фермента аминопептидазы N превращается в ангиотензин IV, функции которого в организме в настоящий момент изучены недостаточно.

Ангиотензин II реализует свои биологические эффекты путем взаи­модействия со специфичными для него ангиотензиновыми рецептора­ми, расположенными в различных органах и тканях организма. В настоя­щее время известно как минимум четыре вида ангиотензиновых рецеп­торов — AT1 (Pul), АТ2(Pu II), AT3(Pu III) и AT4 (PuIV). Свои сердечно-сосудистые, гуморальные и пролиферативные эффекты ангиотензин II реализует путем взаимодействия с АТ1-рецепторами. Последние относит­ся к рецепторам I типа и реализуют свои клеточные эффекты посред­ством сигнального Gq-белка (см. Т. I, с. 41).

Взаимодействуя со специфичными для него АТ1-рецепторами. рас­положенными на клеточной мембране гладкомышечных клеток артерий, ангиотензин II вызывает системную вазоконстрикцию. что влечет за со­бой повышение АД, общего периферического сопротивлении и, следо­вательно, повышение постнагрузки на миокард.

Помимо вазоконстрикции ангиотензин II. взаимодействуя со специ­фичными для него АТ1-рецепторами. расположенными на клеточных мембранах клеток различных органов и тканей организма, вызывает:

· активацию центрального звена регуляции физиологической актив­ности симпатической нервной системы:

· стимуляцию выделения нейромедиатора норадреналина из оконча­ний симпатических нервов;

· увеличение агрегационной способности тромбоцитов, т.е. повыше­ние свертываемости крови;

· стимуляцию образования и высвобождения почками гормона эри­тропоэтина, стимулирующего процесс образования эритроцитов;

· стимуляцию совместно с ангиотензином III выработки в почках гор­мона альдостерона, способного задерживать в организме воду и ионы Na+ Одновременно с этим происходит усиление выработки антидиуретического гормона, который в свою очередь стимулирует чувство жажды и «солевой» аппетит. Увеличение объема циркулирующей жидкости в конечном итоге приводит к усилению преднагрузки на миокард. Повыше­ние концентрации ионов Na+ в стенках артерий сопровождается их оте­ком, что уменьшает их просвет и способствует увеличению общего пе­риферического сопротивления сосудов.

Ангиотензинпреврашающий фермент не только инициирует обра­зование ангиотензина II, но оказывает существенное влияние на дру­гие нейрогуморальные системы организма, в частности подавляет ак­тивность калликреин-кининовой системы (ККС) путем расщепления бро­дикинина.

Кинины, в частности брадикинин, являются мощными вазодилята­торами, играющими важную роль в регуляции тонуса сосудистой стенки некоторых сосудистых областей, в том числе сердца и почек. По вазодилатирующей активности кинины приблизительно в 10 раз активнее гис­тамина.

Механизм, благодаря которому брадикинин вызывает вазодилатацию, комплексный и включает в себя прямое расслабляющее действие на глад­кую мускулатуру сосудов, усиление высвобождения эндотелиального рас­слабляющего фактора — оксида азота (см. Т. 2, с. 78), стимуляцию синте­за вазодилатируюших простагландинов (ПГЕ2) и простациклинов (ПГI2) (см. Т. 1, с. 480).

Таким образом, подавление ангиотензинконвертирующим фермен­том калликреин-кининовой системы способствует еще большему усиле­нию вазоконстрикции.

В последние годы появились научные данные о том, что помимо цир­куляторной, или тотальной (обшей для организма) РААС существуют еще так называемые локальные РААС, функционирующие в таких органах, как сердце, сосуды, головной мозг, почки. Хроническая гиперактивность локальных РААС в этих органах посредством активации ангиотензином II специфичных для него АТ1-рецепторов влечет за собой:

· ремоделирование (перестройку) сердца, включающую в себя ги­пертрофию миокарда и гибель кардиомиоцитов, что в конечном итоге приводит к дилатации (от лат. dilaiatio — расширять — стойкое расшире­ние полою органа) левого желудочка сердца и развитию симптомов сер­дечной недостаточности;

· в ткани мозга патологическая активность локальной РААС влечет за собой усиление и ускорение атеросклеротических поражений сосудов, что провоцирует развитие инфаркта мозга — инсульта;

· гипертрофия и пролиферации эндотелия артериальных сосудов со­провождается развитием артериальной гипертензии;

· в почках гиперактивность локальных РААС (увеличение продукции ангиотензина II и альдостерона) влечет за собой развитие клубочковой гипертензии и постепенную их гибель, и, следовательно, поступатель­ное развитие протеинурии (от греч. protos — белки, и гоп — моча — по­вышение содержания белка в моче), потерю электролитов (Na+\ К+ , Mg2+ и т.д.), снижение отделения мочи и. следовательно, развитие хро­нической почечной недостаточности.

