<<
>>

Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические)

Противопаркинсонические ЛС используют для лечения пар­кинсонизма — симптомокомплекса, характеризующегося гипо­кинезией (ограничением скорости и объема движений), ригидно­стью (повышением мышечного тонуса во всех фазах активных и пассивных движений, а также дрожанием в покое).

Помимо нару­шения двигательной активности, по мере развития болезни ин­теллектуальная сфера пациента становится более «бедной», появ­ляются разнообразные психические отклонения. Этот симптомо­комплекс обусловлен поражением подкорковых узлов головного мозга и наблюдается у пациентов, страдающих паркинсонизмом, в том числе болезнью Паркинсона (дрожательный паралич) При­чины возникновения паркинсонизма - хроническою нейродеге­неративного заболевания головного мозга — многообразны. Пар­кинсонизм может быть вызван атеросклерозом сосудов головного мозга, эпидемическим энцефалитом, некоторыми хроническими интоксикациями и т.д.

Известно, что контроль за моторной (двигательной) активно­стью — произвольными сокращениями поперечнополосатой мус­кулатуры — осуществляет пирамидная система головного мозга, однако последовательность и интенсивность двигательной актив­ности регулирует экстрапирамидная (нигростриатная, стриопаллидарная) система.

Экстрапирамидная система мозга представляет собой сложное анато­мо-функциональное образование, включающее в себя корковые струк­туры (премоторную область, поясничные извилины), несколько под­корковых образований, в том числе базальные ядра (хвостатое и чичевицеобразное ядра), и черную субстанцию. Базальные ядра и черная суб­станция среднего мозга образуют так называемую стриопаллидарную систему, которая в свою очередь делится на два функциональных обра­зования — паллидум (палеостриатум) и стриатум (неостриатум). В состав паллидума входит бледный шар (globus pallid us) и черная субстанция (substantia nigra), а в состав стриатуму — полосатое тело (corpus striatum).

У высших млекопитающих, в том числе и человека, стриатум и пал­лидум играют важную роль в формировании двигательных актов. Так, паллидум контролирует координацию и мощность двигательных актов, а стриатум обеспечивает энергетическую экономность, т.е. определяет оптимальный объем двигательного акта.

В случае развития дисбаланса между активностью паллидума и стриатума появляются разнообразные нарушения координации двигательных актов. Так, например, при функциональной недостаточности паллидума развивается олигокинезия (нарушение двигательной функции, характе­ризующееся уменьшением скорости и объема движений), брадикинезия (общее название нарушений двигательной функции, системное замед­ление движений, т.е. двигательная инертность), ригидность мышц (по­вышение мышечного тонуса, одинаковое во всех фазах движения, что делает больных малоподвижными) и тремор (дрожание рук, а иногда и нижней челюсти; дрожание рук проявляется только в покое и носит спе­цифический характер; больной как бы скатывает пальцами хлебный мя­киш или производит «счет монет»).

Другими словами, при ухудшении функциональной активности паллидума развивается симптомокомплекс, характерный дли паркинсониз­ма.

При функциональной недостаточности стриатума развивается другой вид нарушения движений — гиперкинетический синдром (симптомо­комплекс, проявляющийся в виде насильственных автоматических дви­жений, вызванных непроизвольным сокращением мышц).

Основными проявлениями этого синдрома являются атетоз (непроизвольные медленные, вычурные движения небольшого объема пальцев конечностей и мышц лица), торзионный спазм (гиперкинез автоматические насиль­ственные движения вследствие непроизвольного сокращения мышц, характеризующийся непроизвольными, повторяющимися сокращения­ми мышц туловища, приводящими к его вращению), миоклония (гипер­кинез, характеризующийся непроизвольным, быстрым, беспорядочным подергиванием различных групп мышц или отдельной мышцы), блефароспазм (гиперкинез круговой мышцы глаза, проявляющийся частым непроизвольным миганием), тик (быстрые, неритмичные, повторя­ющиеся подергивания различных групп мышц, напоминающие целе­направленные движения, например мимику, жестикуляцию и Т.Л.), интенционный динамический тремор (тремор кинетический — дрожание ко­нечностей, которое в отличие от тремора, наблюдаемого при паркинсо­низме, усиливается при движении, особенно в конце двигательного акта).

В клинической практике нарушения функции стриатума проявляет­ся, например синдромом Жилль де ля Туретта (симптомокомплекс, ха­рактеризующийся непроизвольными, тикообразными подергиваниями мышц липа, шеи, тела, губ и языка, сопровождающиеся частым опле­выванием, покашливанием, копролалией — импульсивным произнесе­нием бранных, нецензурных слов).

Показано, что у пациентов, страдающих паркинсонизмом, в экстра­пирамидной системе мозга нарушается баланс между содержанием та­ких нейромедиаторов, как дофамин и ацетилхолин, что проявляется в снижении активности дофаминергической и повышении холинергиче­ской активности.

