<<
>>

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови

В организме процесс остановки кровотечения, т.е. систему гемостаза, образует специализированная тромбообразующая (свер­тывающая) система, которая в нормальных физиологических ус­ловиях находится в динамическом равновесии с тромболитиче­ской (противосвертывающей) системой.

Нарушение равновесия между этими системами может повлечь за собой или значитель­ное повышение скорости тромбообразования, или развитие ге­моррагии (от греч. haima - кровь, rhagos — прорванный; син.: кровотечение).

В реализации гемостатических реакций принимают участие сосуды, окружающие их ткани, факторы свертываемости кропи, находящиеся в плазме, все форменные элементы крови. Немаловажная роль в процессе регуляции гемостаза принадлежит биологически активным веществам, которые можно подразделить на три группы:

· способствующие свертыванию крови;

· препятствующие свертыванию крови;

· вызывающие разжижение уже свернувшейся крови.

Особая роль в системе свертывания крови принадлежит тромбоцитам (син.: кровяным пластинкам). В I мм3 крови человека содержится 150000— 300000 тромбоцитов, образовавшихся в костном мозге путем отщепле­ния участка цитоплазмы от мегакариоцитов. В нормальных физиологи­ческих условиях образование зрелых тромбоцитов происходит по схеме: стволовые клетки → мегакариобласт → мегакариоцит → тромбоцит (см. рис. 11.31). Тромбоциты циркулируют в периферической крови 5—11 сут, а затем разрушаются в печени, селезенке и легких.

Функциональная роль тромбоцитов не ограничивается их участием в гемостазе, они обладают способностью фагоцитировать инородные тела, вирусы, принимают участие в формировании иммунных реакций, а на­ходящиеся в их составе серотонин и гистамин оказывают влияние на величину просвета и проницаемость мелких кровяных сосудов.

Участие тромбоцитов собственно в процессе гемостаза обусловлено наличием у них способности к адгезии (от лат. adhaesio — слипание — в данном контексте способность тромбоцитов прилипать к поврежден­ной стенке артерий) и агрегации (от лат. aggregatio — присоединение — в данном контексте способность тромбоцитов «склеиваться» друг с дру­гом), а также наличием в них факторов свертываемости крови.

Процесс свертываемости крови достаточно свожен и включает в себя два взаимодополняющих механизма — сосудисто-тромбоцитарный и ко­агуляционный. Первый начинается сразу после нарушения целостности сосудистой стенки (рис. 11.32) и состоит из четырех этапов, или стадий.

Кратковременный спазм поврежденных сосудов, инициируемый выбросом из тромбоцитов сосудосуживающих биологически активных веществ (адреналина, норадреналина, серотонина, гистамина и др.)

Стадия адгезии. Адгезия, т. е. прилипание тромбоцитов к раненой поверхности, обусловлена изменением заряда стенки сосуда. В норме стенка

Рис. 11.32. Принципиальная схема эталон тромбообразования (по Г. Ройтберг):

а — поврежденный сосуд: б - активации тромбоцитов под действием факторов свертываемости крови; в — прилипание (адгезия) тромбоцитов к стенке по­врежденного сосуда; г — образование мостика между волокнами коллагена и рецепторами тромбоцитов: д — агрегация тромбоцитов и образование тромбоцитарного («белого») тромба; К — коллаген; ФВ — фактор Виллебранда

сосуда имеет отрицательный заряд, но на месте повреждения он меняется на положительный, поэтому тромбоциты, несущие на своей поверхности отрицательный заряд, притягиваются (прилипают) к месту повреждения.

Стадия образования рыхлого тромба. Агрегация — склеивание на месте дефекта стенки сосуда большой группы тромбоцитов, влекущая за собой образование рыхлой тромбоцитарной пробки, проницаемой для плазмы крови. Интенсивность агрегации во многом определяется кон­центрацией макроэргических фосфатов АДФ и АТФ, секретируемых как самой сосудистой стенкой, так и тромбоцитами.

