Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения

Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения, подразделяют на воздействующие на процессы эритропоэза и лейкопоэза, т.е. ЛС, влияющие на процессы развития эритроцитов и лейкоцитов.

Клеточные элементы крови образуются в специализированных кро­ветворных органах, которыми у взрослого человека являются красный костный мозг, расположенный в плоских костях осевого скелета — гру­дине, ребрах, позвонках.

Масса костного мозга у взрослого человека со­ставляет около 2,0—2.5 кг.

Помимо этого определенная роль в кроветворении клеток лимфоид­ного ряда (лимфоцитов) принадлежит лимфатическим узлам, миндали­нам, червеобразному отростку, селезенке, куда предшественники лим­фоцитов попадают из костного мозга н вилочковой железы.

Родоначальником всех форменных элементов крови являются плюрипотентные стволовые кроветворные клетки (ГІСКК) красного костною мозга. Плюрипотентными эти клетки называют в связи с тем, что их «потомки» могут стать любыми клетками периферической крови (эри­троцитами, тромбоцитами, лимфоцитами, лейкоцитами, моноцитами). Г1СКК относятся к гак называемым долгоживущим клеткам, которые подвергаются митотическому делению (вид клеточного деления, при котором из одной клетки образуются две генетически идентичные до­черние клетки) один раз в 10 сут. и могут за свою жизнь выдержать до 100 делений. На долю ПСКК приходится около 0,01 % ядросодержащих клеток костного мозга, а сами эти клетки относятся к 1 классу крове­творных клеток.

Под действием гак называемого колониестимулирующего фактора ПСКК превращается в клетку-предшественницу миелопоэза (КОЕ- ГЭММ) или под влиянием фактора стволовых клеток в клетку-предшественницу лимфопоэза (КОЕ-Л). Эти клетки носят название полустволовых, или клеток II класса кроветворных клеток (рис. 11.31).

Клетки-предшественницы лимфопоэза являются предшественника­ми клеток III класса кроветворных клеток — про-Т-лимфоцитов и про- В-лимфоцитов, из которых в дальнейшем образуются Т- и В-лимфоциты. КОЕ-ГЭММ являются предшественниками трех линий дифференцировки, т.е. трех видов кроветворных клеток III класса колониеформи­рующих клеток эритроцитарного/мегакариоцитарного ряда (КОЕ-МГЦЭ), гранулоцитарного/моноцитарного ряда (КОЕ ГМ) и юзинофил/базофильного ряда (КОЕ-ЭО/Б).

Колониеобразующие клетки III класса пол влиянием соответствующих специфических регуляторов — гемопоэтинов — дифференцируются в бла-

Рис. 11.31. Принципиальная схема гемопоэза (R.S.Cotran):

СК-ЭМ стволовые клетки эритроцитарно-мегакариоцитарного ряда; КОК-ГМ — колониеобразующие клетки гранулоцито/моноцитарного ряда; КОК-Э — колониеобразующие клетки эозинофильного ряда; КОК-В колониеобразующие клетки базофильного ряда; КФК-Э колониеформирующие клетки эритроидного ряда; КФК-Т — колониеформирующие клетки тромбоцитарного ряда; П-Т — про-Т- лимфоциты; П-Б про-В-лимфоциты; КФК-Г колониеформирующие клетки гранулоцитарного ряда; КФК-М колониеформирующие клетки моноцитарного ряда; ИБ-Т - иммунобласт Т; ИБ-Б — иммунобласт В; ПЭ — проэритробласт; МГ — метакариобласт; МБ миелобласт нейтрофильный; МН — монобласт; МЭ— миелобласт эозинофильный; ME — миелобласт базофильный

стные клетки (клетки-бласты) IV класса кроветворения, например в эритробласты.

В отличие от стволовых и полустволовых клеток (клетки I —III классов) клетки IV класса не способны к самоподдержанию и обяза­тельно подвергаются дальнейшей дифференцировке.

Из бластных клеток IV класса в результате их дифференцировки об­разуются созревающие клеточные элементы — клетки V класса крове­творения. Например, ретикулоциты — непосредственные предшествен­ники эритроцитов, или миелоциты предшественники лейкоцитов. Эти клетки уже содержат функциональные белки, характерные для зрелых клеток, или клеток VI класса (см. рис. 11.31).

К клеткам VI класса относятся зрелые клетки, расположенные или в кроветворных органах, или в периферической крови, например эритро­циты, лимфоциты, моноциты и т.д.

Эритроциты (син.: красные кровяные тельца) были открыты в начале XVIII в. голландским ученым Антонием ван Левенгуком (A. Leeuwenhoek). В организме взрослого человека находится в сред­нем 25-1012 зрелых эритроцитов. В нормальных условиях в I мкл кроки мужчин содержится в среднем 5,1 млн, а женщин — 4,6 млн эритроцитов, общая площадь их поверхности составляет около 3 800 м2. Созревание в результате эритропоэза (от греч. erythros — красный, poiesis — образование — процесс образования эритроцитов в организме) эритроциты циркулируют в кроки в течение 100— 120 сут, а затем захватываются и разрушаются клет­ками саркоплазматического ретикулума печени и других внутрен­них органов. Каждые 24 ч в организме обновляется около 0,8% эритроцитов, т.е. каждую минуту образуется не менее 160-106 но­вых эритроцитов.

