<<
>>

Ненаркотические анальгетики

Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

К ненаркотическим анальгетикам относится большая группа ЛС различного механизма действия, в той или иной мере прояв­ляющих.

анальгетическую активность, но не вызывающих психи­ческой и физической зависимости.

Все эти ЛС обладают достаточно широким спектром фармако­логической активности, причем у некоторых из них анальгети­ческая активность является не основным компонентом их фарма­кологическою действия. Возможная классификация ненаркотиче­ских анальгетиков приведена далее.

А. Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспа­лительные ЛС.

I. Анальгетики-антипиретики.

1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:

а) производные пиразолона — метамизол натрия и др.;

б) производные альфа-аминокетонов — кеторолак.

2. Лекарственные средства, преимущественно ингибирующие циклооксигеназу, локализованную в ЦНС: производные пара-ами­нофенола (парацетамол).

II. Нестероидные противовоспалительные ЛС.

1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:

а) салицилаты — кислота ацетилсалициловая и др.;

б) производные паразолидиндиона — фенилбутазон;

в) производные пропионовой кислоты — ибупрофен, кетопрофен и др.;

г) производные фенилуксусной кислоты — диклофенак и др.;

д) производные индолуксусной кислоты — индометацин и др.;

е) производные бензотиазина — пироксикам и др.

2. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 — мелоксикам и др.

Б. Ненаркотические анальгетики различного механизма дей­ствия.

I. Стимуляторы «2-пресинаптических рецепторов — клонидин и др.

II. Противосудорожные ЛС с анальгетической активностью — дифенин, карбамазепин и др.

III. Антидепрессанты с анальгетической активностью — амитриптилин и др.

IV. Антагонисты возбуждающих аминокислот — кетамин и др.

V. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов — дипразин и др.

VI. Стимуляторы ГАМК-рецепторов — баклофен и др.

Далее будут рассмотрены механизмы анальгетического действия ЛС из группы анальгетиков-антипиретиков и нестероидных про­тивовоспалительных препаратов. Механизмы анальгетического дей­ствия психотропных, антигистаминных и гипотензивных ЛС при­ведены в соответствующих главах учебника.

Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспали­тельные ЛС обладают широким спектром фармакологической ак­тивности, включающим, как минимум, анальгезирующее, проти­вовоспалительное и жаропонижающее действие. Кроме того, не­которые из них, например ацетилсалициловая кислота, обладают выраженной антиагрегационной активностью.

История применения этой группы ЛС, так же как и наркоти­ческих анальгетиков, уходит корнями в далекое прошлое. Более 3 тыс. лет до н.э. в Древнем Египте использовали высушенные листья растения мирты для уменьшения болей в пояснице. Гип­пократ применял сок и кору ивы для лечения лихорадки. В 1828 г. немецкий врач Д. Бюхнер (D. Buchner) впервые выделил из коры ивы кристаллы салицилата, а в 1898 г. фирма Bayer начала ком­мерческое производство ацетилсалициловой кислоты. В России ацетилсалициловую кислоту для лечения «острого сочлененного ревматизма» впервые использовал еще в середине XIX в. С. П. Бот­кин.

Однако механизм анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего действия салицилатов и других Л С этой груп­пы был открыт лишь в 1971 г. Дж. Ване (J.Vane). Было доказано, что в основе механизма действия этой группы препаратов ле­жит способность препаратов блокировать синтез одного из ос­новных ферментов, обусловливающих метаболизм арахидоновой кислоты — циклооксигеназы.

Арахидоновая кислота относится к группе полиненасыщенных неза­менимых (эссенциальных) жирных кислот и содержит в своей молекуле 20 атомов углерода. Продукты ее метаболизма и медицинской литературе называют эйкозаноидами (от греч. eicosa ~ двадцать). Арахидоновая кис­лота входит в состав мембранных фосфолипидов, являющихся состав­ной частью клеточных мембран (см. Т. 1. с. 22). Продукты ее метаболизма — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены — явля­ются высокоактивными биологическими соединениями, играющими важную роль в ауторегуляции различных физиологических процессов. Простагландины, например, принимают участие в регуляции процессов свер­тывания крови, овуляции, беременности, костного метаболизма, сосу­дистого тонуса, функции почек и ЖКТ и т.д. Кроме того, они играют важную роль в развитии такой важной защитно-приспособительной ре­акции организма, как воспаление (защитно-приспособительная реак­ция организма на действие патологических раздражителей, проявля­ющаяся развитием на месте повреждения ткани изменением кровообра­щения, повышенной сосудистой проницаемостью, болью, пролифера­цией — увеличением числа — клеток и т.д.).