Стадия необратимой агрегации. На этой стадии тромбоциты объ­единяются в однообразную плотную массу, образующую тромбоцитарный (белый) тромб, проницаемый для плазмы крови. Эту тромбоцитарную реакцию регулирует фермент тромбин, который разрушает мембра­ну тромбоцитов, в результате из тромбоцитов выделяются такие биоло­гически активные вещества, как гистамин, серотонин, факторы сверты­ваемости крови, которые инициируют вторичный спазм сосуда. Выделя­ющийся из разрушенных тромбоцитов тромбопластин посредством специализированного фермента протромбкиназы запускает коагуляционный механизм гемостаза.

В мелких сосудах процесс гемостаза на этом заканчивается. В крупных сосудах, в которых скорость потока крови высока, тромбоцитарный тромб может оторваться («вымыться»), поэтому в них процесс гемостаза про­должается до образования фибринового (красного) тромба, в формирова­нии которого главная роль принадлежит коагуляционному механизму, который регулируют факторы свертываемости крови.

В нормальных физиологических условиях факторы свертывания кро­ви находятся в неактивном состоянии и активируются лишь при нали­чии повреждения сосудистого русла.

В настоящее время выделяют 12 факторов свертываемости крови, ко­торые обозначают римскими цифрами, независимо от их физиологической роли, а в соответствии с хронологией их открытия.

Фактор I — фибриноген; самый крупномолекулярный белок плазмы крови.

Фактор II — протромбин — неактивный фермент, который синтези­руется в печени при участии витамина К, является предшественником тромбина.

Фактор III — тромбопластин (тканевая тромбокиназа) — фосфоли­пид, входящий в состав всех клеточных мембран, катализирует переход протромбина в тромбин

Фактор IV — ионы Са2+, принимают активное участие в регуляции активности некоторых факторов свертываемости крови.

Фактор V— проакцелерин — принимает участие в превращении тромбопластина.

Фактор VI — изъят из классификации.

Фактор VII — проконвертин, образуется в печени при содействии витамина К, принимает участие в образовании тромбопластина.

Фактор VIII — антигемофилийный глобулин А, принимает участие в образовании кровяной протромбокиназы.

Фактор IX— (фактор Кристмана) — антигемофилийный глобулин В, участвует в образовании тромбопластина.

Фактор X — фактор Стюарта — Прауэра, входит в состав тканевой и кровяной протромбокимазы.

Фактор XI— плазменный предшественник тромбопластина.

Фактор XII — фактор Хагемана — активатор фактора XI, активирует­ся мри соприкосновении с инородной поверхностью.

Фактор XIII — фибриностабилизирующий фактор. Участвует в обра­зовании нерастворимого фибрина.

Как было отмечено, в нормальных физиологических условиях большинство факторов свертываемости крови находятся в неактивном со­стоянии. в этом случае в медицинской литературе их обозначают про­сто соответствующей римской цифрой. Однако при нарушении целост­ности сосуда, т.е. при кровотечении, они активизируются. В этом случае их обозначают соответствующей римской цифрой и строчной буквой а. Например, активированный фактор свертываемости крови IX обозна­чают 1Ха.

Все перечисленные факторы свертываемости крови принимают учас­те в процессе формирования и коагуляционной фазы свертывания кро­пи, следующей непосредственно за сосудисто-тромбоцитарным этапом гемостаза.

На первой фазе этого процесса происходит образование активного тканевого тромбопластина (фактор свертываемости III). Процесс доста­точно сложен и представляет собой цепь последовательных событий, в котором принимают участие факторы свертываемости крови IV, V, VIII, IX, X, XI и XII. Так, например, активированный фактор свер­тываемости крови XII (XI1а) на поврежденной поверхности сосуда взаимодействует с фактором XI и образует так называемый контакт­ный фактор.

Контактный фактор активизирует фактор VIII, который в свою оче­редь взаимодействует с факторами IV и IX, образуя вместе с ними каль­циевый комплекс.

Под воздействием кальциевого комплекса происходит набухание и склеивание тромбоцитов, из гранул которых выделяется тромбоцитарный тромбопластин. Выделившийся тромбоцитарный тромбопластин со­вместно с контактным фактором и кальциевым комплексом образует промежуточный продукт. Последний, взаимодействуя с факторами V и X, инициирует образование тканевого тромбопластина. по активности существенно превосходящею тромбоцитарный.

Таким образом, во время первой фазы коагуляционного этапа свер­тывания крови образуется тканевый н тромбоцитарный, т.е. так называ­емый «полный» тромбопластин.