Образование эритроцитов резко увеличивается в результате кровопотери или снижения содержания кислорода в плазме крови. Скорость эрит­ропоэза регулируется специализированным гормоном гликопротеинового происхождения — эритропоэтином, который синтезируется клетка­ми почечного интерстиция, локализованными во внутреннем отделе коры и наружных отделах мозгового вещества почки. Помимо тканей почек незначительное количество эритропоэтинов синтезируется в печени и слюнных железах.

Впервые в чистом виде эритропоэтин был выделен американским ученым Е.Голдвассером (Е. Goldwasscr) в 1977 г. Механизм действия эрит­ропоэтина достаточно сложен, но в конечном итоге он сводится к уве­личению скорости образования гемоглобина и увеличению содержания в костном мозге непосредственных предшественников эритроцитов ретикулоцитов, которые в большом количестве трансформируются в эрит­роциты и выходят в системное циркуляторное русло.

В нормальных физиологических условиях эритропоэз происходит по следующей схеме: стволовая клетка → базофильный проэритробласт → эритробласт (макробласт) → нормобласт → ретикулоцит → эритроцит. Одна­ко в условиях патологии этот процесс может пойти по мегалобластному или макроцитарному пути (см. Т. 2, с. 153).

Основным структурным элементом эритроцитов является белок ге­моглобин, который по химической структуре относится к сложным ме­таллопротеидам, содержащим атом двухвалентного железа. Основным свойством гемоглобина является его способность обратимо связываться в легких с кислородом, при этом уникальность этого белка заключается в том, что гемоглобин образует прочные связи с кислородом при его высоких концентрациях в легких и легко диффундирует из этих связей в области его низких концентраций.

Количественное содержание гемоглобина в одном эритроците отра­жает так называемый цветной показатель крови, который в норме ранен 1,0 и свидетельствует о том, что в одном эритроците содержится 33,34 пг гемоглобина. В том случае, когда цветной показатель выше 1,0— 1,1, го­ворят о гиперхромной анемии, а в тех случаях, когда он ниже 1,0, говорят о гипохромной анемии. Необходимо отметить, что повышение цветного показателя всегда свидетельствует об увеличении среднего размера эрит­роцитов.

В случае нарушения эритропоэза развиваются патологические со­стояния, имеющие общее название «анемия» (от греч. аn — отсутствие, haima — кровь; син.: малокровие), т.е. заболевание, характеризующее­ся снижением содержания эритроцитов в единице объема крови. При этом анемия может быть обусловлена или уменьшением общего числа эритроцитов, или уменьшением содержания в них гемоглобина. В неко­торых случаях анемия может быть обусловлена сочетанием обоих фак­торов.

В результате нарушения эритропоэза возможно и обратное явление резкое увеличение содержания эритроцитов в плазме крови. Такое пато­логическое состояние называется полищнпемией (от греч. polys — много, haima — кровь; син.: эритроцитов, эритроэмия).

В клинике для лечения нарушений эритропоэза используют несколько групп ЛС.

I. Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз.

1. Лекарственные средства, применяемые для лечения гиперхромных анемий — витамин В12 (цианокобаламин), витамин Вс (фо­лиевая кислота).

2. Лекарственные средства, применяемые для лечения гипо­хромных анемий;

а) препараты железа — железа лактат, железа глюконат, железа фумарат, железо(III) — гидроксид полиизомальтозный комплекс и др.;

б) препараты кобальта — коамид и др.

3. Лекарственные средства, применяемые для лечения гипопластических (апластических) анемий — эпоэтин а, эпоэтин β.

II. Лекарственные средства, угнетающие эритропоэз, — раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32.

Лекарственные средства, применяемые для лечения гиперхромных анемий

Гиперхромные анемии развиваются в результате нарушения эритропоэза и характеризуются поступлением в периферическую кровь незрелых предшественников эритроцитов — мегалобластов, содержащих большое количество железа, но обладающих резко сниженной способностью к переносу кислорода.

Появление этих гигантских клеток в периферической крови обус­ловлено дефицитом в организме витамина В12 и/ил и фолиевой кисло­ты (витамина Вс), необходимых для нормального созревания эритро­цитов. В организме дефицит витамина В12 развивается в результате уменьшения или прекращения секреции париетальными клетками желудка специфическою гликомукопротеиды, который получил название «внут­ренний (антианемический) фактор Кастла», который образует с вита­мином В12 (внешний фактор Кастла) комплекс, защищающий витамин В12 от разрушения в кишечнике и обусловливающий ею нормальное всасывание.