Эйкозаноиды в отличие от гормонов и нейромедиаторов в клетке не накапливаются, а синтезируются в ответ на различные физиологические и/или патологические раздражители (гормоны, медиаторы, поврежде­ние клетки и т.д.), быстро метаболизируются и превращаются в биоло­гически неактивные соединения. Следует отметить, что хотя многие клетки организма в той или иной степени обладают способностью синтезиро­вать эйкозаноиды, их специфические формы (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и т.д.) образуются в клетках определенных ти­пов. Так, например, эйкозаноиды, стимулирующие агрегацию тромбо­цитов, — тромбоксаны (TхA2), синтезируются в основном тромбоцита­ми, а простагландины, принимающие участие в регуляции сосудистого тонуса (ПГЕ и др.) — эндотелиальными клетками сосудов.

Простагландины. так же как и некоторые другие метаболиты арахидоновой кислоты в отличие err гормонов, которые оказывают различные системные эффекты, не синтезируются в специализированных эндо­кринных органах, а вырабатываются многими клетками организма и от­носятся к важнейшим паракринным медиаторам (биологически актив­ные вещества, вырабатываемые в организме и влияющие на функции вырабатывающих их и/или расположенных рядом клеток (см. Т. I, с. 479).

Эти биологически активные вещества в отличие от гормонов практиче­ски не переносятся ГОКОМ крови или лимфы из мест их секреции. В тех случаях, когда паракринные медиаторы изменяют активность секретирующих их клеток, их называют ауток/шнньши медиаторами, или аутокринными гормонами).

Арахидоновая кислота в организме может метаболизироваться раз­личными путями, в каждом из которых роль катализаторов (вещество, ускоряющее в данном случае биохимическую реакцию, но непосред­ственно в ней не участвующее) выполняют строго определенные фер­менты. В том случае, если в качестве катализатора выступает фермент циклооксигеназа, то в результате метаболизма арахидоновой кислоты об­разуются такие биологически активные вещества, как простагландины, простациклины и тромбоксаны. В настоящее время известно, как мини­мум, два основых типа фермента циклооксигеназы — циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).

Циклооксигеназа-1 обеспечивает в организме синтез из арахидоновой кислоты простагландинов, регулирующих физиологическую активность клеток, например, простагландинов, регулирующих сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов, целостность слизистой оболочки ЖКТ и т.д.

Циклооксигеназа-2 активируется в организме при наличии клеточно­го повреждения и инициирует синтез простагландинов, принимающих участие в воспалительной реакции организма, т.е. простагландинов, вызывающих гиперальгезию (от греч. hyper — сверх, algesis — ощущение боли — повышенная болевая чувствительность к химическим и механи­ческим раздражителям), лихорадку, воспаление, пролиферацию тка­ней и т.д. Образовавшиеся под влиянием ЦОГ-2 простагландины серии ПГЕ2 и ПГF, рассматривают как наиболее активные медиаторы воспа­ления.

Именно с их образованием связано повышение чувствительности болевых рецепторов к альгогенным (вызывающим боль) эндогенным биологически активным веществам — брадикинину, гистамину и т.д. Кроме того, в настоящее время имеются данные о том, что в ЦНС и на клеточных мембранах периферических органов, а также чувствитель­ных нервных окончаний находитяся специализированные простагландиновые рецепторы (ПГ-рецепторы).

Расположенные на клеточных мембранах нервных клеток простагландиновые рецепторы, по своей функциональной активности в отли­чие от опиоидных рецепторов оказывают на соответствующие нейроны не тормозное, а активирующее влияние, т.е. усиливают и облегчают проведение болевых импульсов.

Полагают, что простагландиновые рецепторы относятся к рецепто­рам I типа, т.е. реализуют свои эффекты посредством активации специ­ализированных сигнальных G-белков. В зависимости от особенностей стро­ения рецептора и вида простагландинов или тромбоксанов, взаимодей­ствие с ними активизирует и различные G-белки. Так, например, простациклин ПГ12 при взаимодействии с простациклиновым рецептором, расположенным на клеточной мембране тромбоцитов, активирует спе­циализированные сигнальные Gs-белки, в результате повышается активность фермента аденилатциклазы и к тромбоцитах повышается кон­центрация вторичного мессенджера цАМФ. В свою очередь цАМФ вызы­вает повышение содержания в тромбоцитах ионов Са2+, что реализуется в подавлении агрегационной способности тромбоцитов. Тромбоксан ТхА2, взаимодействуя с соответствующим рецептором, расположенным на клеточной мембране тромбоците, активизирует специализированные сиг­нальные Gq-белки, что в конечном итоге приводит к увеличению содержа­ния в клетке другого вторичного мессенджера — инозитол-1,4.5-трифосфата (ИТФ). Последний способствует уменьшению содержания в тромбо­цитах ионов Са2+ и, следовательно, повышению их агрегационной ак­тивности. Помимо участия в формировании гипералгезии простагландины ПГЕ2 и ПГF, влияют на расширение сосудов, повышение проница­емости их стенок, т.е. развитие отека ткани и, соответственно, повыше­ние внутритканевого давления. Это способствует растяжению тканей и, следовательно, стимуляции болевых рецепторов.