Во время второй фазы происходит переход неактивного фермента плазмы протромбина (фактор II) в биологически активный тромбин. Этот процесс инициируется «полным» тромбопластином при участии факто­ров IV. V и VII.

Третья фаза характеризуется образованием нерастворимого сгустка крови. Этот процесс начинается с расщепления I фактора — фибриногена и образования фибрина (фибрин-мономеры), который затем полимеризуется и образует фибриновую «сеть». Полимеризация фибрина про­исходит в присутствии факторов IV и XIII свертывания крови. В образовавшейся фибриновой «сети» застревают форменные элементы крови — эритроциты и лейкоциты и формируют непроницаемый кровяной сгус­ток фибринозный (красный) тромб, который и останавливает крово­течение.

Образовавшийся тромб в результате сокращения нитей фибрина на­чинает уплотняться, из него удаляется плазмин, т.е. происходит ретрак­ция (от лат. retractio — сокращение, стягивание) тромба. В процессе рет­ракции тромба принимают участие тромбоциты и фактор IV — ионы Са2+. В результате ретракции тромба происходит закупорка поврежденно­го сосуда и стягивание краев раны.

Параллельно с ретракцией тромба в организме запускается более мед­ленный процесс, обусловливающий постепенное растворение фибрина, т.е. фибринолиз. Этот процесс происходит при участии специализиро­ванного фермента фибринолизина (син.: плазмин). В норме фибринолизин находится в плазме в неактивном состоянии в виде профибриноли­зина, который под влиянием естественных активаторов плазмы превра­щается в фибринолизин.

Несмотря на то, что в норме в крови находятся все компоненты свер­тывающей системы, кровь не сворачивается, а находится в жидком со­стоянии. Это обусловлено тем, что в организме параллельно со сверты­вающей функционирует и противосвертывающая система крови, вклю­чающая в себя высокоактивные вещества, например антитромбопластин, являющийся ингибитором фактора XII, т.е. пускового фактора коа­гуляции. Не менее важная роль принадлежит ингибитору перехода про­тромбина в тромбин — противосвертывающему эндогенному (выраба­тывающемуся к организме) фактору — гепарину (см. Т. 2, с. 169), который также препятствует образованию тромбопластина и фибрина. Помимо антитромбопластина и гепарина в плазме крови присутствуют разруша­ющие тромб противосвертывающие факторы — антитромбины. Они ад­сорбируют тромбин, блокируют его активность и ускоряют распад.

Регуляция активности противосвертывающей системы крови доста­точно сложна. Однако в упрощенном виде ее можно представить следу­ющим образом. При низкой концентрации тромбина в плазме крови про­исходит его постепенная инактивация антитромбинами и гепарином плазмы, а также его поглощение клетками мононуклеарной фагоцитар­ной системы. При резком повышении уровня тромбина в плазме крови включается нейрогуморальная регуляция противосвертывающей систе­мы. 'Эго происходит вследствие того, что повышенный уровень тромби­на в плазме крови вызывает угрозу тромбообразования, воспринимае­мую специализированными хеморецепторами сосудистой стенки и пе­редающуюся в соответствующие структуры продолговатого мозга. В результате активации центрального звена противосвертывающей системы из базофилов и тучных клеток в плазму крови выбрасывается необходи­мое количество гепарина и активизируется фибринолитическая система плазмы.

Лекарственные средства, понижающие свертываемость крови

К ЛС, понижающим свертываемость крови, относятся различ­ные как по химическому строению, так и по механизму действия препараты, влияющие на разные звенья гемокоагуляции или ли­зирующие «свежие» тромбы:

1) антикоагулянты прямого и непрямого действия;

2) антиагреганты;

3) тромболитические ЛС.

Антикоагулянты

Антикоагулянты, т. е. ЛС, уменьшающие свертывание крови, подразделяют на две группы:

1) антикоагулянты прямого действия — гепарин, надропарин кальция, эноксапирин натрия и т.д.;

2) антикоагулянты непрямого действия — аценокумарол, вирфарин, фениндион, этил бискумацетат и др.