Не менее важна в организме и фолиевая кислота, недостаток кото­рой тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластную. Помимо этого фолиевая кислота совместно с витамином В12 регулирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Нарушение синтеза нуклеиновых кислот влечет за собой замедление деления ство­ловых клеток костного мозга на фоне практически не сниженной ско­рости их роста, в результате в периферической крови появляются не­зрелые предшественники эритроцитов — «гигантские» гиперхромные мсгалобласты и мегалоциты.

При недостатке в организме витамина В12 процесс образования зре­лых эритроцитов обрывается на этапе: эритробласт → гиперхромный мегалобласт → мегалоцит. Такая анемия носит название «мегалобластная ане­мия».

При дефиците фолиевой кислоты зритробласты дифференцируются до макроцитов (эритробласт → гиперхромный макронормобласт → мак­роцит). Этот вил анемии носит название «макроцитарная анемия».

Для лечения гиперхромной мегалобластной анемии в клини­ческой практике используют получаемый путем микробиотиче­ского синтеза витамин В12 — цианокобаламин, а для лечения мак­роцитарной анемии — фолиевую кислоту. Подробно механизм дей­ствия этих ЛС изложен в гл. 5 (см. Т. 2, с. 216).

При гиперхромной мегалобластной анемии цианокобаламин восстанавливает нормальную картину крови, одновременно с этим уменьшая сопутствующие дефициту витамина В12 изменения сли­зистой оболочки языка, а также неврологические нарушения, т.е. купирует симптомы болезни Аддисона— Бирмера.

Фолиевую кислоту используют для лечения как алиментарной (макроцитарной анемии новорожденных), так и медикаментоз­ной (вторичной) макроцитарной анемии (возникающей на фоне приема противосудорожных препаратов фенитоина, примидона, фенобарбитала, а также противозачаточных и других ЛС), ане­мии беременных, спру (от англ, sprue — язвенный грибковый сто­матит, молочница — заболевание неясной этиологии, развива­ющееся в результате нарушения всасывания в кишечнике вита­минов, жиров, глюкозы и проявляющееся стоматитом, диареей, анемией) (см. Т. 2, с. 215). Однако в отличие от витамина В12 фоли­евую кислоту для лечения гиперхромной анемии самостоятельно не используют, так как на фойе ее приема сопутствующая невро­логическая патология не устраняется, поэтому фолиевую кислоту назначают совместно с цианокобаламином.

В основе развитии гипохромной анемии (общее название ане­мий, характеризующихся низким цветным показателем крови) лежит снижение продукции эритробластами костного мозга ге­моглобина, обусловленное нарушением поступления в организм ионов железа, поэтому гипохромную анемию в медицинской ли­тературе достаточно часто называют железодефицитной анемией.

В ЖКТ всасывание подавляющего количества железа происходит в Двенадцатиперстной кишке и начальном отделе тонкого кишечника. Вса­сываться может только ионизированное железо, преимущественно двух­валентное (Fе2+), т.е. закисное железо. Находящееся в пище окисленное трехвалентное железо (Fe2+) в клетках слизистой оболочки кишечника переходит в двухвалентное, а затем уже реабсорбируется в кровь. Всасы­вается железо путем активного транспорта. Находящийся в слизистой оболочке кишечника специализированный белок апоферритин образует е двухвалентным железом комплекс, который транспортирует железо через слизистую оболочку кишечника в кровь. Особенность транспорта Железа через слизистую оболочку кишечника заключается в том, что бе­лок-носитель апоферритин может только один раз транспортировать же­лезо. Для транспорта новой порции необходим синтез нового белка-но­сителя, который продолжается около 4 — 5 ч. В связи с этим препараты железа целесообразно назначать с интервалом не менее 6 ч.

В кровеносном русле двухвалентное железо окисляется до трехвалентного и вступает во взаимодействие со специализированным белком — трансферрином. Последний транспортирует трехвалентное железо к ре­цепторам, расположенным на клеточной мембране клеток костного мозга, например, эритробластов, нормобластов, ретикулоцитов. Образовавшийся комплекс «трансферрин — Fe3+ — рецептор» путем эндоцитоза перемеща­ется внутрь клетки, где железо отделяется и поступает во внутриклеточ­ные образования — эндосомы, а комплекс «трансферрин —рецептор» возвращается на поверхность клеточной мембраны, где трансферрин отделяется от рецептора и поступает в системный кровоток. Поступив­шее в клетки костного мозга железо принимает участие в синтезе гемо­глобина.

Помимо костного мозга рецепторы для комплекса «трансферрин — Fе3+» располагаются па клеточной мембране клеток печени и селезенки. Про­никнув в клетки этих органов, железо частично депонируется в виде феррина (комплекса «Fe+3—белок апоферритин»), или участвует в син­тезе геминовых ферментов, например цитохромов.

Для лечения гипохромных анемий, т.е. анемий, обусловленных недостаточным поступлением железа, как правило, используют ЛС, содержащие двухвалентное железо, которое легко всасывает­ся в ЖКТ. К таким препаратам относятся: железа лактат, ферамид, железа фумарат (син.: хеферол), железо(III)-гидроксид полиизомальтозный комплекс (син.: феррум лек) и т.д.