У здоровых людей паллидум оказывает тормозное воздействие на стриатум, подавляя избыточную активность холинергических нейронов по­лосатого тела. В качестве регулятора активности холинергической систе­мы стриатума выступает дофамин. В тех случаях, когда активность до­фаминергической системы паллидума уменьшается, возрастает актив­ность холинергической системы стриатума, что в конечном итоге и при­водит к уменьшению тормозного влияния ГАМК-ергических нейронов и, следовательно, повышению активности стриатума. клинически проявляющемуся симптомами паркинсонизма.

В настоящее время для лечения этой патологии используют две большие группы лекарственных средств — центральные М-холинолитики (холиноблокаторы), которые понижают активность хо­линергической системы, и дофаминомиметики (дофаминостимуляторы), повышающие активность дофаминергической системы мозга.

Исходя из особенностей механизма действия противопаркинсонические лекарственные средства можно классифицировать сле­дующим образом.

I. Дофаминергические противопаркинсонические ЛС.

1. Лекарственные средства, восстанавливающие содержание дофамина в ЦНС:

а) леводопа, леводопа + бенсеразид, леводопа + карбидопа и др.; j

б) ингибиторы катехол-О- метилтрансферазы (КОМТ) — толкапон и др.

2. Лекарственные средства, стимулирующие постсинаптические D2-рецепторы — бромокриптин, перголид и др.

3. Лекарственные средства — ингибиторы моноаминоксидазы Б типа — селегилин и др.

4. Лекарственные средства, облегчающие высвобождение до фамина из пресинаптических нервных окончаний — амантадин, глудантан и др.

II. Антихолинергические противопаркинсонические ЛС — трипериден, тригексифенидил и др.

Дофаминергические противопаркинсонические лекарственные средства

Как уже было отмечено, выделяют, как минимум, пять чинов дофаминергических рецепторов — D1, D2, D3, D4 и D5 (см. T. 1, с. 264). Предполагают, что паркинсонизм обусловлен «дисфунк­цией» D2-дофаминергических рецепторов, расположенных на окон­чаниях нейронов, связывающих полосатое тело с черным веще­ством и корой головного мозга, а также находящихся в самом полосатом теле. Эффективность дофаминергических противопаркинсонических ЛС зависит от их способности стимулировать D2-дофаминергические рецепторы, однако полагают, что развитие максимальною эффекта может потребовать стимуляции и D1-дофаминергических рецепторов, расположенных в компактной зоне черной субстанции.

Лекарственные средства, восстанавливающие уровень содержа­ния дофамина в ЦНС. Принципиально повысить дофаминергическую активность экстрапирамидной системы мозга можно, на­значив больному экзогенный (вводимый извне) дофамин. Одна­ко, к сожалению, экзогенный дофамин в связи с особенностями химического строения не может преодолевать гематоэнцефали­ческий барьер, и, следовательно, проникать вткали мозга. В целях увеличения содержания дофамина в ткани мозга в настоящее время в клинической практике широко используют препарат леводопа. Последний, являясь метаболическим предшественником до­фамина, преодолевает гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга метаболизируется (декарбоксилируется) до дофамина, тем самым восполняя дефицит эндогенного (вырабатываемого в орга­низме) нейромедиатора.

В настоящее время леводопу рассматривают как одно из наибо­лее эффективных ЛС для лечения паркинсонизма. Вместе с тем следует отметить, что терапевтический эффект леводопы разви­вается медленно (в течение 7—15 дней) и достигает своего максимума приблизительно спустя месяц от начала курсового приме­нения.

Количество леводопы, проникающее через гематоэнцефали­ческий барьер, крайне незначительно (не более 1 —3% от принятой дозы препарата). Это обусловлено тем, что леводопа под воз­действием фермента ДОФА-декарбоксилазы, находящегося в тка­нях организма (желудок, тонкий кишечник, печень, почки) метаболизируется до дофамина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Такая высокая экстрацеребральная (в данном случае — вне ткани мозга) потеря препарата требует назначения очень высоких доз леводопы, что, естественно, уси­ливает ее побочные эффекты.

Для того чтобы повысить эффективность леводопы и умень­шить ее побочные эффекты, препарат комбинируют в одной ле­карственной форме с периферическими ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы — бенсеразидом (препарат мадопар), или карбидопой (препараты синдопа, паком и др.). Необходимо отметить, что пи бенсеразид, пи карбидопа не проникают через гематоэнцефа­лический барьер и реализуют свой ингибирующий эффект только на периферии.

Применение в клинической практике этих комбинированных препаратов позволяет уменьшить дозу леводопы на 75 — 80% и, следовательно, существенно снизить интенсивность ее побочных эффектов.