Антикоагулянты прямого действия. Гепарин представляет собой эндогенное биологически активное вещество, впервые выделен­ное из печени млекопитающих в 1916 г. Полученное из печени вещество получило название «гепарин», т.е. выделяемое или на­ходящееся в печени.

По химической структуре гепарин представляет собой смесь мукополисахаридов со средней молекулярной массой 12 000 — 16 000 Да. В медицинских целях гепарин получают из легких круп­ного рогатого скота. Активность гепарина определяют биологи­ческим методом по способности удлинять время свертывания крови и выражают в биологических единицах действия (ЕД). Согласно общепринятому стандарту активность I мг препарата должна со­ставлять 130 ЕД.

Так как гепарин проявляет антикоагулянтную активность не только в организме, но и in vitro, т.е. в пробирке, его относят к антикоагулянтам прямого действия.

Непосредственно гепарин антикоагулянтной активностью не обладает. Его физиологическая роль заключается в том, что он взаимодействует (связывается) с неактивным белком крови — ан­титромбином III. В результате антитромбин III переходит в актив­ное состояние и в свою очередь связывается с активными центра­ми факторов свертывания крови И. IX, X, XI и XII, что влечет за собой подавление их активности. Помимо этого гепарин подавля­ет протеолитическую (от греч. protos — простые белки, lysis — растворение — процесс ферментативного расщепления белков) активность тромбина и XIII фактора свертывания крови и тем самым блокирует переход фибриногена в фибрин.

Таким образом, на фоне лечения гепарином развивается гипокоагуляция, увеличивается время свертывания кроки (протром­биновое время), уменьшается риск развития тромбоза.

Мукополисахаридная цепочка гепарина несет на себе большое количество отрицательных зарядов. Полагают, что помимо спо­собности активировать антитромбин антикоагуляционная актив­ность гепарина связана с тем, что гепарин покрывает мономоле­кулярным слоем обращенную в просвет сосуда поверхность эндо­телия и тем самым увеличивает ее отрицательный заряд, что пре­пятствует адгезии и агрегации тромбоцитов и, следовательно, пре­дотвращает тромбообразование. При этом концентрация гепарина на поверхности эндотелиальных клеток сосуда более чем в 100 раз превышает его концентрацию в плазме крови.

Кроме собственно антикоагуляционной активности гепарин обладает способностью расширять резистентные сосуды (артерии) и устранять спазм коронарных артерий, стимулировать коллате­ральное кровообращение.

В середине 1080-х гг. путем фракционирования (деполимериза­ции) молекул обычного гепарина был создан так называемый фракционный или низкомолекулярный гепарин с молекулярной массой 3 000 — 9 000 Да — препараты надропарин кальция (син.: фраксипарин), таксопарки натрия (син.: клексан) и др. Этой груп­пе препаратов присущи основные свойства гепарина, но в отли­чие от него низкомолекулярные гепарины преимущественно по­давляют активность фактора свертывания крови X, мало влияя на активность фактора II. Иначе говоря, у этой группы ЛС более вы­ражено антитромботическое действие, а так как они в незначи­тельной степени подавляют образование тромбина, то у них (низ­комолекулярных гепаринов) меньше выражено антикоагуляци­онное действие и, следовательно, они не оказывают существен­ного влияния на время свертывания крови, что уменьшает риск развития геморрагии.

Необходимо подчеркнуть, что низкомолекулярные гепарины в отличие от обычного гепарина обладают более высокой биодос­тупностью при подкожном и внутримышечном введении (90% у низкомолекулярного против 30 % у обычного гепарина).

Показаниями к применению гепарина в клинической практике служат нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда, тром­боэмболия легочных и мозговых сосудов, тромбофлебит, ДВС-синдром и т.д.

Для лечения поверхностных тромбофлебитов конечностей ге­парин используют в виде мази, которую наносят на участок кожи, прилежащий к пораженным венам.

В случае передозировки обычного или низкомолекулярных гепаринов и, следовательно, развития геморрагии, применяют антидот гепарина — препарат протамина сульфат (см. Т. 2, с. 175). Его вводят внутривенно струйно. Для нейтрализации 100 ЕД гепа­рина требуется 0,10—0,12 мл 1 % раствора препарата.

Антикоагулянты непрямого действия. К антикоагулянтам непря­мого действия относятся препараты аценокумарол (син.: синкумар), варфарин, фениндион (син.; фенилин), этил бискумацетат (син.: неодикумарин) и др.