Показанием к применению препаратов железа служат гипо­хромные анемии, в частности обусловленные желудочно-кишеч­ными кровотечениями, хроническими маточными кровотечения­ми, паразитарными инфекциями ЖКТ, а также повышенной по­требностью организма в железе (беременность, лактация, период роста и развития).

Необходимо отметить, что аффект от применения препаратов железа развивается медленно, обычно через 2 — 4 нед. от момента начала приема препаратов. Так как устранение дефицита железа происходит медленно, курс лечения, как правило, должен быть не менее 2 — 3 мес. Одновременно с приемом препаратов железа для повышения эффективности лечения целесообразно прини­мать витамин С, а пищевой рацион должен включать достаточное количество мясных продуктов, так как при этом увеличивается биодоступность железа. В тех случаях, когда всасывание железа в кишечнике нарушается, используют специальные препараты же­леза для внутримышечного введения — ферковен, фербитол, железо(III)-гидроксид полимальтозный комплекс (син.: феррум лек) иди внутривенного — железо(III)-гидроксид сахарозный комплекс (син.: венофар).

В отличие от препаратов для приема per os эти ЛC содержат трехвалентное железо. Назначают их по тем же показаниям, что и ЛС для приема per os, но их применение должно осуществляться под строгим медицинским контролем ввиду возможности разви­тия серьезных побочных эффектов.

Помимо препаратов железа для лечения гипохромных анемий в клинической практике используют и ЛС, содержащие кобальт, например препарат коамид. Эти ЛС способствуют более лучшему усвоению железа, стимулируют образование гемоглобина и нор­мализуют эритропоэтическую активность. Применяют их по тем же показаниям, что и препараты железа.

Лекарственные средства, применяемые для лечения гинопластических (апластических) анемии

При гипопластической анемии (от греч. hypo — уменьшение, plastika — образование; син.: апластическая анемия — анемия, обусловленная уменьшением кроветворной функции костного мозга) происходит существенный сдвиг в кроветворении, как пра­вило, на уровне начальных (первых) стадий зритропоэза.

Для лечения этого вида анемии в настоящее время в клиниче­ской практике используют полученный путем генной инженерии рекомбинантный (от лат. re — повторение, combino — сочетать — процесс перегруппировки генного материала в целях получения веществ с заданными свойствами) белок со всеми свойствами че­ловеческого гормона эритропоэтина (см. Т. 2, с. 151) — препарат эпоэтин альфа. Он стимулирует митоз и дифференцировку клеток эритроидного ряда, что влечет за собой увеличение числа эритро­цитов в периферической крови, а также оптимизирует содержа­ние в них гемоглобина. Эпоэтин бета также получен путем ген­ной инженерии и по своим свойствам и механизму действия бли­зок к эпоэтину альфа.

В клинической практике эти препараты применяют для лече­ния гипопластических и апластических анемий у пациентов, стра­дающих хроническими заболеваниями почек, при анемиях у не­доношенных детей, анемиях у онкологических больных, развив­шихся на фоне лечения цитостатиками и у больных СПИДом, на фоне лечения зидовудином, при подготовке пациентов, стра­дающих анемией, к операции с ожидаемой массивной кровопо­терей.

Следует помнить, что одновременно с назначением этих ЛС целесообразно назначать препараты железа, так как из-за быстро­го расходования железа на синтез гемоглобина для вновь синтези­рующихся эритроцитов их эффективность может существенно снизиться. Также целесообразно применение эпоэтина альфа и бета комбинировать с назначением витаминов В12 и фолиевой кислоты.

Лекарственные средства, угнетающие эритропоэз

Лекарственные средства, угнетающие эритропоэз, в клини­ческой практике применяют для лечения полицитемии (болезнь неясной этиологии, характеризующаяся резким увеличением числа эритроцитов, а также тромбоцитов в периферической крови. В этих целях используют такой препарат, как раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32. На фоне лечения этим ЛС происходит по­давление активности костного мозга и в периферической крови понижается содержание эритроцитов и тромбоцитов.

В тех случаях, когда полицитемии сопровождается увеличени­ем числа лейкоцитов и тромбоцитов, а также выраженными сосу­дистыми осложнениями, используют препарат гидроксикарбамид (син.: гидроксимочевина), который обладает способностью по­давлять активность фермента РНК-фосфоредуктазы, в том числе в клетках костного мозга. Подавление активности этого фермента влечет за собой миелосупрессию (от греч. myelos — костный мозг, suppressio — подавление — уменьшение образования в костном мозге клеток крови) и тем самым уменьшение количества эри­троцитов и других форменных элементов крови в перифериче­ской крови. Во время лечения гидроксикарбамидом необходимо постоянно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в плазме крови.

Лекарственные средства, влияющие на лейкопоэз

Лейкоциты, или белые кровяные тельца, содержат ядро, но гемоглобин в них отсутствует.

