<<
>>

Основные механизмы действия лекарственных средств

В основе механизма действия ЛС, как правило, лежит их спо­собность инициировать (запускать) сложные биохимические н/или биофизические процессы, которые в конечном итоге изменяют и/или оптимизируют функциональную активность клетки-мише­ни.

Лекарственные средства могут реализовывать свое действие в отношении органов и/или клеток-мишеней путем:

• прямого химического взаимодействия;

• физико-химического взаимодействия на мембране клетки;

• действия на специализированные ферменты;

• действия на регуляторные гены;

• действия на специфические рецепторы.

Прямое химическое взаимодействие ЛC. Этот механизм дей­ствия ЛС встречается достаточно редко и может реализоваться вне клетки, например, в просвете желудка или кишечника. Суть его заключается в том, что ЛС вступает в прямую химическую реак­цию с молекулами и/или ионами, образующимися в организме в норме иди при патологическом состоянии. Примером прямого химического взаимодействия может служить химическая реакция нейтрализации соляной кислоты желудка при приеме антацидиых ЛС (см. Т. 2, с. 112).

Физико-химическое взаимодействие ЛС па мембране клетки. Од­ной из основных функций цитоплазматической мембраны являет­ся осуществление ионного обмена между цитоплазмой и внекле­точной средой. Трансмембранный ионный обмен может осуществляться в том числе и через специальные потенциалзависимые транс­мембранные ионные каналы — натриевые, калиевые, кальциевые, хлорные и т.д. Некоторые лекарства, достигая клеточной мембра­ны, взаимодействуют е этими каналами и изменяют их функцио­нальную активность. Так, например, в основе антиаритмического действия препарата IA класса — хинидина — лежит его способность блокировать прохождение ионов Na+ через трансмембранные на­триевые каналы (см. Т. 2, с. 35).

Действие ЛС на специализированные ферменты. Относительно небольшое количество ЛС реализует свой фармакологический эф­фект путем изменения активности некоторых специализирован­ных клеточных ферментов. Лекарственные средства, повышающие активность клеточных ферментов, называют индукторами фермен­тов. Таким действием обладает, например, снотворный и проти­восудорожный препарат фенобарбитал, который значительно уси­ливает активность микросомальных ферментов печени. Биологи­ческое значение этого эффекта фенобарбитала и близких к нему Л С будет рассмотрено далее.

Лекарственные средства, угнетающие активность специализи­рованных ферментов, называют ингибиторами ферментов. Так, на­пример, антидепрессант из группы ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) препарат пирлиндол реализует свое антидепрес­сивное действие путем подавления активности фермента МАО в ЦНС (см. Т. 1, с. 294).

Способность ингибировать активность фермента ацетилхолин­эстеразы лежит в основе фармакологической активности антихо­линэстеразных ЛС, например физостигмина. Известно, что в фи­зиологических условиях ацетилхолинэстераза инактивирует (раз­рушает) ацетилхолин — нейромедиатор, передающий возбужде­ние в синапсах парасимпатической нервной системы. Физостигмин, подавляя активность ацетилхолинэстеразы, способствует на­коплению в синапсах парасимпатической системы нейромедиатора ацетилхолина, в результате чего тонус парасимпатической не­рвной системы повышается, что на системном уровне проявляет­ся развитием брадикардии, снижением артериального давления (АД), усилением моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сужением зрачка и т.д.

Лекарственные средства могут взаимодействовать с фермента­ми обратимо и необратимо. Так, например, препарат эналаприл обратимо ингибирует активность ангиотензинпревращающего фермент, что влечет за собой, в частности, понижение АД, тогда как фосфорорганические отравляющие вещества необратимо подавляют активность ацетилхолинэстеразы.

Действие ЛС на регуляторные гены. В настоящее время ученые предпринимают попытки создания ЛС, реализующих свои фар­макологические эффекты путем прямого воздействия на физио­логическую активность регуляторных генов. Особенно перспектив­ным это направление представляется после того, как в 2000 г. была расшифрована структура генома человека. Полагают, что избира­тельная нормализация функции регуляторных генов под воздей­ствием ЛС позволит добиться успеха в лечении многих, в том чис­ле ранее неизлечимых, болезней.

Действие ЛС на рецепторы. Прежде чем перейти к особенно­стям взаимодействия ЛС с рецепторами, необходимо уточнить, что мы понимаем под термином «рецептор» (от лат. recipio — брать, принимать).

Из курса физиологии известно, что под термином «рецептор» понимают высокоспециализированные образования, способные воспринимать, трансформировать и передавать энергию внешне­го сигнала в нервную систему. Такие рецепторы называют сенсор­ными (от лат. sensus — чувство, ощущение, восприятие).

К сенсорным рецепторам относятся рецепторы органов слуха, зрения, обоняния, вкуса, осязания и т.д. Сенсорные рецепторы этих органов относятся к так называемым экстерорецепторам.

Если наличие органов чувств, реагирующих на внешние сти­мулы раздражения, было известно с давних времен, то наличие сенсорных рецепторов и внутри организма подвергалось сомне­нию вплоть до середины XIX в. Впервые о наличии такого рода рецепторов и внутри организма высказал предположение русский физиолог И.Ф.Пион, показавший в 1866 г. падение АД вслед­ствие раздражения аорты в опыте на кролике. Это открытие дало начало для поиска и изучения рецепторов, расположенных внут­ри организма, а сами эти рецепторы получили название интерорецепторов.

К началу XX в. было выявлено достаточное количество сенсор­ных интерорецепторов и доказана их важная роль в регуляции физиологических функций организма.

В 1905 г. Дж. Лэнгли (J. Langley) доказал, что при нанесении ЛС на клеточную мембрану фармакологический эффект развивается в том случае, если оно нанесено только на определенный ее уча­сток. Причем этот участок составляет лишь небольшую часть об­щей площади клеточной поверхности. Это наблюдение позволило Дж. Лэнгли сделать заключение о том, что на клеточной мембране существуют специализированные рецепторные участки, взаимодействующие с ЛС.

Однако приоритет в создании рецепторной теории действия ЛС принадлежит немецкому физиологу П.Эрлиху (P.Ehrlich), кото­рый в 1906 г. впервые ввел термин «рецептор» и сформулировал постулат «лекарственное вещество не действует, если не фиксиру­ется на мембране клетки». Согласно теории П.Эрлиха, молекула ЛС имеет две функционально активные группы, одна из которых обеспечивает его фиксацию на поверхности клетки в области ле­карственного рецептора, а вторая функциональная группа взаи­модействует с рецептором и запускает сложную цепь биохими­ческих реакций, обеспечивающих изменение ее (клетки) физио­логической активности.