Антккоагуляционное действие ЛС реализуется только in vivo, т.е. в организме, тогда как in vitro (в пробирке) в отличие от пря­мых антикоагулянтов они не реализуют свой эффект, отсюда и их название — непрямые антикоагулянты.

В основе механизма действия этой группы ЛС лежит их антаго­низм по отношению к витамину К, который принимает участие в синтезе факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Антикоагу­лянты непрямого действия по химической структуре близки к витамину К и, обладая способностью блокировать активность фермента эпоксидредуктазы, переводящего неактивную форму витамина К в биологически активную, тем самым нарушают син­тез факторов свертывания крови (тромбина, проконвертина), не­обходимых для образования фиброзного (красного) тромба.

В отличие от гепарина эффект непрямых антикоагулянтов реа­лизуется медленно — после их однократного приема эффект раз­вивается через 1 — 2 сут. и продолжается в течение 2 — 4 сут. Их применяют per os.

В клинической практике непрямые антикоагулянты использу­ют в основном для профилактики тромбоэмболических осложне­ний при инфаркте миокарда, ревматических пороках сердца, мер­цательной аритмии, тромбоэмболиях, тромбофлебитах и т.д.

В случае передозировки непрямых антикоагулянтов их немед­ленно отменяют и назначают их антагонист — витамин К, а также витамин С, помимо этого в тяжелых случаях — применяют пере­ливание гемостатической дозы (75—150 мл) свежей одногруппной крови.

Антиагреганты (антитромботические лекарственные средства)

К антиагрегатам относятся ЛС, обладающие способностью угнетать индуцированную повреждением эндотелия сосудов агре­гацию тромбоцитов.

Наиболее важным свойством тромбоцитов является их высокое срод­ство к субэндотелиальным структурам стенки сосудов (в частности, к коллагену), которые обнажаются мри повреждении эндотелия, т.е. к несмачиваемым и положительно заряженным поверхностям. Такое вы­сокое сродство к коллагену лежит в основе адгезивной активности тромбоцитов. Достигнув поврежденной поверхности, тромбоциты как бы распластываются и выпускают псевдоподии (от греч. pseudes — ложный, poilos — нога — временные выросты цитоплазмы клетки), при помощи которых и фиксируются на внутренней поверхности сосуда (см. рис. 11.32). Одновременно с этим резко увеличивается прони­цаемость мембраны тромбоцитов и из них усиленно начинают выхо­дить АДФ, тромбоксан А2 (ТхА2), ионы Са2+, серотонин и другие фак­торы свертываемости крови. Эти соединения взаимодействуют с ре­цепторами, расположенными на клеточной мембране вовлеченных в процесс тромбообразования тромбоцитов, например е тромбоксановыми рецепторами, активируют их и тем самым стимулируют даль­нейшее образование «белого» тромба, т. е. процесс становится самоактивирующимся и самоподдерживающимся.

Однако на начальном этапе формирования «белого» тромба этот про­цесс носит обратимый характер, что делает возможным использование ЛC, подавляющих тромбообразование и тем самым предотвращать фор­мирование «полноценного» тромба, т.е. закупорку сосуда.

В физиологических условиях в организме роль ингибитора тромбо­образования играет антагонист тромбоксана А) (ТхА2) — простациклин I2 (ПГ I2), который, взаимодействуя со специфичными простациклиновыми рецепторами, повышает в тромбоцитах содержание цАМФ и тем самым понижает их агрегационную и адгезивную активность (см. Т. I, с. 482).

В клинической практике в качестве антиагрегантов использу­ют: неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназы — ацетилсалициловую кислоту; конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы — препарат дипиридамол, блокаторы АДФ-рецепторов тромбоцитов — тикдопидин, клопидогрель и др.

В настоящее время в качестве основного антиагреганта рассмат­ривают ацетилсалициловую кислоту. Препарат обладает способно­стью тормозить спонтанную и индуцированную агрегацию и адге­зию тромбоцитов. В основе механизма действия препарата лежит его способность необратимо блокировать активность фермента циклооксигеназы и тем самым подавлять синтез тромбоксана ТхА3 (см. Т. I, с. 483). Ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта в клинической практике используют в небольших дозах (50— 375 мг в сутки) — препараты тромба АСС-50, тромба АСС-100, аспирин кардио и др. Это обусловлено тем, что в таких дозах аце­тилсалициловая кислота подавляет синтез тромбоксана ТхА2 в тромбоцитах на 90 — 98%.