Общее число лейкоцитов в периферической крови существен­но меньше, чем эритроцитов и колеблется в пределах 4 000—9 000 в I мл3. В отличие от эритроцитов, число которых в норме доста­точно постоянно, количество лейкоцитов у здорового человека существенно меняется как в течение суток, так и в зависимости от функционального состояния организма.

Все виды лейкоцитов обладают способностью к амебовидному дви­жению, поэтому они могут покидать сосудистое русло (мигрировать) и накапливаться в тканях. Лейкоциты обладают положительный хемо­таксисом (способностью передвигаться в ответ на какое-либо воздей­ствие) в отношении бактериальных клеток, их токсинов, продуктов рас­пада бактерий и клеток. Помимо этого лейкоциты обладают способно­стью окружать, а затем и захватывать в свою цитоплазму инородные тела, т.е. обладают функцией фагоцитоза.

Большая часть лейкоцитов (более 50%) находится вне сосудистого русла — в межклеточном пространстве (т.е. лейкоциты обладают способ­ностью проникать через сосудистую стенку), а около 30% — в костном мозге. По-видимому, можно говорить о том, что кровь для лейкоцитов прежде всего играет роль их «транспортера» от мест образования к мес­там приложения эффекта.

Выделяют три типа лейкоцитов — гранулоциты, лимфоциты и моно­циты. Последние два вида клеток белой крови в медицинской литературе достаточно часто обозначают термином «агранулоциты».

Гранулоциты. Название этих клеток обусловлено тем, что в их цито­плазме при обычных методах фиксации обнаруживаются гранулы. По спо­собности окрашиваться красителями гранулоциты подразделяют на три вида — эозинофилы окрашиваются кислотным красителем (эозин) в ро­зовый цвет, базофилы — щелочным красителем в синий цвет, а нейтро­филы окрашиваются как кислотным, так и щелочным красителем в ро­зово-фиолетовый цвет. Все виды гранулоцитов образуются в костном моз­ге из миелоидных полустволовых клеток, поэтому гранулоциты называют клетками миелоидного ряда. В нормальных физиологических условиях гранулоцитопоэз происходит по следующей схеме: стволовая клетка → миелобласт → промиелоцит → миелоцит → метамиелоцит → гранулоцит.

Подавляющее большинство всех гранулоцитов (89-96%) составля­ют нейтрофильные гранулоциты (син.: нейтрофилы, полиморфноядерные лейкоциты). Нейтрофилы являются наиболее важными физиологически­ми элементами защитной системы крови. Их количество в перифериче­ской крови составляет около 4 150 в I мкл (I мкл=10-6 л). В кровеносном русле нейтрофилы находятся в среднем 6—8 ч, а затем перемещаются (мигрируют) в слизистые оболочки. Нейтрофилы обладают способно­стью фагоцитировать бактерии и продукты распада тканей и/или разру­шать их своими специализированными ферментами (липазы, пептидаза и др.). Эти ферменты высвобождаются при распаде нейтрофилов, вызы­вают размягчение прилежащих тканей и формируют гнойный очаг — абсцесс. Гной состоит в основном из нейтрофилов и их остатков.

Содержание эозинофилов (син.: эозинофильные гранулоциты) в пе­риферической крови не превышает 2—4 % всех лейкоцитов. Так же как и нейтрофилы, эозинофилы обладают способностью к фагоцитозу. Эози­нофилы принимают участие в формировании аллергических и аутоим­мунных реакций.

Базофильные гранулоциты (син. базофилы) составляют 0,5— 1,0 % всех лейкоцитов, определяемых в периферической крови. Базофилы проду­цируют гепарин (см. Т. 2, с. 169) и тем самым препятствуют свертыванию крови. Помимо этого на клеточной мембране базофилов располагаются специфичные рецепторы, взаимодействующие с определенными белка­ми (γЕ-глобулинами) крови. В результате этого взаимодействия происхо­дит образование иммунного комплекса и высвобождаются медиаторы аллергии — гистамин, серотонин и др.

Лимфоциты. Эти клетки составляют 25 — 40% всех лейкоцитов пери­ферической крови. Роль лимфоцитов в организме крайне важна — они являются центральным звеном иммунной системы. Лимфоциты относят­ся к нефагоцитарным лейкоцитам. Зрелые лимфоциты осуществляют высокоспециализированные иммунные ответы в целях поддержания анти­генного гомеостаза организма.

Выделяют В- и Т-лимфоциты. Первые необходимы для осуществле­ния всех видов гиперчувствительности немедленного типа, тогда как вто­рые инициируют отсроченные иммунологические реакции.

Все лимфоциты обладают способностью точно дифференцировать собственные ткани и чужеродные белки. Однако, если Т-лимфоциты посредством собственной ферментной системы самостоятельно разру­шают чужеродные белки, бактерии, вирусы, клетки трансплантируемых тканей (отсюда и другое название Т-лимфоцитов — клетки - киллеры, т. е. клетки-убийцы), то В-лимфоциты несколько иначе реагируют на чуже­родные белки — они вырабатывают специфичные антитела, которые нейтрализуют и связывают чужеродные белки и тем самым подготавли­вают их к фагоцитозу другими типами лейкоцитов.