Однако подавление активности периферической ДОФА-декарбоксилазы приводит к компенсаторной активации других фермен­тов, метаболизируюших леводопу в периферических тканях орга­низма, в том числе и КОМТ (см. Т. 1, с. 171). В настоящее время в клиническую практику внедрен ингибитор КОМТ — препарат толканон, который уменьшает или даже полностью подавляет экст­рацеребральный метаболизм леводопы и, следовательно, увели­чивает ее поступление в ткани мозга, где она и метаболизируется до дофамина. Ингибиторы КОМТ используют в комплексной те­рапии паркинсонизма совместно с комбинированными препара­тами леводопы.

Лекарственные средства, стимулирующие нейтральные постсинаптические D2-дофаминергические рецепторы. К агонистам D2-дофаминовых рецепторов относятся такие противопаркинсонические ЛС, как бромокриптин, перголид. Эти препараты, сти­мулируя постсинаптические D2-дофаминергические рецепторы и тем самым имитируя действие дофамина, восстанавливают баланс между активностью дофаминергических и холинергиче­ских нейронов стриопаллидарной системы мозга.

Бромокриптин и близкие к нему по механизму действия ЛС обладают выраженной противопаркинсонической активностью. Как правило, для лечения паркинсонизма бромокриптин комбинируют с леводопой. Такая комбинация противопаркинсонических ЯС позволяет снизить дозу обоих препаратов и тем самым уменьшить интенсивность их побочных эффектов.

При назначении бромокриптина пациентам, страдающим пар­кинсонизмом, следует учитывать, что, помимо собственно противопаркинсонического действия, препарат обладает способно­стью подавлять продукцию таких гормонов, как пролактин и гор­мон роста (см. Т. 1, с. 415, 420).

Лекарственные средства, подавляющие активность моноаминооксидазы типа Б. Увеличить содержание эндогенного дофамина в синапсах ЦНС можно и путем ишибирования разрушающего фермента — моноаминооксидазы (МАО) типа Б. К таким ЛС от­носится препарат селегелин, который селективно, необратимо ингибирует МАО типа Б и, следовательно, повышает концентра­цию дофамина в ткани мозга, в том числе и в экстрапирамидной системе.

Обычно для лечения паркинсонизма селегелин комбинируют с препаратами леводоиы. Особенность механизма действия селегелина заключается в том, что в отличие от неселективных инги­биторов МАО (см. Т. с. 293) он не потенцирует активность серо­тонина и симпатолитиков и, следовательно, лишен побочных эф­фектов, свойственных неселективным ингибиторам МАО.

Лекарственные средства, облегчающие высвобождение дофами­на из пресинаптических нервных окончаний. В основе механизма действия этой группы ЛС лежит их способность ускорить высво­бождение дофамина из пресинаптических мембран и блокировать его обратный захват.

Таким механизмом действия обладают препараты амантадин (син.: мидантан) и глудантан. Лекарственные средства этой груп­пы стимулируют выделение дофамина в базальных ганглиях (ganglion basale — хвостатое и чечеивицеобразные ядра, являющи­еся частью стриопаллидарной системы) и в экстрапирамидиой системе и блокируют его обратный захват пресинаптической мем­браной.

В последнее время получены научные данные о том, что аман­тадин обладает способностью блокировать гипоталамические NMDA-рецепторы, через которые возбуждающая аминокислота L-глутамат реализует свои нейромедиаторные эффекты, в резуль­тате уменьшается возбуждающее влияние кортикальных глутамат­ных нейронов на стриатум, активизировавшийся вследствие ги­пофункции дофаминергической системы.

Кроме того, амантадин обладает определенным центральным М-холиноблокирующим действием.

Амантадин и близкие к нему по механизму действия ЛС при­меняют для лечения паркинсонизма в тех случаях, когда не удает­ся достигнуть стойкого эффекта от применения леводопы. В отличие от леводопы терапевтический эффект от применения этой группы ЛC достигается в течение одной недели or начала лечения.

Противопаркинсонические дофаминергические ЛC обладают существенными побочными эффектами. Так, у 80% пациентов, длительно принимающих препараты, обладающие дофаминергической активностью (леводопа, бромокриптин и др.), развивают­ся различные дискинезии (расстройства координированных дви­гательных актов). Дискинезии возникают у подавляющего числа пациентов, длительно принимающих леводопу, и обусловлены гиперактивностью D2-дофаминергических рецепторов, располо­женных в базальных ядрах стриатума.