В основе антиагрегантного действия дипиридамола (син.: курантил) лежит способность препарата увеличивать содержание в тром­боцитах цАМФ путем блокады активности фермента фосфодиэстеразы и повышать содержание в плазме крови аденозина, являю­щегося антагонистом естественного агреганта АДФ. Подробно механизм действия дипиридамола изложен в гл. 8 (см. Т. I, с. 219).

Механизм антиагрегационного действия препарата тиклопидии (син.: тиклид) обусловлен способностью препарата избирательно блокировать расположенные на мембране тромбоцитов рецепто­ры для ЛДФ, что влечет та собой торможение вызываемого АДФ связывания тромбоцитов с фибриногеном и тем самым подавлять их агрегационную активность. Помимо этого тиклопидин стиму­лирует синтез простагландинов ПГD2 и ПГЕ2 и простациклина I2 (ПГI2), улучшает микроциркуляцию. Аналогичным механиз­мом антиагрегационного действия обладает и препарат клопидогрель.

В последнее время в клиническую практику внедрены новые антиагреганты — абциксимаб, тирофибан и др. В основе механизма их действия лежит способность препаратов блокировать так назы­ваемые GP llb/lllc рецепторы, расположенные на клеточных мембранах тромбоцитов. Полагают, что именно с активацией этих рецепторов связан конечный этап агрегации тромбоцитов. Абцик­симаб и близкие к нему ЛС, блокируя GP llb/lllc-рецепторы, подавляют агрегацию тромбоцитов и тем самым препятствуют тром­бообразованию.

В клинической практике антиагреганты используют для про­филактики тромбозов коронарных сосудов у пациентов с неста­бильной стенокардией и инфарктом миокарда, профилактики тромбозов у пациентов после аортокоронарною шунтирования, операций на клапанах сердца, профилактики тромбозов у боль­ных с атеросклеротическим поражением сосудов головного моз­га, профилактики венозных тромбозов и т.д.

Тромболитические лекарственные средства

Тромболитические (от греч. thrombus — сгусток крови, lytikos — растворять) или фибринолитические ЛС подразделяют на пря­мые фибринолитические — препарат фибринолизин, и непря­мые фибринолитические — препараты стрептокиназа, алтеплаза и др.

Прямой фибринолитик — препарат фибринолизин получают из профибринолизина (плазминогена) крови человека путем его ферментативной активации трипсином. Фибринолизин об­ладает способностью расщеплять фибрин, но действует лишь с поверхности тромба. При внутривенном введении препарат мо­жет вызывать растворение тромба, преимущественно венозно­го, и тем самым вызывать реканализацию (восстановление про­ходимости) затромбировавшего сосуда. Ввиду того, что фибри­нолизин является белком и обладает выраженными антигенны­ми свойствами, т.е. может инициировать различные аллерги­ческие реакции, в настоящее время в клинической практике его применяют редко.

К непрямым фибринолитикам, или активаторам плазминоге­на, относится препарат стрептокиназа — ферментный препарат, полученный из культуры β-гемолитического стрептококка группы С.

В основе тромболитического действия стрептокиназы лежит способность препарата присоединять к одной своей молекуле одну молекулу плазминогена. Образовавшийся комплекс стимулирует переход плазминогена в плазмин. Последний в отличие от фибри­нолизина обладает способностью проникать внутрь тромба и вы­зывать фрагментацию (лизис) фибрина в сгустке крови и тем са­мым осуществлять реканализацию затромбировавшегося сосуда. Помимо этого стрептокиназа обладает способностью инактиви­ровать фибриноген, а также факторы свертывания крови V и VII.

Показаниями к клиническому применению стрептокиназы слу­жат острый инфаркт миокарда (первые 12 ч), тромбоэмболия ле­гочной артерии и ее ветвей, тромбоз периферических артерий, тромбоз глубоких вен и т.д.