Моноциты. На долю моноцитов приходится 4—8% всех лейкоцитов периферической крови. Моноциты облазают максимальной способностью к фагоцитозу. Покинув кровеносное русло, они выходят в окружающие ткани, где быстро растут. Одновременно с ростом в них увеличивается количество лизосом (от греч. lysis — растворение, распад, soma — тело — внутриклеточная структура, выделяющая ферменты, обладающие способ­ностью разрушать различные вещества). Достигнув зрелости, моноциты превращаются в неподвижные клетки — гистоциты, или тканевые макро­фаги. Гистоциты образуют ограничивающий вал вокруг инородных тел, которые не могут быть разрушены их лизосомальными ферментами.

В тех случаях, когда общее количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 4 000 в I мкл крови, говорят о лейкопении (от греч. leukos — белый, репia — недостаток), а в тех случаях, когда общее количество лейкоцитов превышает 10000 в I мкл, говорят о лейкоцитозе (от греч. leukos — белый, osis — патологический процесс). Помимо изме­нения общего числа лейкоцитов при различных патологических процес­сах может изменяться количество отдельных типов лейкоцитов. Напри­мер, в тех случаях, когда в крови выше нормы повышается количество эозинофилов, говорят об эозинофилии, или когда уменьшается общее количество лимфоцитов, говорят о лимфопении и т.д.

При некоторых инфекционно-воспалительных процессах в перифе­рическую кровь из костного мозга выбрасывается большое количество зрелых лейкоцитов. Однако, если патологический процесс затягивается, в крови могут появиться и незрелые, более молодые лейкоциты, в част­ности молодые нейтрофилы, которые не способны мигрировать в ткани и выполнять фагоцитарную функцию. В этом случае говорят о сдвиге лей­коцитарной формулы влево.

При тяжелых заболеваниях костного мозга, например при лейкозах (злокачественных опухолях, возникающих из кроветворных клеток и поражающих костный мозг), в периферической крови снижается содер­жание палочкоядерных нейтрофилов (форма зрелых нейтрофилов, у ко­торых ядро вытянуто в виде боба, подковы или буквы «S»), что свиде­тельствует о первичной недостаточности гранулоцитопоэза. В этом случае говорят о сдвиге лейкоцитарной формулы вправо.

Лекарственные средства, стимулирующие лейкопоэз

Лекарственные средства, стимулирующие лейкопоэз, можно подразделить на ЛС, стимулирующие метаболические процессы, — метилу рация, пентоксил, лейкоген и другие, применяемые для ле­чения различных форм лейкопении, и так называемые колоние­стимулирующие факторы — филграстим, саграмостим, ленограстим и др.

Производные пиримидина — препараты метилурацил (син.: метацил) и пентоксил — обладают способностью стимулировать эритро- и особенно лейкопоэз, а также процессы клеточного и гуморального иммунитета. Кроме того, у препаратов выражена и анаболическая активность, поэтому они ускоряют процессы кле­точной регенерации, способствуют более быстрому заживлению ран.

В клинической практике метилурацил и пентоксил использу­ют для стимуляции лейкопоэза при хроническом отравлении бен­золом, алиментарно-токсической алейкии (пищевое отравление, вызванное употреблением в пишу перезимовавшего в поле зерна, зараженного грибами Fusarium sporotrichiella), агранулоцитарной ангине (синдроме, характеризующемся отсутствием гранулоцитов в периферической крови), лейкопении, развившейся в ре­зультате рентгено- или радиотерапии. В некоторых случаях для ле­чения этих лейкопений используют производное карбоновой кис­лоты — препарат лейкоген, который применяют по тем же показа­ниям, что и производные пирамидина.

Для лечения тяжелых форм лейкопении в настоящее время ши­роко используют получаемые путем генной инженерии ЛС, пред­ставляющие собой аналог человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (см. Т. 2, с. 149), — препараты молграмостим (син.: лейкомакс), ленограстим, филграстим и др. Эти препараты являются структурными и функциональными аналога­ми гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, стиму­лирующего рецепторы, расположенные на клеточной мембране плюрипотентных стволовых клеток, к трансформации в мульти­потентные клетки — предшественники миелопоэза. Препараты уси­ливают дифференциацию миелоидных предшественников кровя­ных клеток и тем самым стимулируют образование гранулоцитов и лимфоцитов. На процесс роста эритроцитов и тромбоцитов эти ЛС существенного влияния не оказывают.

Применяют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор для лечения лейкопений, преимущественно различных видов нейтропений у больных, получающих миелосупрессивную химиоте­рапию при онкологических заболеваниях, для лечения миелодиспластического синдрома, улучшения переносимости иммуносуп­рессивных препаратов при пересадке костного мозга, улучшения иммунного статуса у пациентов, страдающих СПИД и другими инфекциями.

Лекарственные средства, подавляющие лейкопоэз

Лекарственные средства, подавляющие лейкопоэз, применя­ют для лечения острых и хронических лейкозов, лимфогранулема­тоза и некоторых близких к ним заболеваний.