На рис. 11.22 схематично представлена роль циркуляторной и локаль­ных РААС в развитии артериальной гипертензии и хронической сердеч­но-почечной недостаточности и эффекты ингибиторов АПФ и блокато­ров АТ1-рецепторов.

Создание и внедрение в клиническую практику ЛС, подавля­ющих активность ангиотензинпревращающего фермента, позво­лило блокировать не только активность циркуляторной РААС, но и оказывать существенный органопротекторный эффект, обус­ловленный угнетением гиперактивности локальной (тканевой) РААС.

Эти ЛС получили название ингибиторов АПФ. История созда­ния ингибиторов АПФ достаточно интересна. В 1965 г. бразильский биолог С. Феррейра (S. Ferreira) выделил из яда гремучей змеи Bothrops jararaca соединение, обладающее способностью блоки­ровать превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которое получило название брадикининпотенцирующий фактор. В 1975 г. сотрудники американской фармацевтической фирмы «Brisiol-Myerts Squibb» Д. Кушман (D.Cushman) и М.Оплетім (M.Ondetti) синтезировали первый ингибитор АПФ — каптоприл.

В настоящее время в широкую клиническую практику внедре­но достаточно большое количество высокоэффективных ингиби­торов АПФ, которые подразделяют на ингибиторы АПФ первого поколения — каптоприл (син.: копотен) и второго поколения — фозиноприл (син.: моноприл), периндоприл (син.: престариум), эналаприл (син.: ренитек, ЭНАП) и др.

Препарат каптоприл, относящийся к ингибиторам АПФ I по­коления, действует в течение 5 — 6 ч, тогда как ингибиторы АПФ

Рис. 11.22. Схематичное изображение эффектов, вызываемых стимуляци­ей РААС

II поколения действуют 24 ч и более. Большинство ингибиторов АПФ II поколения относится к группе «пролекарств», т.е. они биологически не активны, но метаболизируютея в печени до био­логически активных веществ. Так, например, зналаприл биологи­чески не активен, но метаболизируется в печени до биологически активного эналаприлата, который и обладает свойствами ингиби­торов АПФ.

Подавляя активность АПФ, его ингибиторы блокируют обра­зование в организме ангиотензина II и тем самым оказывают вазодилатирующее действие, препятствуют задержке ионов Na+ и воды в организме, уменьшают объем циркулирующей жидкости и общее периферическое сопротивление сосудов, что влечет за собой нормализацию уровня АД. Параллельно с этим происходит блокада локальных РААС, что клинически проявляется уменьше­нием гипертрофии сердечной мышцы и сосудистой стенки, нор­мализацией функциональной активности почек и т.д.

Подавление активности ангиотензинпревращающего фермен­та также сопровождается нормализацией функциональной актив­ности калликреин-кининовой системы, что также способствует вазодилатации сосудистого русла, в том числе и улучшению ко­ронарного кровотока.

В клинической практике ингибиторы АПФ в основном приме­няют для лечения гипертонической болезни, хронической сер­дечной недостаточности. Имеются данные о высокой эффектив­ности ингибиторов АПФ в комплексной терапии ИБС, в том чис­ле острого инфаркта миокарда.

Помимо ингибиторов АПФ в настоящее время в клиническую практику внедрены блокаторы АТ1-рецепторов — лозартран (син.: козаар) и др. Препятствуя взаимодействию ангиотензина II с АТ1-рецепторами, ЛС этой группы блокируют реализацию эффек­тов, обусловленных гиперактивностью как циркуляторной, так и тканевых РААС, — подавляют вазоконстрикцию, способствуют уменьшению концентрации ионов Na+ в плазме крови, обладают диуретической активностью, уменьшают гипертрофию миокарда и сосудистой стенки.

Однако в отличие от ингибиторов АПФ они не восстанавлива­ют активность калликреин-кининовой системы, так как не влия­ют на уровень ангиотензина II в плазме крови.

В клинической практике антагонисты АТ1-рецепторов исполь­зуют по тем же показаниям, что и ингибиторы АПФ. Эти ЛС дей­ствуют длительно, поэтому их применяют 1—2 раза в сутки.

Вазодилататоры смешанного действия. К вазодилататорам сме­шанного действия, т.е. ЛС, реализующим свои эффекты как на уровне резистентных (артерий), так и емкостных (вен) сосудов, относится препарат нитропруссид натрия.