Вызываемый препаратом системный фибринолиз может явиться причиной тяжелых системных кровотечений, поэтому во время лечения необходимо постоянно контролировать фибринолитиче­скую активность крови, а также содержание в ней фибриногена.

В последнее время в клиническую практику внедрен препарат алтеплаза, являющийся тканевым активатором плазминогена. Препарат получают из культуры клеток человека путем генной инженерии.

Точкой приложения действия препарата является тканевый профибринолизин, непосредственно связанный с фибрином тром­ба, поэтому алтеплаза в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа вызывает системный фибринолиз и преимущественно реализует свое действие местно — как на поверхности, так и внутри тромба.

В клинической практике алтеплазу используют в качестве тром­болитического лекарственного средства в первые 6—12 ч от мо­мента развития острого инфаркта миокарда, а также при тромбо­эмболии легочной артерии.

Лекарственные средства, повышающие свертываемость крови

К ЛС, повышающим свертываемость крови, или гемостати­ческим ЛC относятся коагулянты прямого и непрямого действия, ингибиторы фибринолиза, антагонисты гепарина, ЛС для лече­ния гемофилии, гемостатические ЛС растительного происхожде­ния, тромбообразующие ЛС.

В клинической практике эти ЛС применяют для профилактики и лечения кровотечений. Нарушения гемостаза могут развиться в результате подавления адгезии и/или агрегации тромбоцитов, рез­кой активизации процессов фибринолиза, генетически обусловленных дефицитом факторов свертывания кропи, а также в ре­зультате травматических операций, особенно на тканях легких и печени, некоторых интоксикаций, лучевой болезни.

Коагулянты прямого и непрямого действия. К коагулянтам пря­мого действия относится фибриноген и некоторые препараты для местного применения, содержащие тромбин или коллаген.

Фибриноген — фактор свертывания крови I, который под вли­янием тромбина переходит в фибрин и обеспечивает конечную стадию процесса свертывания крови — образование сгустка.

Для медицинской практики препарат фибриноген получают из донорской крови. Его вводят внутривенно капельно при резкой гипо- или афибриногенемии (от греч. ап — отсутствие; лат. fibra — волокно; греч. genes — порождающий; греч. haima — кровь) — кро­вотечениях при массивных хирургических и травматических по­вреждениях, массивных кровотечениях в акушерстве и гинеколо­гии, при кровотечении у онкологических больных.

Для остановки местного кровотечения применяют фибриновую пленку, гемостатическую губку с коллагеном, стерильную губку, про­питанную раствором тромбина, и др. Пленки и губки используют только местно для остановки кровотечений из капилляров и па­ренхиматозных органов. При кровотечении из крупных сосудов их не применяют.

К коагулянтам непрямого действия относятся витамин К и его синтетический аналог викасол. Механизм действия этих ЛС и по­казания к их применению рассмотрены в гл. 12 (см. Т. 2, с. 231).

Ингибиторы фибринолиза. К ингибиторам фибринолиза отно­сятся аминокапроновая и аминометилбензойная кислоты.

В основе механизма действия аминокапроновой кислоты лежит ее способность блокировать активаторы плазминогена, в опреде­ленной мере подавлять действие плазм и на и, следовательно, ока­зывать гемостатическое действие при кровотечениях, обусловлен­ных активацией процессов фибринолиза.

В клинической практике аминокапроновую кислоту применя­ют для остановки кровотечений при различных хирургических вмешательствах, преждевременном отделении нормально распо­ложенной плаценты и т.д.

Препарат аминометилбензойная кислота (син.: амбен) по меха­низму действия близок к аминокапроновой кислоте — угнетает фибринолиз путем подавления активности плазминогенактивирующего фермента и подавления образования плазмина, но по активности превосходит аминокапроновую кислоту. Применяется аминометилбензойная кислота по тем же показаниям, что и ами­нокапроновая кислота.

Антагонисты гепарина. К антагонистам гепарина относится пре­парат белкового происхождения, получаемый из спермы лосо­ся, — протамина сульфат. По химической структуре он является полипептидом, несущим положительный заряд, который связывает отрицательно заряженные молекулы гепарина.

Протамина сульфат применяют в тех случаях, когда необходи­мо нейтрализовать действие избыточного количества обычного или низкомолекулярного гепарина (см. Т. 2, с. 169), т.е. при их передо­зировке.