Для лечения этой крайне тяжелой патологии используют ЛС из группы цитостатиков, т е. противоопухолевые ЛС. которые можно классифицировать следующим образом.

I. Алкилирующие ЛС.

1. Эфиры дисульфоновых кислот — бусульфан.

2. Производные этиленимина — дипин.

3. Производные бис-(β-хлорэтил)-амина — циклофосфамид, хлорамбуцил и др.

4. Производные нитромочевины — нитрозометилмочевина и др.

II. Анти метаболиты.

1. Аналоги фолиевой кислоты — метотрексат.

2. Аналоги пуринов — меркаптопурин и др.

3. Аналоги пиримидина — цитарабин и др.

III. Алкалоиды растений, обладающие ортостатической актив­ностью, — винбластин, винкристин и др.

IV. Противоопухолевые антибиотики — даунорубицин, руфокромомицин и др.

V. Ферменты, обладающие цитостатической активностью, — аспарагинам.

VI. Синтетические ЛС различных химических групп — прокарбазин, гидроксикарбамид и др.

Препарат бусульфан (син.: миелосан) относится к группе алки­лирующих цитостатиков. В основе механизма действия бусульфана, так же как и других алкилирующих цитостатиков, лежит спо­собность препарата «присоединяться» к гуанидиновым остаткам цепи ДНК, за счет чего их алкилировать, т.е. заменять атом водо­рода на алкильную группу (СН2+ —), что влечет за собой наруше­ние процессов синтеза ДНК, разрыв се цепей, невозможность считывания кодов и т.д. Алкилирующие вещества действуют на опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла, т.е. их противоопухолевое действие циклонеспецифично.

Бусульфан обладает специфической способностью подавлять функциональную активность миелоидной ткани и избирательно подавлять гранулоцитопоэз. в результате резко уменьшается ко­личество незрелых гранулоцитов. Применяют препарат в комп­лексной терапии хронического миелолейкоза (злокачественного заболевания костного мозга, морфологическим субстратом кото­рого в основном служат гранулоцити).

Препарат дипин избирательно угнетает лимфопоэз, т.е. оказы­вает антилимфопоэтическое действие. Применяют дипин для лече­ния хронических лимфолейкозон (злокачественное заболевание костного мозга, при котором источником опухолевого процесса являются клетки — предшественники лимфоцитов).

К цитостатикам — производным бис-(β-хлорэтил)-амина от­носится препарат циклофосфамид (син.: циклофосфан), алкилиру­ющие метаболиты которого «атакуют» гуанидиновые основания ДНК, образуя между ними поперечные «сшивки», и тем самым блокируют митоз опухолевых клеток. Препарат применяют для ле­чения острых и хронических лимфо- и миелолейкозов, лимфогра­нулематоза (злокачественное разрастание лимфоидной ткани).

Близок по механизму действия к циклофосфамиду цитостатик хлорамбуцил (син.: хлорбутин), который применяют для лечения лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза и т.д.

Препарат нитрозометилмочевина проникает в опухолевые клет­ки, где расщепляется с образованием активных ионов, которые «атакуют» нуклеофильные центры ДНК и РНК. тем самым бло­кируя клеточное деление и вызывая гибель злокачественных кле­ток. Применяют препарат для лечения лимфогранулематоза, лим­фосаркомы (злокачественная опухоль, возникающая из незрелой лимфоидной ткани и характеризующаяся быстро прогрессирующим течением заболевания).

В основе механизма действия антиметаболитного цитостатика метотрексата (син.: трексан) лежит способность препарата подавлять в быстро делящихся клетках опухоли активность фермен­та дегидрофосфатредуктазы и тем самым подавлять в них синтез ДНК, что влечет за собой гибель злокачественных клеток. Мето­трексат, так же как и другие антиметаболиты, воздействует толь­ко на делящиеся раковые клетки, т.е. обладает циклоспецифиче­ским действием. Применяют препарат для лечения острого лим­фолейкоза, лимфогранулематоза, поздних стадий миелолейкоза, лимфосаркомы.

Меркаптопурин (син.: пуринетол) является конкурентным ан­тагонистом пуриновых оснований (аденина, гуанина и других, входящих в состав нуклеиновых кислот — ДНК, РНК). Попав в опухолевую клетку, меркаптопурин метаболизируется, а его ме­таболиты угнетают активность глютамин-5- фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазы — первого фермента, принимающего уча­стие в синтезе РНК, что влечет за собой нарушение митотическо­го цикла пролиферирующих (неконтролируемо размножающих­ся) злокачественных клеток костного мозга. Применяют меркаптопутин для лечения острых и хронических лейкозов и лимфолей­козов.

Антиметаболит цитарабин (син.: цитозар) ингибирует в опу­холевых клетках костного мозга активность фермента ДНК-полимеразы и, следовательно, синтез самой ДНК. В результате реали­зуется антилейкемическое действие препарата — тормозится рост миелобластов и лимфобластов. Применяют препарат для лечения острых лимфобластных и миелобластных лейкозов, хронического миелолейкоза.