Необходимо отметить, что образовавшиеся простагландины облада­ют способностью стимулировать активность ЦОГ-2, что влечет за собой усиление метаболизма арахидоновой кислоты и образование еще боль­шего количества медиаторов воспаления.

Механизмы действия анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС в настоящее время во многом обусловлены способностью препаратов блокировать активность фермента циклооксигеназы и тем самым препятствовать образо­ванию медиаторов воспаления, т.е. простагландинов.

Вместе с тем, несмотря на то, что в основе механизма действия всех ЛС этой группы лежит их способность подавлять активность фермента циклооксигеназы, интенсивность, а иногда и спектр фармакологической активности этих препаратов неодинаков.

Так, например, нестероидное противовоспалительное ЛС кеторолак по своей анальгетической активности близок к морфину, тогда как ацетилсалициловая кислота в 10 раз слабее; анальгетик-антипиретик парацетамол в терапевтических дозах практически не обладает противовоспалительным действием и т.д.

Механизм анестезирующего действия. Механизм действия ЛС дан­ной группы во многом связан с их способностью блокировать ак­тивность фермента ЦОГ-2 и, следовательно, тормозить образова­ние простагландинов. Блокада образования простагландинов, с од­ной стороны, тормозит их облегчающее влияние на проведение болевых импульсов в ЦНС, а с другой — устраняет их возбужда­ющее влияние на чувствительные нервные окончания, располо­женные в периферических тканях. Немаловажный вклад в анальгезирующее действие вносит способность препаратов уменьшать отек воспаленных тканей, в результате уменьшается их растяжение, что также является источником боли.

Вместе с тем в настоящее время имеются данные о том, что влияние ЛС этой группы на центральные механизмы боли может быть связано не только с подавлением синтеза простагландинов, но и обусловлено их способностью активировать спиналь­ные антиноцицептивные процессы путем стимуляции образова­ния эндогенных опиоидных пептидов, например энкефалинов. Так, доказано, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон блокирует спинальное анальгезирующее действие нестероидных противовоспалительных средств.

По интенсивности анальгезирующей активности анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно расположить следующим образом: кеторолак (максимальная анальгезирующая активность) > диклофенак > индометацин > метамизол натрия > пироксикам > ибупрофен > фенилбутазон > па­рацетамол > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен.

Механизм противовоспалительного действия. Механизм действия ЛС этой группы также обусловлен их способностью блокировать активность фермента ЦОҐ-2 и, следовательно, подавлять образо­вание простагландинов. Поскольку простагландины, в частности ПГЕ2 и ПГF, в настоящее время рассматривают как наиболее важные аутокринные и паракринные медиаторы воспаления, то естественно, что блокада образования ЦОГ играет весьма суще­ственную роль в патогенетической терапии как острых, так и хро­нических воспалительных процессов. Блокируя образование ЦОГ и, следовательно, аутокринных и паракринных медиаторов вос­паления, нестероидные противовоспалительные ЛС оказывают многофакторное фармакотерапевтическое воздействие на течение этого патологического процесса:

• понижают проницаемость сосудистой стенки и тем самым уменьшают отек тканей. Противоотечное действие препаратов спо­собствует уменьшению сдавления капилляров, что в свою очередь улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления и тем самым, с одной стороны, улучшает трофику тканей, а с другой, — облег­чает удаление из тканей токсических продуктов метаболизма;

• препятствуют перекисному окислению липидов и накопле­нию в очаге воспаления свободных радикалов кислорода, кото­рые. как известно, оказывают повреждающее воздействие на кле­точные мембраны и тем самым способствуют прогрессированию воспалительной реакции;

• ослабляют или подавляют угнетающее влияние простаглан­динов на активность Т-лимфоцитов — естественных клеток-кил­леров (от англ. natural kilter cell, NК cell — клетки-убийцы — вид Т-лимфоцитов, способных уничтожать в организме чужеродные повреждающие клетки, например бактериальные клетки, вирусы и т.д. На наружной мембране естественных клеток-киллеров на­ходятся специфические рецепторы, которые возбуждаются толь­ко при встрече с чужеродным белком, что позволяет им строго дифференцировать белки собственных тканей и чужеродные белки. Клетки-киллеры содержат специализированные ферменты, ко­торые при возбуждении рецепторов выделяются и «убивают» чу­жеродную клетку; см. Т. 2, с. 181), таким образом, нестероидные нроти воспалительные ЛС поддерживают эндогенные механизмы, обусловливающие борьбу организма с инфекцией и/или другими факторами, вызывающими воспаление;

• препятствуют повышенному образованию (гиперпродукции) цитокинов (биологически активные гормоноподобные вещества, обладающие способностью обеспечивать взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем; см. Т. 2, с 182), накопление которых в очаге воспаления может вызывать повреждение тканей, провоцировать повышение температуры тела и т.д.;

• уменьшают отек и деструкцию (разрушение) соединительной ткани, находящейся в очаге воспаления. Способность нестероид­ных противовоспалительных ЛС уменьшать отек соединительной ткани, в частности ткани суставов, обусловливает их широкое при­менение для лечения различных, в том числе и ревматических, воспалительных заболеваний суставов и/или суставных сумок.