Таким образом, еще в начале XX в. стало очевидно, что суще­ствует, как минимум, два класса интерорецепторов: сенсорные ре­цепторы, осуществляющие передачу информации о состоянии внутренних органов и тканей организма в ЦНС; меточные рецеп­торы, которые взаимодействуют с ЛС, изменяющими функцио­нальную активность клеток-мишеней.

Сразу же следует оговориться, что в дальнейшем в тексте учеб­ника во избежание путаницы в терминологии рецепторы для ЛС и биологически активных веществ, т.е. меточные, или циторецепто­ры. будут обозначаться термином «рецептор», тогда как сенсор­ные интерорецепторы будут обозначаться термином, характери­зующим их функциональную активность, например, «барорецеп­торы», «болевые рецепторы» и т.д.

Открытие П.Эрлихом на клеточной мембране рецепторов для ЛС послужило отправной точкой для развития фармакологиче­ской науки, в частности фармакодинамики, одной из основных задач которой является изучение рецепторных механизмов дей­ствия ЛС.

В настоящее время выявлена структура большого числа кле­точных рецепторов, особенности взаимодействия с ними тех или иных биологически активных соединений, что позволило, с од­ной стороны, понять механизм действия известных ЛС, а с дру­гой стороны, явилось основой для создания новых высокоэф­фективных ЛС.

Естественно, трудно себе представить, что в организме чело­века в процессе эволюции образовались рецепторы к различным синтетическим (полученным химическим путем) ЛС, тем более, что подавляющее большинство представленных на современном фармацевтическом рынке ЛС были синтезированы в последние 50 лет и менее. Доказано, что рецепторный аппарат клетки — очень древнее функционально-структурное образование. Так, а- и β-адренорецепторы (рецепторы, взаимодействие с которыми норад­реналина и адреналина влияет на функциональную активность клетки) обнаружены не только в клетках животных, но и на кле­точных мембранах клеток растений, например в клетках растения ниттела, где а- и β-адренореценторы регулируют движение про­топлазмы (содержимою клетки).

Тогда что же представляют собой рецепторы для ЛС, откры­тые П. Эрлихом, и почему с ними они взаимодействуют?

В настоящее время не вызывает сомнений, что так называемые лекарственные рецепторы на самом деле являются рецепторами для эндогенных (вырабатываемых в организме) биологически ак­тивных веществ, участвующих в регуляции функциональной ак­тивности внутренних органов и тканей организма. К таким биоло­гически активным соединениям относятся вещества, выделяющи­еся из нервных окончаний в момент передачи нервного сигнала, а также гормоны, витамины, аминокислоты и т.д. Для каждого эндогенного биологически активного вещества существуют стро­го специфичные для него рецепторы. Так, например, вырабаты­ваемое в организме биологически активное вещество адреналин может активировать строго специфичные для него а- и β-адренорецепторы, а глюкокортикостероиды — гормоны коры надпочеч­ников — взаимодействуют только со строго специфичными для них глюкокортикостероидными рецепторами.

Синтетические ЛС, реализующие свои эффекты путем взаи­модействия с рецепторным аппаратом клетки, по своей химиче­ской структуре в той или иной мере подобны эндогенным биоло­гически активным соединениям, взаимодействующим с анало­гичными рецепторами. Так, например, синтетическое вазоконстрикторное (вызывающее сужение сосудов) ЛС фенилэфрин но своей химической структуре близок к эндогенному биологически активному веществу норадреналину, поэтому гак же как и норад­реналин, обладает способностью стимулировать а-адренорецепторы.

Иногда в связи с особенностями своего химического строения ЛС могут взаимодействовать не с самим рецептором, а с приле­жащим к нему участком клеточной мембраны. Так как в данном случае ЛС взаимодействует не с самим рецептором, а с прилегаю­щим к нему участком клеточной мембраны, говорят не о возбуж­дающем или блокирующем влиянии на рецептор, а об аллосте­рическом (от греч. alios — другой, иной) воздействии, или эф­фекте. В результате может происходить изменение как структуры прилежащей к рецептору мембраны, так и отдельных компонен­тов самого рецептора, что может повлечь за собой изменение чув­ствительности рецептора к специфичному для него биологически активному веществу. В тех случаях, когда чувствительность рецеп­тора к биологически активному веществу повышается, говорят о сенситизации (от лат. sensus — чувство) или о сенсибилизации (от лат. sensibilis — чувствительность) рецептора, а в тех случаях, ког­да чувствительность рецептора понижается, говорят о десенситизации рецептора.

Особенность аллостерического воздействия заключается в том, что ЛС, обладающее такого рода механизмом действия, непос­редственно на передачу нервною импульса не влияет, но видоиз­меняет ее в желаемом направлении. Например, в основе механиз­ма действия анксиолитиков (противотревожных ЛС; син.: транк­вилизаторы), по своей химической структуре являющихся произ­водными бензодиазепина, лежит феномен аллостерического воз­буждения постсинаптических бензодиазепиновых рецепторов. Воз­буждение последних в свою очередь, способствует активации тор­мозных постсинаптических рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецепторов), что клинически проявляется уст­ранением таких симптомов невротических заболеваний, как чув­ство беспокойства, тревоги, страха и т.д.

Рецепторы, взаимодействуя с которыми, биологически ак­тивное вещество или ЛС каким-либо образом изменяет функци­ональное состояние клетки-мишени, называют специфическими.

Помимо специфических рецепторов, выделяют так называе­мые неспецифические для ЛС рецепторы. В специальной медицин­ской литературе эти рецепторы также называют «местом потери» ЛС. Связываясь с такими рецепторами, лекарства не оказывают какого-либо биологического эффекта, а сами становятся биоло­гически неактивными. Примером такого вида рецепторов могут служить рецепторы, расположенные на белках плазмы крови, в частности, на водорастворимых белках — альбуминах. Значение этого феномена будет подробно рассмотрено далее (см. Т. 1, с. 72).