Нитролруссид натрия является мощным вазодилататором ко­роткою действия, который, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижает ОПСС и уменьшает венозный возврат к сердцу, т.е. понижает пред- и постнагрузку на миокард. Такое системное действие препарата приводит к существенной разгрузке сердца, уменьшению потребности миокарда в кислороде, улучшению внутрисердечной гемодинамики, повышению эффективности работы сердца, дозозависимому понижению АД (его уровень понижается в зависимости от дозы внутривенно введенного пре­парата).

Механизм действия нигропруссида натрия аналогичен меха­низму действия органических нитратов (см. Т. 2, с. 78) и обуслов­лен наличием у него свойств донатора оксида азота (N0).

В клинической практике нитропруссид натрия используют толь­ко внутривенно для купирования тяжелых гипертонических кри­зов, лечения тяжелых форм сердечной недостаточности, а также для управляемой гипотонии во время хирургических вмешательств. На фоне применения препарата возможно развитие тахикардии, головных болей, мышечных фасцикуляиий (от лат. fasciculatio — непроизвольное сокращение мышечных волокон).

Лекарственные средства, повышающие тонус сосудистой стенки

Лекарственные средства, повышающие тонус сосудистой стен­ки, так же как и вазодилататоры, в зависимости от места прило­жения эффекта и особенностей механизма действия подразделя­ются на несколько групп.

1. Лекарственные средства, реализующие свое действие пре­имущественно на уровне ЦНС:

а) психостимуляторы — кофеин и др.;

б) аналептики — никетамид и др.

2. Лекарственные средства, реализующие свое действие пре­имущественно на уровне периферической нервной системы:

а) стимулирующие а-адренорецепторы — норадреналин, фе­нил эфрин и др.;

б) стимулирующие а- и β-адренорецепторы — адреналин, эфедрин и др.;

в) стимулирующие а-, β- и дофаминовые рецепторы. — дофамин.

3. Лекарственные средства миотропного действия (стимулиру­ющие ангиотензиновые рецепторы (стимуляторы АТ1-рецепто­ров)) — ангиотензинамид.

Стимулятор АТ1-ангиотензиновых рецепторов — препарат ангио­тензинамид (син.: гипертензин), по сути, является экзогенным ана­логом эндогенного биологически активного соединения ангиотензина II, который, как было отмечено, является главным эффекторным элементом РААС. Поэтому и ангиотензинамиду присущи все эф­фекты циркуляторной РААС (см. Т. 2, с. 86). Препарат оказывает выраженное прессорное (повышающее давление) действие, кото­рое по интенсивности приблизительно в 40 раз превосходит таковое у норадреналина. Прессорный эффект ангиотензинамида реализует­ся путем стимуляции АТ1-рецепторов, расположенных на клеточ­ных мембранах гладкой мускулатуры сосудов. Помимо этого опреде­ленный вклад в прессорный эффект ангиотензинамида вносит спо­собность препарата повышать активность сосудодвигательного цент­ра и чувствительность а-адренорецепторов к норадреналину.

Под влиянием ангиотензиамида в наибольшей мере суживают­ся артерии кожи и внутренних органов. Однако па коронарное кровообращение, артерии скелетной мускулатуры и тонус вен препарат практически не влияет.

Так же как и ангиотензин II, ангиотензинамид стимулирует про­дукцию альдостерони, что влечет за собой задержке ионов Na+ и воды в организме и, следовательно, также способствует подъему АД.

В плазме крови препарат быстро (в течение нескольких минут) метаболизируется, поэтому для достижения стойкого подъема АД его вводят внутривенно в виде постоянной инфузии.

Применяют ангиотенизамид для подъема АД при вазомотор­ном коллапсе, посттравматическом, постоперационном, кардио­генном шоке, тромбоэмболии легочной артерии.

Особенности механизма действия и показания к применению ЛС центрального действия, а также ЛС, реализующих свои эффек­ты на уровне периферической нервной системы, были изложены ранее в соответствующих главах (см. Т. I, с. 180, 185, 195, 306, 313).

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Крыжановский С. А.. Фармакология. В 2 т.. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, преимущественно влияющие на тонус сосудистой стенки:

  1. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность сердечно-сосудистой системы
  2. Лекарственные средства, влияющие на сосудистый тонус
  3. Средства, влияющие на нейрогенный компонент сосудистого тонуса
  4. Средства, влияющие на миогенный компонент сосудистого тонуса
  5. Средства, влияющие на гуморальный компонент сосудистого тонуса (ренин - ангиотензиновую систему – РАС)
  6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ПРОЦЕСС ВОСПАЛЕНИЯ
  7. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов
  8. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность адренергических синапсов
  9. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на центральные нейромедиаторные процессы
  10. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на систему крови
  11. Лекарственные средства преимущественно влияющие на метаболизм сердечной мышцы