В последние голы было доказано, что определенный вклад в противовоспалительное действие нестероидных противовоспали­тельных ЛС связан со способностью препаратов проникать в фос­фолипидный бислой мембран иммунокомпетентных клеток, на­пример лимфоцитов, и предотвращать их активизацию на ранних стадиях воспаления, т.е. блокировать иммунозависимый компо­нент воспалительной реакции. Этот эффект нестероидных проти­вовоспалительных лекарств не связан с их способностью блокиро­вать образование ЦОГ-2.

По интенсивности противовоспалительного действия анальге­тики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно распределить следующим образом: индометацин (макси­мальное противовоспалительное действие) > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > фенилбутазон > ибупрофен > метамизол натрии > ацетилсалициловая кислота.

Механизм жаропонижающего действия. Механизм действия анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалитель­ных препаратов. Согласно современным представлениям лихорад­ка (гипертермический синдром) возникает вследствие поступле­ния бактериальных токсинов в кровеносную систему мозга, что влечет за собой активизацию фермента ЦОГ-2 в эндотелии сосу­дов мозга и, следовательно, образование простагландинов, обла­дающих пирогенной (от греч. руr — огонь, жар. genes — порожда­ющий — вызывающий повышение температуры) активностью. Наибольшей пирогенной активностью обладает простагландин ПГЕ2. Повышение концентрации пирогенных простагландинов в кровяном русле и, соответственно, в спинномозговой жидкости (ликворе), омывающей гипоталамические центры терморегуляции, влечет та собой активацию простагландиновых рецепторов, рас­положенных на клеточных мембранах нейронов этих центров, что в свою очередь через систему специализированных сигнальных Gs-белков вызывает активацию в них фермента аденилатциклазы и, следовательно, увеличение содержания в нейронах вторичного мессенджера — цАМФ. Увеличение содержания в нейронах тер­морегуляторних центров цАМФ способствует нарушению их нор­мальной функциональной активности, что на уровне целого орга­низма реализуется в виде повышения температуры тела.

Жаропонижающее действие анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС обусловлено их способ­ностью блокировать гиперпродукцию ЦОГ-2 в эндотелиальных клетках сосудов головною мозга, кровоснабжающих гипоталами­ческие центры терморегуляции. Блокада образования ЦОГ-2 в эндотелии этих сосудов влечет за собой уменьшение продукции простагландина ПГЕ2, и тем самым подавляет его непосредствен­ное активирующее влияние на эти центры. Анальгетики-антипи­ретики и нестероидные противовоспалительные ЛС на нормаль­ную температуру тела практически не влияют.

По интенсивности жаропонижающего действия анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно расположить следующим образом: диклофенак (максимальное жаропонижающее действие) > пироксикам > метамизол на­трия > индометацин > ибупрофен > фенилбутазон > парацетамол или ацетилсалициловая кислота.

Подавляющее большинство анальгетиков-антипиретиков и не­стероидных противовоспалительных ЛС является неизбирательны­ми блокаторами ЦОГ, т.е. блокируют ЦОГ-1, регулирующую фи­зиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, активирующуюся при наличии клеточного повреждения. Подавлением активности ЦОГ-1 во многом обусловлены побочные эффекты анальгетиков-анти­пиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС, в частно­сти их ульцерогенное (от лат. ulcus — язва, греч. genes — порожда­ющий — способное вызывать изъязвление) действие в отноше­нии слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Такое повреждающее действие ЛС этой группы обусловлено тем, что в нормальных физиологических условиях под влиянием ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка происходит синтез простагландинов, выполняющих гастропротективные функции, — снижающих синтез соляной кислоты, усиливающих секрецию слизи, улучша­ющих микроциркуляцию и т.д. (см. Т. 1, с. 480). Подавление актив­ности ЦОГ-1 влечет за собой торможение синтеза в слизистой желудка простагландинов, обладающих гастропотективным (за­щищающим слизистую оболочку желудка) действием, вследствие чего повышается кислотность желудочного сока, нарушается синтез защитных мукополисахаридов, понижаются регенеративные воз­можности слизистой оболочки, что может повлечь за собой об­разование язвенного дефекта слизистой. Помимо этого некото­рые ЛС этой группы, например ацетилсалициловая кислота, об­ладают прямым раздражающим действием на слизистую оболоч­ку ЖКТ.