Структура рецепторов достаточно сложна, но большинство из них представляют собой белковые макромолекулы или гликопро­теины, в состав которых могут также входить ионы, липиды, нук­леиновые кислоты и т.д. Рецептор, т.е. образующая его белковая макромолекула, характеризуется определенным, специфическим для каждого рецептора пространственным расположением входя­щих в него химических групп. Белковая макромолекула, образую­щая рецептор, может быть интегрирована (погружена) в липид­ный бислой цитоплазматической мембраны или локализоваться внутри клетки. Основной функцией клеточного рецептора являет­ся «распознавание» химического сигнала, передающегося ему посредством эндогенного биологически активного вещества и/или ЛС и трансформация его н соответствующий биохимический и/или биофизический ответ клетки.

Ранее полагали, что ЛС или эндогенные биологически актив­ные вещества взаимодействуют с рецепторами по типу «ключ и замок», т.е. рецептор имеет такую структуру, которая позволяет ЛС находить «свой» рецептор, соединяться с ним и как бы «вклю­чать» и «выключать» его. Однако с развитием медицинской науки стало очевидно, что эго не совсем так. В настоящее время уже достаточно хорошо изучены особенности молекулярных процессов превращения внеклеточных сигналов во внутриклеточные, регулирующие функцию клетки, т.е. механизмы, в результате ко­торых реализуется эффект взаимодействия эндогенных биологи­чески активных веществ или ЛС с рецепторами.

При взаимодействии с рецептором эндогенного биологически активного вещества и/или подобно ему действующего Л С проис­ходит конформация — пространственное изменение формы — бел­ковой макромолекулы, что является пусковым механизмом для различных внутриклеточных процессов, определяющих реакцию клетки-мишени на медиатор и/или ЛС. Например, активация адренорецепторов гладких мышц бронхов под влиянием β2-адреностимулятора фенотерола влечет за собой повышение активно­сти фермента аденилатциклазы, который способствует накопле­нию в клетке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и, как следствие этого, расслаблению клетки.

В общем биологическом плане клеточные рецепторы можно рассматривать как строго специализированные «органы чувств» клеток, посредством которых они воспринимают «информацию», исходящую, например, из ЦНС и/или эндокринной системы. Не­смотря на столь важную роль рецепторного аппарата, рецепторы занимают лишь незначительную часть мембраны клеток. Напри­мер, М-холинорецепторный аппарат клетки занимает не более 1/6 000 площади ее поверхности.

Изучение особенностей взаимодействия ЛС с рецептором, с одной стороны, позволяет понять основу молекулярного меха­низма его действия, а с другой стороны, позволяет получить ин­формацию о том, какие изменения следует провести в структуре ЛС, чтобы усилить его способность взаимодействовать с данным рецептором, т.е. позволяет вести целенаправленный синтез новых высокоэффективных ЛС.

В физиологических условиях разные клеточные рецепторы функ­ционируют не самостоятельно, а находятся в постоянном взаи­модействии друг с другом, регулируя тем самым специфическую активность клетки. Так, например, активация β-адренорецепторов сердечной клетки эндогенным норадреналином вызывает, в частности, учащение числа сердечных сокращений, а актива­ция М-холинорецепторов сердечных клеток эндогенным ацетил­холином, напротив, вызывает урежение числа сердечных сокра­щений.

Большой вклад в понимание рецепторных механизмов действия ЛС внесло открытие пре- и постсинаптических рецепторов. Си­напс (от греч. synapsis — соединение, связь) представляет собой специализированную зону контакта между нервными клетками или другими возбудимыми структурами организма, обеспечива­ющую передачу приходящей информации и сохранение ее ин­формационной значимости. Изучение структуры и функциональ­ной роли синапсов было начато в конце XIX в. после тою, как испанский гистолог С. Рамон-н-Кахаль (S.Ramon у Cajal) выска­зал предположение о наличии в ЦНС специализированной пере­дающей системы. Свое название синапсы получили в 1897 г., когда английский физиолог Ч.Шеррингтон (Ch.Sherrington) предложил этот термин для обозначения зоны контакта между нервными клет­ками.

В настоящее время выделяют три вида синапсов:

1) «электрические» синапсы, в которых передача информации осуществляется путем перехода электрического сигнала с пре- на постсинаптическую мембрану. Такой вид синапсов носит назва­ние эфапс (от греч. ephapsis — плотный контакт);

2) «химические» синапсы, в которых передача информации осуществляется посредством специальных биологически активных веществ — нейромедиаторов (от греч. neuron — нерв и лат. mediator — посредник; син.: медиатор);

3) «смешанные» синапсы, в которых передача информации осуществляется и химическим, и электрическим путем.

Фармакологические эффекты подавляющего большинства ЛС, влияющих на функции синапсов, реализуются путем их воздей­ствия на гот или иной этап передачи сигнала в химических синап­сах, т.е. в синапсах второго вида.

Как правило, химические синапсы классифицируют по ней­ромедиаторам, осуществляющим в них передачу нервного импуль­са, следующим образом:

• синапсы, в которых в качестве медиатора выступает ацетил­холин, называют холинергическими;

• синапсы, в которых в качестве медиатора выступают адрена­лин и норадреналин, называют адренергическими;

• синапсы, в которых в качестве медиатора выступают АТФ и аденозин, называют пуринергическими;

• синапсы, в которых в качестве медиатора выступает гамма­аминомасляная кислота, называются ГАМК-ергические и т.д.

Структура синапса в настоящее время достаточно хорошо изу­чена. Синапс состоит из пресинаптического отростка нервной клетки (окончания аксона) и воспринимающего «сигнал» аппа­рата, расположенного на мембране эффекторной («исполнитель­ной») клетки.

Аксон эфферентного нейрона, подходя к эффекторной клет­ке, теряет миелиновую оболочку, расширяется и образует так на­зываемое пресинаптическое утолщение (рис. 1.5). Поверхность не­рвного окончания, обращенная к клеточной мембране эффектор­ной клетки, называется пресинаптической мембраной. Участок эф­фекторной клетки, расположенный напротив пресинаптической мембраны, называется постсинаптической мембраной (см. рис. 1.5). В зависимости от особенностей строения синапса, пресинаптическая мембрана может иметь большее или меньшее количество складок и тем самым имеет большую или меньшую площадь. В химических синапсах пресинаптическая мембрана непосредствен­но не контактирует с постсинаптической мембраной, а отстоит от нее на небольшом расстоянии, которое называется синапти­ческой щелью (см. рис. 1.5).