Цитостатики растительного происхождения — винбластин (син.: розевин) и винкристин (син.: онковин) — алкалоиды, полученные из растения барвинка розового (Vinca rosea L.), — обладают спо­собностью подавлять образование и/или функционирование мик­ротрубочек, которые образуются в ядре перед делением клеток и растягивают дубликаты нитей ДНК, в результате деление опухо­левых клеток прекращается и они гибнут. Так же как и антимета­болиты, эти препараты действуют только на делящиеся клетки, т.е. обладают циклоспецифическим действием. Применяют эти ЛС для лечения острого лимфобластного лейкоза, лимфогранулема­тоза, хронических лейкозов.

Противоопухолевый антибиотик даунорубицин (син.: рубомицина гидрохлорид) продуцируется микроорганизмом Actinomyces coeruleorubidus. В основе противоопухолевого действия препарата лежит его способность встраиваться между парами азотистых ос­нований ДНК и PHК в быстрорастущих опухолевых клетках и тем самым блокировать их рост. Препарат действует на различных фа­зах роста клеток, т.е. обладает циклонеспецифичным действием. Да­унорубицин используют в комплексной терапии острых лейкозов и хронических миелолейкозов.

Противопухолевый антибиотик руфокромомицин (син.: брунеомицин) выделяют из культуральной жидкости Actinomyces aibus var. Bruneomycini. Цитостатическое действие препарата обусловлено его способностью вызывать ферментную деструкцию ДНК в опухоле­вых клетках, что влечет за собой их гибель. Доказано, что через 1,5 ч от момента введения препарата содержание ДНК в опухолевых клетках снижается на 70%. Применяют руфокромомицин для ле­чения хронических лимфолейкозов, лимфогранулематоза.

К ферментам, обладающим цитостатической активностью, от­носится препарат аспарагиназа (син.: L-аспарагиназа). Противо­опухолевое действие препарата обусловлено его способностью катализировать (ускорять) гидролиз аминокислоты — аспараги­на, что приводит к нарушению синтеза белков, преимуществен­но в быстроделящихся лейкозных клетках, что влечет за собой замедление деления злокачественных клеток в периферической крови и костном мозге. Препарат эффективен в отношении опу­холевых клеток, находящихся в разных стадиях жизненного цик­ла, т.е. его действие нециклоспецифично. Применяют препарат в комплексной терапии острого лимфобластного лейкоза (морфо­логическим субстратом этой формы лейкоза являются незрелые лимфоциты — лимфобласты), острого миелобластного лейкоза, лимфогранулематоза.

Гидроксикарбамид (син.: гидреа, гидромочевина) оказывает ци­тостатическое действие путем блокады в опухолевых клетках фер­мента PHК-фосфоредуктазы, в результате в них нарушается син­тез ДНК и они погибают. Действие препарата нециклоспецифично. Применяют гидроксикарбамид для лечения острого и хрониче­ского миелобластного лейкоза, рецидивирующего острого лим­фобластного лейкоза у детей, лимфогранулематоза.

Препарат прокарбазин (син.: натулан) накапливается в опухо­левых клетках, самоокисляется и образует большое количество перекисных и гидроксильных радикалов, обладающих цитостатическим эффектом. По сути препарат имитирует эффект радиаци­онного облучения. Прокарбазин эффективен в отношении опухо­левых клеток, находящихся в разных стадиях опухолевого процес­са, т.е. действие препарата нециклоспецифично.

Следует отметить, что подавляющее большинство всех приве­денных цитостатических Л С не обладает избирательностью дей­ствия в отношении только клеток костного мозга, поэтому их применяют для лечения различных онкологических заболеваний. Также необходимо подчеркнуть, что цитостатики оказывают ци­тостатическое действие не только на опухолевые клетки, они в той или иной мере повреждают здоровые клетки различных ор­ганов и тканей, поэтому их применение сопровождается широ­ким спектром достаточно тяжелых побочных эффектов. Такое по­вреждающее действие цитостатиков на организм делает необходимым их применение преимущественно в условиях специали­зированного стационара и/или под постоянным медицинским контролем.

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Крыжановский С. А.. Фармакология. В 2 т.. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения:

  1. Лекарственные средства, влияющие на кроветворение
  2. Лекарственные средства, влияющие на систему крови
  3. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
  4. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на систему крови
  5. Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
  6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
  7. Средства, влияющие на систему крови
  8. Средства, влияющие на систему свертывания крови и фибринолиз
  9. Средства, влияющие на гуморальный компонент сосудистого тонуса (ренин - ангиотензиновую систему – РАС)
  10. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
  11. Лекарственные средства, влияющие на миометрий (маточные средства)
  12. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность сердечно-сосудистой системы
  13. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУНИТЕТ ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА
  14. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
  15. Лекарственные средства, влияющие на ЦНС
  16. Лекарственные средства, влияющие на иммунные процессы
  17. Лекарственные средства, влияющие на органы пищеварения