По способности анальгетиков-антипиретиков и нестероидных 11 роти во вое п ал ит ел ы і ых ЛС оказывать ульцерогенное действие их можно расположить следующим образом: индометаиин (максималь­ное ульцерогенное действие) > ацетилсалициловая кислота > фенилбутазон > иирокеикам > метамизол натрия > диклофенак > > ибупрофен.

Характеристика отдельных групп анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС

Анальгетики-антипиретики, производные парааминофенола. Па­рацетамол (син.: панадол) — обладает умеренной обезболивающей и жаропонижающей активностью и относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ. В отличие от большинства препаратов этой груп­пы парацетамол блокирует только ЦОГ, регулирующую синтез простагландинов в ЦНС. на активность ЦОГ в периферических тканях практически не влияет, чем и объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия. Такое избиратель­ное влияние парацетамола на ЦОГ, регулирующую образование простагландинов в ЦНС, позволило некоторым авторам выска­зать предположение о наличии в ЦНС особого типа циклооксиге­назы — ЦОГ-3, активность которой избирательна и подавляет па­рацетамол.

В клинической практике парацетамол применяют для купиро­вания болей слабой и умеренной интенсивности (головная, зуб­ная боль, мигрень, боль в спине, артралгия — суставная боль, невралгия — боль по ходу нерва или его ветвей, альгоменорея — болезненные менструации и т.д.), лихорадочного синдрома при простудных заболеваниях. Как правило, препарат хорошо перено­сится.

Ввиду того что парацетамол практически не влияет на актив­ность ЦОГ в периферических тканях, он не оказывает поврежда­ющего действия на слизистую оболочку желудка, т.е. не проявля­ет ульцерогенную активность. По этой же причине препарат не обладает антиагрегационным действием, т.е. не влияет на агрегационную способность тромбоцитов.

Анальгетики-антипиретики производные пиразолона. Препа­рат метамизол натрия (син.: анальгин) относится к неизбиратель­ным ингибиторам ЦОГ, поэтому обладает анальгетической, про­тивовоспалительной и жаропонижающей активностью.

По интенсивности аналгезирующего действия метамизол на­трия несколько превосходит парацетамол. Полагают, что в основе аналгезирующего действия препарата лежит, с одной стороны, его способность блокировать образование ЦОГ, а с другой, — стимулировать в ЦНС высвобождение эндогенных опиатов — эндорфинов, т.е. активизировать антиноцицептивную систему орга­низма.

В отличие от парацетамола, который применяют per os, мета­мизол натрия применяют и парентерально — внутримышечно и внутривенно, что позволяет быстро создавать высокие концент­рации препарата в плазме крови.

В клинической практике метамизол натрия используют для купирования интенсивного и средневыраженного болевого синд­рома при радикулитах, невралгиях, миозитах и других заболева­ниях, а также для понижения температуры тела при различных лихорадочных состояниях. Однако необходимо отметить, что в слу­чае применения препарата, особенно длительном, возможно угне­тение кроветворения (гранулоцитопения — уменьшение содержа­ния гранулоцитов/лимфоцитов, в цитоплазме которых при окра­шивании выявляется зернистость — эозинофилы, базофилы, ней­трофилы, агранулоцитоз — отсутствие гранулоцитов в крови), в силу чего у пациентов, длительно принимающих метамизол на­трия, необходимо периодически исследовать картину крови.

Метамизол натрия входит в состав комбинированного препа­рата баралгин, который помимо анальгетической обладает выра­женной спазмолитической активностью. Применяют баралгин для купирования почечно-печеночных колик, острых приступов миг­рени, болезненной дисменорее и т.д.

Анальгетики-антипиретики — производные альфа-аминокето­нов. Кеторолак (син.: кеторол) относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, поэтому обладает анальгетической, проти­вовоспалительной и слабой жаропонижающей активностью. По интенсивности аналгезирующего действия кеторолак не уступа­ет наркотическим анальгетикам, поэтому в клинике его исполь­зуют в ситуациях, традиционно требующих применения нарко­тических ЛС, — при послеоперационном болевом синдроме, бо­левом синдроме при вывихах, переломах костей и повреждении мягких тканей, болевом синдроме при онкологических заболе­ваниях и т.д.

Кеторолак в отличие от наркотических анальгетиков не вы­зывает лекарственной зависимости, не угнетает дыхание, но из-за наличия антиагрегационных свойств может вызывать кровоте­чения и замедлять время свертывания крови.

Для лечения хронического болевого синдрома это ЛС не ис­пользуется, так как при длительном применении (более 7 дней при внутривенном или внутримышечном введении) резко увеличивается риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Ввиду выраженного ульцерогенного действия противопоказано совместное назначение кеторолака с нестероидными противо­воспалительными ЛС и другими, обладающими ульцерогенным действием ЛС.