Пресинаптическое утолщение, т.е. концевой участок аксона, содержит большее по сравнению с телом нейрона количество митохондрий — внутриклеточных органелл, участвующих в син­тезе и накоплении энергии, что свидетельствует об интенсивно­сти энергетических процессов, протекающих в этом отделе не­рвной клетки. Помимо митохондрий, пресинаптические утолще­ния содержат большое количество маленьких пузырьков — вези­кул. В среднем в одном пресинаптическом утолщении содержится около 20 000 везикул. Последние локализованы в пресинаптичес­ком утолщении неравномерно, как правило, большая их часть расположена около пресинаптической мембраны. Нейромедиатор синтезируется в теле и аксоне нейрона и накапливается в везику­лах. Каждая везикула содержит несколько тысяч молекул нейро­медиатора (от I 000 до 50 000). При возникновении нервного им­пульса везикула сливается с пресинаптической мембраной и ней­ромедиатор выделяется в синаптическую щель (см. рис. 1.5).

Рис. 1.5. Принципиальная схема строения «химического» синапса:

а — схематичное изображение; б - электронная микрофотография; 1- преси­наптическое нервное окончание; 2 — прссинаптическая мембрана; 3 — постси­наптическая мембрана; 4 — синаптическая щель; В — везикула; НМ — нейроме­диатор; Р — постсинаптический рецептор: ОЗ — «обратный» захват нейромедиа­тора; СФ — специализированный фермент, разрушающий избыток нейромедиа­гора в синапт ической щели

На постсинаптической мембране располагаются функциональ­но-активные образования рецепторы, которые способны взаи­модействовать с нейромедиатором, высвобождающимся из преси­наптической мембраны при прохождении нервного импульса. Ре­цепторы, расположенные на постсинаптической мембране, в спе­циальной медицинской литературе называют синаптическими, или постсинаптическими, рецепторами. Под постсинаптическими рецеп­торами понимают встроенные в постсинаптическую мембрану мак­ромолекулы белковой природы с генетически предопределенными структурой и функцией, способные за счет функциональных групп активного центра («узнающего» участка макромолекулы) обрати­мо взаимодействовать с нейромедиаторами и/или ЛС.

Передача нервного сигнала в синапсе происходит следующим образом: под воздействием нервного стимула везикулы переме­щаются к пресинаптической мембране и нейромедиатор путем экзоцитоза выделяется в синаптическую щель (см. рис. 1.5). Выде­лившийся в синаптическую щель нейромедиатор достигает пост­синаптической мембраны, где, взаимодействуя с постсинапти­ческим рецептором, запускает цепь биохимических и/или биофи­зических реакций, результатом которых является физиологиче­ский ответ клетки-мишени. Однако далеко не все количество вы­делившегося нейромедиатора достигает постсинаптических рецеп­торов и взаимодействует с ними. Часть нейромедиатора захваты­вается пресинаптической мембраной и «возвращается» к местам хранения. Этот феномен носит название феномена обратного за­хвата («reuptake») нейромедиатора.

Оставшееся количество не вступившего невзаимодействие с рецептором нейромедиатора разрушается в синаптической щели специализированными ферментами. Этот феномен носит назва­ние деградации нейромедиаторов. Например, фермент ацетилхолин­эстераза катализирует (ускоряет) процесс деградации (разруше­ния) в синаптической щели нейромедиатора ацетилхолина.

В отличие от нейромедиатора продукты его метаболизма ие обладают нейромедиаторной активностью. Весь процесс взаимо­действия нейромедиатора с рецепторами и разрушение его из­бытка специфическим ферментом крайне короток и не превыша­ет 2 мс (1 мс = 0,001 с).

Столь малая продолжительность этого процесса объясняется, с одной стороны, крайне быстрым высвобождением нейромедиа­тора из связи с рецептором, а с другой стороны, высокой скоро­стью ферментативной инактивации нейромедиатора в синапти­ческой шели.

Принципиально функциональную активность синапса можно изменить следующим образом:

• ускорить, уменьшить или блокировать синтез, накопление и/или катаболизм (разрушение) нейромедиатора в пресинаптическом окончании. В результате этого каким-либо образом изменит­ся содержание нейромедиатора и, как следствие этого, интенсив­ность его физиологической активности.

Например, симпатолитик резерпин препятствует накоплению кате­холаминов н синаптических пузырьках вплоть до полного их опустоше­ния. В результате количество нейромедиатора норадреналина, выделя­ющегося в синаптическую щель, резко падает. На системном уровне этот эффект реализуется в виде снижения АД. Некоторые ЛС непосредствен­но на содержание нейромедиаторов в пресинаптическом окончании не влияют, но подавляют активность ферментов, их разрушающих. Таким образом действует ряд антидепрессантов. Например, антидепрессант пирлиндол ингибирует (подавляет) в пресинаптическом окончании актив­ность фермента моноаминоксидазы и, как следствие этого, повышает концентрацию в нем таких нейромедиаторов, как норадреналин, дофа­мин, серотонин. Клинически этот эффект пирлиндола проявляется умень­шением чувства тревоги и страха, улучшением настроения, повышени­ем физической активности и т.д.;

• изменить (облегчить, затруднить) способность нейромедиа­тора проникать через пресинаптическую мембрану и, следователь­но, увеличивать или уменьшать количество нейромедиатора, вы­деляющегося в синаптическую щель при каждом импульсе.

Например, психостимулятор амфетамин облегчает высвобождение катехоламинов в адренергических синапсах ЦНС и тем самым увеличи­вает их содержание в синаптической щели. Клинически такое действие препарата проявляется в улучшении настроения, ощущением прилива сил, повышением работоспособности. Токсин столбняка блокирует в ЦНС высвобождение тормозных нейромедиаторов (ГАМК, глицин) и тем са­мым резко уменьшает их содержание в синаптической щели, что клини­чески проявляется развитием судорог;

• блокировать или стимулировать обратный захват (reuptake) нейромедиаторов пресинаптической мембраной и, следователь­но, повышать или понижать концентрацию нейромедиаторов в синаптической щели.

Например, трициклический антидепрессант имипрамин блокирует обратный захват пресинаптической мембраной нейромедиатора норад­реналина и тем самым резко повышает его концентрацию в синаптиче­ской щели. Клинически этот эффект имипрамина проявляется улучше­нием настроения, повышением психической и физической активности;

• стимулировать или блокировать активность ферментов, раз­рушающих нейромедиатор в синаптической щели.

Например, антихолинэстеразный препарат физостигмин снижает активность фермента ацетилхолинэстеразы, разрушающего в синапти­ческой щели нейромедиатор ацетилхолин, и тем самым способствует увеличению его концентрации, что клинически может проявляться, в час­тности, понижением внутриглазного давления и сужением зрачка.