Тип дискинезии варьирует у различных пациентов, но у каж­дого отдельного пациента имеет, как правило, постоянный ха­рактер. В большинстве случаев у пациентов этой группы развива­ются следующие дискинезии: атетоз, дистония (нарушение тону­са мышц), хорсоатетоз (нарушение двигательной активности; ха­рактеризуется сочетанием хореического гиперкинеза с атетозом; хореический гиперкинез — быстрые, размашистые непроизволь­ные беспорядочные движения, протекающие на фоне понижения мышечного тонуса), миоклония, тики, тремор могут возникать поодиночно или в любых комбинациях на липе, теле, конечно­стях.

Феномен «оп-off» (включение-выключение) клинически выра­жается чередованием периодов «off» (выключения) — отсутстви­ем в течение нескольких часов, как правило, утром, эффекта пре­парата, т.е. появлением акинезии (отсутствием активных движе­ний), сменяющимся периодом «оп» (включения) — периодом нор­мальной подвижности, но иногда сопровождается развитием не­желательных дискинезий. Полагают, что в основе феномена «on- off» лежит уменьшение концентрации леводопы в плазме крови. Для того чтобы избежать развития этого феномена, рекомендуют препараты группы леводопы принимать более часто, малыми до­зами или комбинировать их прием с бромокриптином или селегилином. Диета, богатая белками, также может ослабить проявле­ние феномена «on-off».

Помимо нарушения двигательной активности дофаминергиче­ские противопаркинсонические ЛС могут вызывать разнообраз­ные психические нарушения (бред, галлюцинации, нарушение настроения, ночные кошмары, анорексию (отсутствие аппетита) и т.д.), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (на­рушения ритма сердца, ортостатическая гипотензия — резкое понижение артериального давления при переходе из горизонталь­ного в вертикальное положение тела), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота).

Во избежание нежелательных эффектов противопаркинсонических ЛС группы леводопы, особенно часто возникающих при длительном курсе лечения, целесообразно проводить так называ­емые лекарственные «каникулы», т.е. временно прекращать их прием на срок 7—21 день.

Прием препаратов следует прекращать постепенно, так как резкая отмена препарата может привести к развитию тяжелой аки­незии. После перерыва леводопу следует назначать в половинной или даже меньшей дозе, постепенно повышая ее до достижения клинического эффекта.

Антихолинергические противопаркинсонические ЛС

Для лечения паркинсонизма помимо ЛС, повышающих актив­ность дофаминергической системы головного мозга, широко при­меняют ЛС, понижающие активность холинергической системы стриатума — центральные М-холинолитики — дифенилтропин (син.: тропацин), трипериден (син.: норакин), тригексифенидил (син.: циклодол) и др. Клиническая эффективность центральных М-холинолитиков обусловлена их способностью подавлять гиперактив­ность холинорецепторов, расположенных в базальных ганглиях центральной нервной системы. Как было отмечено выше, базаль­ные ганглии, или базальные ядра, представляют собой подкор­ковые анатомо-функциональные образования, расположенные, в частности, в экстрапирамидной системе мозга, где они принима­ют участие в организации и построении движений. Помимо этого полагают, что определенный вклад в противопаркинсоническую активность центральных М-холинолитиков вносит их способность усиливать действие нейромедиатора дофамина путем торможения его обратного захвата пресинаптическими нервными окончания­ми.

Лекарственные средства из группы центральных М-холиноблокаторов применяют для лечения различных форм паркинсо­низма. В отличие от противопаркинсонических препаратов группы леводопы и амантадина, которые в большей степени подавляют гипокинезию, М-холиноблокаторы наиболее эффективны в по­давлении тремора.

Тригексифинидил также эффективно купирует паркинсонизм, развившийся в результате применения психотропных препаратов.

Противопаркинсонические ЛС из группы центральных М-хо­линолитиков, так же как и противопаркинсонические дофаминергические ЛС, обладают существенными побочными эффекта­ми. Они могут вызвать психические расстройства (сонливость, за­медление мышления, бред, галлюцинации, нарушения поведе­ния и т.д.). Помимо этого препараты данной группы достаточно часто вызывают сухость во рту, затуманенность зрения, мидриаз, задержку мочи, повышение внутричерепного давления, тахикар­дию.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007 {original}

Еще по теме Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические):

  1. Лекарственные средства, применяемые для лечения гиперкинетического синдрома
  2. Лекарственные средства для лечения микозов (противогрибковые, антифунгальные лекарственные средства)
  3. Побочные действия средств, применяемых для лечения заболеваний глаз
  4. ХАРАКТЕРИСТИКА СОВРЕМЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОЗДУШНО-КАПЕЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ
  5. Лекарственные средства для лечения различных судорожных синдромов (антиконвульсанты)
  6. Лекарственные средства, используемые для лечения новорожденных
  7. Лекарственные средства, применяемые при нарушении сердечного ритма
  8. Противопаркинсонические средства
  9. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В КАРДИОЛОГИИ
  10. Лекарственные средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения
  11. Лекарственные средства, применяемые при нарушении физиологической активности желез кишечника