Активность препарата определяется биологическим способом и выражается в единицах действия. В І мг I % раствора протамина сульфата содержится не менее 750 ЕД. Для нейтрализации 100 ЕД гепарина обычно требуется 0,10 — 0,12 мл 1 % раствора протамина сульфата.

Лекарственные средства для лечения гемофилии. Гемофилия представляет собой генетически обусловленное заболевание, при котором в крови отсутствует фактор свертывания крови VIII (ге­мофилия А. или болезнь Виллебранда) или IX (гемофилия В, или болезнь Кристмаса). В обоих случаях коагуляционный каскад является разорванным и кровь полностью утрачивает способность к свертыванию.

Для лечения этой тяжелой патологии применяют хроматогра­фически очищенные фракции стерилизованной плазмы, обога­щенной факторами свертывания крови VIII и IX.

Для лечения гемофилии типа А применяют препарат фактор VIII (син.: коэйт-ДВИ), а для лечения гемофилии типа В — пре­парат фактор IX (син.: Аимафикс Д. И.).

Помимо этого в клиническую практику внедрен препарат фак­тор IX комплекс - ВР (син.: уман комплекс Д.И.), который пред­ставляет собой очищенную фракцию стерилизованной плазмы человека, обогащенную фактором свертывания IX. Эти ЛС вос­полняют в плазме крови дефицит системных факторов свертыва­емости крови, что в конечном итоге влечет за собой переход протромбина в тромбин и формирование фибринового сгустка крови.

Помимо этого существуют данные о том, что эти препараты увеличивают содержание в плазме крови витамин-К-зависимых факторов коагуляции (II, VII, X и т.д.).

Таким образом, применение экзогенных факторов свертыва­ния крови при их генетическом дефиците компенсирует недоста­точность факторов VIII и/или IX и восстанавливает нормальный процесс свертывания крови.

Гемостатические ЛС растительного происхождении. К крово­останавливающим ЛС растительного происхождения относятся настойки и настои из цветов и листьев лагохилуса опьяняющего (зайцегуба опьяняющего), настой листа крапивы, настойка арни­ки и др.

Механизм действия этой группы ЛС неясен, но по-видимо­му, их гемостатическое действие обусловлено наличием в растениях витаминов К, С и/или Р. дубильных веществ, флавоноидов и т.д.

Растительные гемостатические ЛС для остановки массивных кро­вотечений не используют. Их применяют для остановки незначи­тельных капиллярных кровотечений, например из слизистой обо­лочки носа.

Так как некоторые из них (например, настойка арники) обла­дают определенным утеротоническим действием, поэтому их при­меняют в качестве кровоостанавливающих средств в акушерской и гинекологической практике.

Тромбообразующие ЛС. Тромбообразующие, или веносклерозируюшие, ЛС, например препарат децилат, обладают поверхно­стно-активными свойствами и при их введении в вены стимули­руют местное тромбообразование с последующей организацией тромба и отрастанием его со стенкой сосуда.

Эту труппу ЛС в клинической практике применяют для кон­сервативного лечения начальных и неосложненных форм вари­козного расширения поверхностных вен.

Препараты применяют только в тех случаях, когда существует абсолютная уверенность в проходимости глубоких вен нижних ко­нечностей.

Так как эти ЛС обладают местным раздражающим действием, то не допускается их попадание в ткани, прилежащие к варикоз­норасширенным венам.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. А.. Фармакология. В 2 т.. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:

  1. Лекарственные средства, влияющие на систему крови
  2. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на систему крови
  3. Средства, влияющие на систему крови
  4. Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения
  5. Средства, влияющие на систему свертывания крови и фибринолиз
  6. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
  7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
  8. Лекарственные средства, влияющие на свертывание крови
  9. Средства, влияющие на гуморальный компонент сосудистого тонуса (ренин - ангиотензиновую систему – РАС)
  10. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
  11. Лекарственные средства, влияющие на миометрий (маточные средства)
  12. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность сердечно-сосудистой системы
  13. Лекарственные средства, влияющие на кроветворение
  14. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУНИТЕТ ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА
  15. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
  16. Лекарственные средства, влияющие на ЦНС