• стимулировать или блокировать постсинаптические рецепто­ры, т.е. имитировать или блокировать эффект нейромедиаторов.

Например, наркотические анальгетики, которые возбуждают пост­синаптические опиоидные рецепторы и тем самым имитируют аффект нейромедиаторов — энкефалинов. Стрихнин, блокируя рецепторы тор­мозного нейромедиатора глицина, препятствует реализации его тормоз­ного влияния, в результате стрихнин в высоких дозах вызывает судо­роги.

Рис. 1.6. Схематичное изображение локализации пре- и постсинапти­ческих рецепторов на примере адренергического синапса (пояснение в

тексте):

НМ — нейромедиатор; M2(-) — холинергический «тормозной» пресинаптический гетерорецептор; β1(+) — адренергический «активирующий» пресинапти­ческий ауторецептор; β — адренергический постсинаптический рецептор

Помимо рецепторов, расположенных на постсинаптической мембране, т.е. постсинаптических рецепторов, в структуре синап­са выделяют рецепторы, локализованные на пресинаптической мембране, т.е. пресинатпические рецепторы (рис. 1.6). Несмотря на то, что и пре-, и постсинаптические рецепторы могут возбуж­даться одним и тем же нейромедиатором, функциональная роль этих рецепторных образований в синапсах различна. Если постси­наптические рецепторы являются конечным звеном для передачи нервного импульса на эффекторный орган, т.е. обеспечивают од­нонаправленное проведение нервного импульса от центра к пе­риферии, то пресинаптические рецепторы принимают участие в

регуляции нейромедиаторной активности синапса, т.е. в опреде­ленной мере влияют на процессы высвобождения и/или синтеза в нем нейромедиатора. Необходимо подчеркнуть, что пресинаптические рецепторы непосредственного участия в проведении не­рвного импульса с нейрона на эффекторный орган не прини­мают.

Пресинаптические рецепторы подразделяют на две большие группы: ауто- и гетеронейромодуляторные рецепторы (см. рис. 1.6).

К пресинаптическим ауторецепторам относятся рецепторы, которые возбуждаются собственным для данного синапса нейро­медиатором.

Например, в синапсах, локализованных в области контакта сомати­ческих нервов с поперечнополосатой мышцей, при избыточном содер­жании в синаптической щели нейромедиатора ацетилхолина, он, взаи­модействуя с пресинаптическими ауторецепторами, тормозит высвобож­дение новой порции нейромедиатора, т.е. возбуждение пресинаптических ауторецепторов регулирует высвобождение из пресинапгических окончаний ацетилхолина.

Однако на пресинаптической мембране, помимо ауторецепто­ров, т.е. рецепторов, чувствительных к нейромедиатору, осуще­ствляющему передачу возбуждения в данном синапсе, могут рас­полагаться рецепторы, не чувствительные к нейромедиатору, осу­ществляющему передачу возбуждения в данном синапсе, а взаи­модействующие с другим типом нейромедиатора.

Например, на пресинаптической мембране синапса, в котором ней­ромедиатором является ацетилхолин, могут располагаться пресинапти­ческие рецепторы, чувствительные к нейромедиатору норадреналину. Такой тип пресинаптических рецепторов носит название гетеронейромодулирующих рецепторов.

Таким образом, синапс представляет собой сложное анатомо­функциональное образование, обеспечивающее передачу нервного импульса с нейрона на нейрон или с нейрона на эффекторную клетку.

Последовательность функциональной активности синапса (эта­пы синаптической передачи) выглядит следующим образом:

• синтез и накопление нейромедиатора в везикулах, локализо­ванных в пресинаптических утолщениях (синтез нейромедиатора происходит не только в пресинаптических утолщениях, а также в нейроне и аксонах);

• высвобождение нейромедиатора в синаптическую щель в мо­мент прохождения нервного импульса;

• взаимодействие нейромедиатора с постсинаптическими ре­цепторами, что влечет за собой активацию рецепторов и измене­ние функциональной активности эффекторной клетки;

• инактивация нейромедиатора (ферментативная) и/или его обратный захват пресинаптической мембраной, т.е. восстановле­ние способности синапса вновь передавать нервный импульс на эффекторную клетку.

Синапсы обладают следующими основными свойствами:

• одностороннее проведение возбуждения (нервный импульс может проходить только от пресинаптической мембраны к пост­синаптической);

• синаптическая задержка, т.е. на передачу нервного импульса в синапсе затрачивается определенное время. (Скорость синапти­ческой передачи в среднем более чем в 10 раз меньше, чем ско­рость распространения нервного импульса по нерву. Для химиче­ского синапса она обычно колеблется в пределах 0,2 —0,5 мс);

• повышенная утомляемость — постепенное снижение или пол­ное прекращение передачи нервного импульса при продолжитель­ной нервной стимуляции. В основе этого феномена лежит, с од­ной стороны, истощение запасов нейромедиатора в пресинаптических утолщениях, а с другой — уменьшение чувствительности к нейромедиатору постсинаптических рецепторов;

• высокая чувствительность синаптических образований к ЛС и ядам.

Именно на последнем свойстве синапсов и основывается вся фармакология ЛС, оказывающих влияние на функциональную активность синапсов, расположенных в различных органах и тка­нях организма. Необходимо подчеркнуть, что объектом фармако­логическою воздействия может быть любой из этапов синапти­ческой передачи. В качестве ЛС, влияющих на синаптическую пе­редачу, используют экзогенные аналоги нейромедиаторов, их хи­мические предшественники и другие биологически активные ве­щества, способные каким-либо образом изменять функциональ­ную активность синапса.

Необходимо отметить, что многие ЛС имеют не одну, а несколько точек приложения эффекта на уровне синапса. Так, например, антидепрессант пирлиндол не только ингибирует активность фер­мента моноаминооксидазы в синаптической щели, но и блоки­рует обратный захват норадреналина пресинаптической мембра­ной.

По отношению локализации рецептора к синапсу их можно подразделить на пресинаптические, постсинаптические и внесинап­тические. К последним, например, относятся рецепторы, распо­ложенные на клеточных мембранах тромбоцитов.

С точки зрения клеточной топографии (местоположения) ре­цепторы можно классифицировать и по их расположению на кле­точных структурах следующим образом:

мембранные рецепторы — рецепторы, расположенные на ци­топлазматической мембране;

цитозольные рецепторы — рецепторы, расположенные на внут­риклеточных образованиях;

ядерные рецепторы — рецепторы, расположенные на мембране ядра клетки.