Нестероидные противовоспалительные ЛС из группы салицилатов. Салицилаты относятся к группе неизбирательных ингибито­ров ЦОГ. Эти ЛС впервые были выделены из коры белой ивы — Salix alba L., сем. ивовых — Salicaceae, откуда и произошло их название. Салицилаты (натрия салицилат, салициламид, метилсалицилат и др.) ранее достаточно широко применяли в клиничес­кой практике в качестве анальгетических, противовоспалитель­ных и жаропонижающих ЛС. Однако в настоящее время наиболее широко используют другой представитель салицилатов — ацетил­салициловую кислоту.

Ацетилсалициловая кислота (син.: аспирин), наряду с витамин­ными препаратами, является одним из наиболее распространен­ных ЛС. Во всем мире ежегодно производится до 40 тыс. т ацетилсалициловой кислоты. Нетрудно подсчитать, что это составляет н среднем 120 млрд таблеток или 2 — 3 таблетки в неделю на каждо­го жителя Земли.

Спектр фармакологической активности ацетилсалициловой кислоты помимо анальгетического жаропонижающего и противо­воспалительного действия, включает в себя и мощное антиагрегационное действие. Кроме того, ацетилсалициловая кислота суще­ственно влияет на функциональную активность различных орга­нов и тканей организма:

• в больших дозах препарат стимулирует дыхание (за счет спо­собности препарата повышать образование углекислоты в тканях, а также прямого возбуждающего действия на дыхательный центр). Следует подчеркнуть, что увеличение частоты и амплитуды дыха­ния может привести к развитию респираторного (дыхательного) алкалоза (от лат. alcali — щелочь — сдвиг кислотно-щелочного равновесия организма, характеризующийся ненормально высо­ким содержанием щелочи в жидкостях и тканях организма);

• в больших дозах препарат может стимулировать выделение из гипофиза адренокортикотропного гормона и тем самым активизи­ровать функциональную активность коркового вещества надпочеч­ников. т.е. инициировать выделение кортикостероидов (см. Т. 1, с. 446);

• в больших дозах ацетилсалициловая кислота может стимули­ровать в организме катаболические процессы, т.е. стимулировать распад белков, жиров и т.д.;

• ацетилсалициловая кислота может оказывать определенное желчегонное действие; изменять скорость экскреции (выделения) почками мочевой кислоты и т.д.

Вместе с тем все перечисленные эффекты ацетилсалициловой кислоты существенного клинического значения не имеют.

Исторически в течение многих лет в клинической практике ацетилсалициловую кислоту применяют для купирования болево­го синдрома слабой и средней интенсивности, лечения лихора­дочного состояния при различных инфекционных и воспалитель­ных заболеваниях, длительной терапии ревматизма, ревматоид­ных полиартритов и т.д.

Однако в настоящее время ацетилсалициловую кислоту наибо­лее широко используют в клинической практике в качестве мощ­ного антиагреганта — ЛС, понижающего агрегационную способ­ность тромбоцитов. В основе антиагрегационного действия ацетил­салициловой кислоты лежит способность препарата необратимо блокировать ЦОГ в тромбоцитах и тем самым препятствовать син­тезу в тромбоцитах тромбоксана A2 (TxA2) — продукта метаболиз­ма арахидоновой кислоты, резко повышающего агрегационную способность тромбоцитов. Доказано, что даже однократный при­ем ацетилсалициловой кислоты клинически значимо снижает агрегационную способность тромбоцитов. Восстановление агрегационной способности происходит лишь по мере образования новых тромбоцитов.

Этот эффект достигается от приема небольших лоз препарата (50 — 375 мг). Поэтому в настоящее время разработаны специаль­ные лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, содер­жащие в одной таблетке малые дозы препарата, например, тром­бо АСС или аспирин кардио. В качестве антиагреганта ацетилсали­циловую кислоту применяют для профилактики развития острого инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией; для профилактики повторного инфаркта миокарда, тромбозов и эмболий при операциях на сосудах (в том числе и коронарных), преходящих нарушений мозгового кровообращения и т.д. (см. Т. 2. с. 172).

Следует помнить, что помимо ульцерогенного действия, т.е. возможности изъязвления слизистой оболочки желудка и двенад­цатиперстной кишки и последующего развития кровотечений, обусловленного нарушением синтеза простагландинов в слизи­стой оболочке ЖК.Т, длительное применение салицилатов может вызвать и другие побочные эффекты.