Как уже было отмечено ранее, в результате взаимодействия с рецептором эндогенных биологических веществ или ЛС происхо­дит изменение функциональной активности клеток-мишеней. Этот процесс может быть реализован разными путями, строго опреде­ленными для различных типов рецепторов. В соответствии с этим в настоящее время выделяют четыре типа рецепторов, каждому из которых присущ свой, принципиально отличающийся от дру­гих механизм, путем которого сигнал с рецептора инициирует каскад биохимических и/или биофизических реакций, приводя­щих к изменению функционального состояния клеток-мишеней.

Первые три типа рецепторов локализованы на клеточной (ци­топлазматической) мембране, а к четвертому типу рецепторов относятся цитозольные и ядерные рецепторы.

К I типу рецепторов относятся клеточные (мембранные) ре­цепторы, реализующие свои эффекты через так называемые сиг­нальные G-белки (рис. 1.7).

На первом этапе биологически активное вещество или ЛС, «по­дойдя» к клеточной мембране, «распознает» рецептор и взаимо­действует с ним, после чего рецептор активирует специализиро­ванный сигнальный G-белок, расположенный на внутренней по­верхности мембраны. Далее активированный G-белок изменяет функциональную активность внутреннего эффекторного элемен­та, в качестве которого, как правило, выступают ферменты. За­тем эффекторный элемент, являющийся ферментом, активирует вторичный посредник, или вторичный мессенджер, который и за­пускает каскад биохимических реакций, изменяющих функцио­нальную активность клеток-мишеней.

Клеточные рецепторы I типа, т.е. рецепторы, сопряженные с сигнальными G-белками, структурно схожи между собой, а по своей пространственной организации являются серпантинной (от фр. serpantine — змея, клубок) структурой (рис. 1.8).

Рис. 1.7. Схема строения рецептора 1 типа (пояснение в тексте)

Рис. 1.8. Схематическое изображение структуры «серпантинового»

рецептора:

N — полипептидная часть рецептора, расположенная над клеточной мембраной; С — полипептидная часть рецептора, расположенная под клеточной мембраной; АЦ — активный центр рецептора, с которым взаимодействует лекарственное средство иди нейромедиатор; АТФ — аденозинтрифосфат — вторичный мессен­джер; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат; 5-АМФ — аденозин-5'-мо­нофосфат; ФДЭ - фосфодиэстераза; R. RC — цАМФ-зависимый фермент (протеинкиназа) с регуляторной и каталитической (ускоряющей реакцию) субъеди­ницами; 1—VII — полипептидные цепи серпантинового рецептора

В состав серпантинных рецепторов входят извитые полипептидные цепи (полипептид — высокомолекулярное соединение, представляющее собой цепочку соединенных между собой ами­нокислотных остатков), семь раз пронизывающие клеточную мемб­рану.

Эндогенные биологически активные вещества или ЛС могут связываться с так называемым «карманом», образованным по­липептидной цепью и находящимся в толще клеточной мембра­ны, что влечет за собой образование активирующего сигнала, который передается на участки цепи рецептора, находящиеся в цитоплазме клетки. Сигнальные G-белки взаимодействуют с ци-

стольными (внутриклеточными) участками пол и пептидной цепи; активизируют и запускают о клетке-мишени каскад био­химических реакций, изменяющих ее функциональную актив­ность, т.е. инициируют первичный фармакологический ответ.

В настоящее время известно несколько видов сигнальных G -белков.

Сигнальные G,-белки. Эти сигнальные белки, как правило, ак­тивируют эффекторный элемент — фермент аденилатциклазу, который в свою очередь стимулирует синтез в клетке (из АТФ) вторичного мессенджера — циклического аденозин монофосфата (цАМФ). Биологическая роль цАМФ как вторичного мессенджера очень важна. Так, например, повышение его содержания в клет­ках сердца влечет за собой увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Помимо этого, увеличение концентрации цАМФ в различных клетках-мишенях вызывает расслабление гладкой мус­кулатуры сосудов и бронхов, мобилизацию энергетических запа­сов (распад углеводов в печени), подавляет агрегационную спо­собность тромбоцитов, понижает тонус миометрия (мышцы мат­ки) и мочевого пузыря и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные Gs-белки, относится ряд нейромедиаторов — адреналин (путем активации β-адренорецепторов), дофамин (путем активации D1-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации аденозиновых А2-рецепторов), гиста­мин (путем активации гистаминовых Г2-ренептороп), серотонин (путем активации серотониновых 5-НТ4-ренепторов), а также ряд гормонов, например, вазопрессин (путем стимуляции V2-вазопрессиновых рецепторов) и т.д.

Сигнальные Gi-белки. В отличие от сигнальных Gs-белков акти­вация сигнальных Gi-белков не стимулирует, а подавляет актив­ность эффекторного элемента — фермента аденилатциклазы, что влечет за собой уменьшение концентрации в клетках-мишенях вторичного мессенджера — цАМФ. Уменьшение содержания цАМФ в клетках-мишенях вызывает снижение силы сердечных сокраще­ний, увеличение тонуса сосудов и бронхов, т.е. эффект, обрат­ный тому, который оказывает на клетки-мишени увеличение со­держания в них цАМФ. Помимо этого, ряд сигнальных Gi-белков принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных Са2+- и К+-каналов.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные Gi-белки, относится ряд нейромедиаторов, например, адреналин и норадреналин (путем активации а2-адренорецспторов), дофамин (путем активации D2- дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации А1-аденозиновых рецепторов), ацетилхолин (путем активации М2- и М4-мускариновых рецепторов) и др.

Сигнальные G^-белки. Эти сигнальные белки способствуют ак­тивизации другого эффекторного элемента клеток-мишеней — фермента фосфорилазы С, который в свою очередь стимулиру­ет образование в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — диацилглицерола (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ). Первый из них (ДАГ) связан с клеточной мембраной и иници­ирует биохимические реакции, принимающие участие в регу­ляции сократительного статуса, роста и деления клеток, секре­ции клетками-мишенями некоторых гормонов. Под влиянием фермента фосфолипазы А2 ДАГ может метаболизироваться до арахидоновой кислоты, принимающей участие в синтезе таких биологически активных веществ, как эйкозаноиды — проста­гландини, простациклины, громбоксаны, лейкотриены (см. Т. I, с. 478).