Так, например, на фоне приема ацетилсалициловой кислоты могут развиться аллергические риниты, конъюнктивиты, систем­ная «аспириновая» триада — сочетание бронхиальной астмы и рецидивирующий полипоз носа и околоносовых пазух. При дли­тельном приеме ацетилсалициловой кислоты возможно разви­тие «салицилизма» — хронического отравления салицилатами — головокружение, шум в ушах, ослабление слуха, расстройство зрения, общее недомогание, лихорадка и т.д.

В случае интоксикации (отравления) ацетилсалициловой кис­лотой, особенно у детей, возможно развитие дыхания Куссмауля (патологический тип дыхания, характеризующийся редкими, равномерными, глубокими, шумными вдохами и усиленным выдохом.

Этот тип дыхания обычно наблюдается у больных, находя­щихся в крайне тяжелом состоянии), возникает респиратор­ный алколоз, который затем сменяется метаболическим анидозом (от дат. acidum — кислота — сдвиг кислотно-щелочного рав­новесия организма, характеризуется ненормально высоким со­держанием кислоты в жидкостях и тканях организма), развива­ющимся из-за торможения ацетилсалициловой кислотой цикла Кребса (заключительный этап окисления углеводов, жиров и белков, в результате которого происходит полное окисление уксусной кислоты с образованием энергии в виде АТФ и угле­кислого газа и воды).

Кроме того, в последнее время доказана взаимосвязь между приемом ацетилсалициловой кислоты детьми, страдающими ви­русными инфекциями, и возникновением синдрома Рейс. Это сочетанное заболевание головного мозга и печени у детей ранне­го возраста, получавших лечение ацетилсалициловой кислотой, которое характеризуется появлением через несколько дней после перенесенного инфекционного заболевания верхних дыхательных путей резкого подъема температуры с присоединением судорож­ного синдрома, рвоты кровью, резкого увеличения печени. Дан­ное состояние часто (80 — 85%) заканчивается смертью ребенка. Поэтому следует избегать назначения детям ацетилсалициловой кис­лоты в качестве жаропонижающего средства на фоне инфекцион­ных заболеваний (ветряная оспа, грипп, острые вирусные заболе­вания верхних дыхательных путей).

Нестероидные противовоспалительные ЛС — производные пиразолидиндиона. Фенилбутазон (син.: бутадион) относится к не­избирательным ингибиторам ЦОГ. поэтому обладает противовос­палительным, аналгезируюшим и жаропонижающим действием, и по активности превосходит ацетилсалициловую кислоту. Применяют препарат для лечения артритов, в том числе и ревмато­идных, спондилезов (заболеваний связочного аппарата и сустав­ных поверхностей позвоночника), тендовагинитов (воспаления синовиальной оболочки сухожильного влагалища), бурситов (вос­паления суставной сумки), воспалительных синдромов различно­го генеза и т.д.

Кроме того, имеются данные о том, что препарат эффективен в комплексной терапии малой хореи (хорея малая, син.: пляска святого Витта — заболевание ЦНС ревматической этиологии, ха­рактеризующееся непроизвольными сокращениями скелетной мускулатуры, нарушением психики и т.д.).

Следует помнить, что длительный прием препарата может выз­вать поражение слизистой оболочки желудка, угнетение крове­творения, способствовать задержке жидкости в организме.

Нестероидные противовоспалительные ЛС — производные индол-уксусной кислоты. Индометацин (син.: метиндол) относится к не­избирательным ингибиторам ЦОГ. Препарат является одним из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных Л С, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалитель­ной активностью. Индометацин эффективен при лечении воспа­лительных процессов, сопровождающихся дегенеративными из­менениями в суставах, в том числе и позвоночника. В настоящее время некоторые авторы рассматривают индометацин как препа­рат выбора при ревматоидном артрите.

Применяют индометацин для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита (анкилозирующий спондило­артрит, или болезнь Бехтерева, — заболевание, характеризующе­еся поражением суставно-связочного аппарата позвоночника с параллельным вовлечением в процесс сердца, аорты, почек, име­ющее тенденцию к длительному прогрессирующему течению), ос­теоартроза (воспаления сустава, сопровождающегося поражени­ем суставных концов сочленяющихся костей), тендитов (дистро­фии ткани сухожилия, сопровождающейся выраженным воспале­нием), синовита (воспаления синовиальной оболочки сустава), острого подагрического артрита, реактивных артритов и т.д.

Необходимо помнить, что на фоне лечения индометацином велик риск развития поражений слизистой оболочки желудка и кишечника, что может повлечь за собой массивное кровотечение из изъязвленной поверхности.

Нестероидные противовоспалительные ЛС — производные фе­нил уксусной кислоты. Диклофенак (син.: вольтарен, ортофен) яв­ляется неизбирательным ингибитором ЦОГ. Препарат обладает выраженной противовоспалительной, анальгезирующей, жаропо­нижающей и антиагрегационной активностью. Многие специали­сты рассматривают диклофенак как наиболее эффективное несте­роидное противовоспалительное ЛС. В отличие от большинства противовоспалительных препаратов диклофенак хорошо перено­сится и относительно редко, даже при длительном применении, вызывает ульцерогенные поражения ЖКТ. а также другие побоч­ные эффекты, свойственные этой группе ЛС.