Второй вторичный мессенджер — ИТФ — не фиксируется на клеточной мембране и перемещается во внутриклеточную среду (цитозоль), где он инициирует выделение ионов Са2+ из клеточ­ных депо, т.е. способствует переходу неактивных ионов Са2+ в ак­тивную форму.

Многие исследователи рассматривают ионы Са2+ как третичный мес­сенджер, или посредник. Это обусловлено тем, что роль ионов Са2+ в регуляции функциональной активности клеток очень важна. Ионы Са2+ могут попадать в клетку из внешней среды через специальные трансмемб­ранные ионные каналы и/или высвобождаться из клеточных депо. Ос­новным депо (местом накопления неактивных ионов Са2+) в клетке яв­ляется эндоплазматический, или саркоплазматический, ретикулум (reticulum sarcoplasmaticunr, син.: эндоплазматическая сеть — внутрикле­точная органелла, представляющая собой расположенную в цитоплазме систему канальцев и цистерн, ограниченную мембраной; принимает участие в обеспечении транспорта веществ в цитоплазме). Поступившие из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму свободные (актив­ные) ионы Са2+ взаимодействуют с некоторыми Са2+-связывающими белками, важнейшими из которых является кальмодулин. Комплекс «кальмодулин —Са2+» и/или комплексы ионов Са2+ с другими кальцийсвязывающими белками запускают в клетке каскад биохимических реак­ций. В результате в зависимости от органов-мишеней, в которых этот процесс происходит, инициируются усиление сократительной функции миокарда и скелетной мускулатуры, повышение тонуса гладкой муску­латуры сосудов, бронхов, матки, увеличение секреторной активности железистой ткани, стимуляция высвобождения нейромедиаторов из не­рвных окончаний и т.д. Также доказано, что ионы Са2+ обладают способ­ностью повышать активность ферментов, участвующих в белковом, уг­леводном и жировом обмене.

Помимо прямой взаимосвязи между вторичными мессендже­рами — ДАГ и ИТФ и, следовательно, сигнальными Gq-белками, у ионов Са2+ в физиологических условиях существует достаточно сложное взаимодействие со вторичным мессенджером цАМФ, активность которого регулируют сигнальные Gs- и Gi-белки. Так, показано, что свободные ионы Са2+, поступающие в цитоплазму нервной клетки через систему «кальмодулин — Са2+», иницииру­ют снижение содержания иАМФ в клетке. Вместе с тем для под­держания в открытом состоянии кальциевых ионных каналов в клетке необходимы высокие концентрации цАМФ, т.е. иниции­руемое комплексом «кальмодулин — Са2+» снижение содержания цАМФ влечет за собой прекращение поступления свободных ионов Са2+ в цитоплазму. С другой стороны, есть данные о том, что вто­ричный мессенджер цАМФ усиливает поглощение свободных ионов Са2+ саркоплазматическим ретикулумом, т.е. способствует пере­ходу ионов Са2+ из свободной, активной формы в связанную, неактивную форму.

В результате повышения содержания в клетках-мишенях вто­ричных мессенджеров — ДАГ и ИТФ — возрастает тонус гладкой мускулатуры, увеличивается секреция желез, облегчается высво­бождение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний, по­вышается агрегационная способность тромбоцитов и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активировать сигнальные Сq-белки, относятся та­кие нейромедиаторы, как норадреналин (путем активизации а1-адренорецепторов), ацетилхолин (путем активизации мускарино­вых М1 и М3 -рецепторов), серотонин (за счет активизации серотониновых 5-НТ-рецепторов), гистамин (за счет активизации гистаминовых Н1-рецепторов), а также другие эндогенные биоло­гически активные вещества, например, брадикинин и ангиотен­зин.

В настоящее время, помимо перечисленных сигнальных G-бел­ков (Gs, G|, Gq), выявлены и другие сигнальные G-белки — Gs, Gi, Gq, физиологическая роль которых до настоящего времени остается окончательно неясной. Но вместе с тем имеются данные о том, что, например, сигнальный Сo-белок принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных каналов.

Функциональной единицей рецепторов 11 типа является транс­мембранный (пронизывающий всю толщу клеточной мембраны) белок (фермент). Сам рецептор состоит из двух одинаковых фраг­ментов, которые называются мономерами. Мономеры расположе­ны на незначительном расстоянии друг от друга, а сам мономер состоит из двух функционально активных субъединиц — доме­нов, соединенных между собой полипептидным сегментом, пере­секающим липидный бислой мембраны (рис. 1.9). а-Субъединица мономера выступает над наружной поверхностью мембраны и от­ветственна за связывание рецептора с биологически активными веществами, а Р-субъединица погружена в цитоплазму клетки.

Рис. 1.9. Схема строения рецептора II типа (пояснение в тексте): 1 — а-субъединица мономера; 2 — β-субъединица мономера

После связывания биологически активного вещества с а-субъединицей рецептора рецептор переходит из неактивного моно­мерного состояния в активное димерное состояние, при котором два мономера объединяются в плоскости мембраны (см. рис. 1.9). При этом происходит стимуляция ферментативной активности цитоплазматической β-субъединицы рецептора, в результате в клетке-мишени запускается каскад биохимических реакций, из­меняющих ее функциональное состояние.

В качестве трансмембранного фермента, образующего рецеп­тор, как правило, выступают такие ферменты, как тирозинкиназа или гуанилатциклаза.

Примером тирозинкиназного рецептора могут служить инсу­линовые рецепторы (см. Т. 1, с. 435).

Гуанилатциклазный путь передачи сигнала начинается с вза­имодействия а-субъединицы рецептора с эндогенным биологи­чески активным веществом, например с предсердным натрий­уретическим фактором (ANF), представляющим собой биологи­чески активное вещество, секретируемое клетками предсердий и принимающим участие в регуляции силы сердечных сокраще­ний. В результате этого взаимодействия происходит изменение конфигурации рецептора, заключающееся в объединении состав­ляющих его мономеров в димер. Этот процесс активирует фер­ментную часть рецептора, расположенную в его цитозольной β-субъединице, т.е. фермент гуанилатциклазу, который в свою очередь способствует повышению концентрации в клетке-мишени вторичного мессенджера циклического гуанидин-3,5'-монофосфата (цГМФ). Повышение концентрации цГМФ в клетках-ми­шенях запускает каскад биохимических реакций, изменяющих их функциональное состояние, например расслабление гладко­мышечных клеток сосудов.