При воспалительном процессе, возникшем в послеоперацион­ном периоде или после травм, препарат быстро уменьшает как спонтанную боль, гак и боль при движении, уменьшает воспали­тельный отек на месте раны. При воспалительных заболеваниях суставов ослабляет боли как в состоянии покоя, так и при движе­нии, уменьшает отек суставов, улучшает их функциональную спо­собность. При курсовом применении у пациентов, страдающих

полиартритом (одновременно или последовательно возникающее воспаление нескольких суставов), концентрация диклофенака в синовиальной жидкости и синовиальной ткани выше, чем в плаз­ме крови. Необходимо отметить, что по противовоспалительной активности диклофенак превосходит ацетилсалициловую кисло­ту, фенилбутазон и другие ЛС этой группы. Помимо этого имеют­ся данные о том, что диклофенак у пациентов, страдающих вос­палительными заболеваниями суставов, но интенсивности про­тивовоспалительного эффекта и переносимости превосходит и индометацин. У пациентов, страдающих ревматизмом и анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева), диклофенак по эффективности близок к преднизолону (см. Т. I, с. 455).

В клинической практике диклофенак применяют для лечения различных воспалительных заболеваний суставов, в том числе и ревматической этиологии, воспалительных заболеваний мягких тканей, лечения посттравматических болевых синдромов, купи­рования болевого синдрома при печеночной и почечной колике, аднексите (воспалительном заболевании придатков матки — яич­ников и маточных труб), невралгии, миалгии, послеоперацион­ного болевого синдрома и т.д.

Нестероидные противовоспалительные ЛС — избирательные ингибиторы циклооксигеназы. Все приведенные выше нестероид­ные противовоспалительные ЛС являются неизбирательными ин­гибиторами ЦОГ, т.е. в той или иной степени блокируют актив­ность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Как уже было отмечено выше, ЦОГ-1 об­разуется в организме в нормальных условиях и контролирует об­разование простагландинов, принимающих участие в регуляции физиологических процессов, в частности простагландинов, обла­дающих гастропротективным (защищающим слизистую оболочку желудка) действием. Естественно, что ЛС, блокируя активность ЦОГ-1 (наиболее активны в этом отношении ацетилсалициловая кислота и индометацин), подавляют синтез в слизистой оболочке желудка простагландинов, обладающих гастропротективной ак­тивностью, и тем самым инициируют ее изъязвление. Помимо этого блокада ЦОГ-1 блокирует образование тромбоксана А2 (ТхА2) в клеточных мембранах тромбоцитов и тем самым подавляет их агрегационную способность, что также может привести к развитию кровотечений. Поэтому в настоящее время в клиническую прак­тику внедрены избирательные ингибиторы фермента ЦОГ-2. Осо­бенность действия этих ЛС заключается в способности препаратов избирательно подавлять активность ЦОГ-2, образующейся в оча­ге воспаления. На активность фермента ЦОГ-1 эти ЛС влияют не­значительно и. следовательно, в существенной мере лишены тех побочных эффектов, которые свойственны неизбирательным инги­биторам ЦОГ. Представителем избирательных ингибиторов ЦОГ-2 является препарат мелоксикам.

Мелоксикам обладает выраженной противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Применяют препарат для лечения ревматоидного артрита, остеоартритов, ар­трозов и других воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся выраженным болевым синдромом. Препарат, как правило, хорошо переносится больными, однако следует учитывать тот факт, что у особенно чувствительных боль­ных, а также в случае применения мелоксикама в высоких дозах возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, мигрени, гастродуо­денальных язв и повреждающего действия на сердце.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007 {original}

Еще по теме Ненаркотические анальгетики:

  1. Анальгетики и местные анестетики
  2. Опиоидные анальгетики
  3. Анальгетики
  4. Наркотические анальгетики
  5. Ненаркотичні анальгетики
  6. Опиоидные анальгетики
  7. Наркотичні анальгетики
  8. Отравление наркотическими анальгетиками
  9. Анальгетики
  10. Инфузия опиоидных анальгетиков
  11. Наркотики и наркотические анальгетики
  12. Отравление анальгетиками
  13. Анальгетики
  14. Боль и анальгетики
  15. Опиоидные анальгетики
  16. Анальгетики‒антипиретики со слабым противовоспалительным действием
  17. Средства и методы обезболивания
  18. Ведение пациента
  19. Сестринская помощь пациентам с ушибом грудной клетки и (или) закрытым, не осложненным переломом одного - двух ребер
  20. Методы и способы послеоперационного обезболивания