К рецепторам Ш типа относятся рецепторы, которые под вли­янием эндогенных биологически активных веществ — нейроме­диаторов обеспечивают прохождение соответствующих ионов через клеточную мембрану, что приводит к изменению ее (мембра­ны) электрического заряда (потенциала).

По структуре рецепторы III тина представляют собой канал, пронизывающий липидный бислой клеточной мембраны, обра­зованный несколькими полипиптедными единицами (рис. 1.10). Например, никотиновый (Н) рецептор представляет собой ка­нал диаметром 8 нм, образованный пятью полипептидными субъ­единицами (а — две, β, γ, d) (см. рис. 1.10). При взаимодействии нейромедиатора ацетилхолина с выступающим над поверхностью клеточной мембраны участком (доменом) — а-субъединицей ре­цептора — происходит изменение его структуры и открывается центральный канал, по которому ионы Na+ согласно градиенту концентрации поступают внутрь клетки-мишени, что влечет за собой изменение ее функциональной активности. Помимо Н-холинорецепторов, к рецепторам III типа относятся рецепторы для гамма-аминомасляной кислоты и возбуждающих аминокислот.

Рис. 1.10. Схема строения рецептора 111 типа:

a — принципиальная схема; б — трансмембранный ионный канал (в разрезе); в — трансмембранный ионный канал (вид сверху); / — канал в неактивном (закрытом) состоянии; 2 — канал в активном (открытом) состоянии; а. β, γ, d — полипептидные субъединицы канала

К рецепторам IV типа относятся внутриклеточные и ядерные рецепторы. Биологически активные вещества, взаимодействующие с этим типом рецепторов, представляют собой липофильные (легко растворимые в жирах) соединения, поэтому легко проникают через клеточную мембрану и достигают специфичных для них внут­риклеточных рецепторов. К внутриклеточным рецепторам отно­сятся рецепторы для гормонов, а также других биологически ак­тивных веществ.

Механизм взаимодействия гормонов с внутриклеточными ре­цепторами достаточно сложен, однако схематически его можно представить следующим образом. По структуре внутриклеточный рецептор для гормонов представляет собой полипептид, состоя­щий из нескольких функциональных единиц — доменов. В отсут­ствие гормона рецептор находится в неактивном состоянии бла­годаря тому, что его активный центр заблокирован специализи­рованным белком — так называемым белком теплового шока. В том случае, когда к рецептору «подходит» гормон, белок тепло­вого шока «отходит» от активного центра рецептора, с которым и взаимодействует гормон (рис. 1.11).

Образовавшийся комплекс «рецептор—гормон» проникает в ядро клетки, где связывается с гормонально-чувствительными элементами, расположенными на ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота; ДНК представляет собой макромолекулу, состоящую из отдельных сегментов — нуклеотидов, с помощью которых в генах кодируется наследственная информация; ген — участок ДНК, контролирующий образование одного строго определенного бел-

Рис. 1.11. Схема строении рецептора IV типа (поясне­ние в тексте)

ка). В результате этого взаимодействия запускается процесс транс­крипции гена — процесс переноса содержащейся в генетическом коде информации с молекулы ДНК на молекулу информацион­ной РНК (иРНК, син.: матричная РНК — мРНК). Транскрипция является первым этапом образования белков в клетке. Образовав­шаяся иРНК. покидает ядро клетки и перемещается к рибосомам — внутриклеточным органеллам, ответственным за синтез белка в клетке. В специальной медицинской литературе рецепторы, акти­вация которых вызывает процесс транскрипции генов, относят к гак называемым генно-активным рецепторам.

Как правило, ответ клеток-мишеней на возбуждение генно­-активных рецепторов развивается достаточно медленно, что име­ет очень важное клиническое значение.

Во-первых, ответ клеток-мишеней отсрочен во времени, гак как требует синтеза новых белков, на что, как правило, уходит 20—30 мин, т.е. гормоны, активируя рецепторы IV типа, не в состоянии изменить патологическое состояние в течение несколь­ких минут, например немедленно купировать приступ бронхиаль­ной астмы.

Во-вторых, эффект, вызываемый возбуждением генно-актив­ных рецепторов, достаточно длителен и может продолжаться в течение нескольких часов или даже дней, тогда как содержание в плазме крови ЛС, активировавших эти рецепторы, снижается до нуля гораздо быстрее. Продолжительность эффекта в этом случае обусловлена медленным биохимическим кругооборотом фермен­тов и белков, синтезированных в результате транскрипции генов. Клинически это выражается тем, что не существует корреляции (взаимосвязи) между содержанием в плазме крови данной груп­пы ЛС и их терапевтическим эффектом.

К эндогенным биологически активным веществам, реализу­ющим свои биологические эффекты путем взаимодействия с ци­тозольными генно-активными рецепторами, относятся стероид­ные гормоны (глюко- и минералокортикостероиды, половые гор­моны), гормоны щитовидной железы (трийодтиронин, тетрайодтиронин), жирорастворимый витамин D.

Помимо цитозольных генно-активных рецепторов, существу­ют и другие группы цитозольных рецепторов, возбуждение кото­рых влечет за собой изменение функциональной активности кле­ток-мишеней, не обусловленное транскрипцией генов.

К таким рецепторам относятся, например, цитозольные рецепторы для оксида азота (N0). Оксид азота (N0) является биологически актив­ным веществом, образующимся в эндотелии сосудов. Как эндогенное биологически активное вещество оксид азота был впервые выделен из порты кролика американским физиологом Р.Фуршгстгом (R.F. Furchgott) в 1987 г. и получил название «эндотелиальный релаксирующий фактор — ОРФ». Оксид азота является липофильным соединением, легко проникающим через клеточную мембрану, где взаимодействует со специфич­ными для него цитозольными рецепторами, что влечет за собой активизацию фермента гуанилатциклазы. Последняя в свою очередь стимулиру­ет синтез вторичного мессенджера цГМФ, который запускает каскад внутриклеточных биохимических реакций, приводящих к расслаблению клеток-мишеней — гладкомышечных клеток сосудов.

Таким образом, в настоящее время выделено четыре принци­пиальных механизма и соответственно им IV тина рецепторов, благодаря взаимодействию с которыми эндогенные биологически активные вещества и/или их синтетические аналоги, т.е. ЛС, мо­гут воздействовать на функциональное состояние клеток-мише­ней.

Однако это не означает, что количество известных рецепторов для биологически активных веществ ограничено числом 4. Их не­измеримо больше. Это обусловлено тем, что посредством одного и того же принципиального механизма действия на функциональ­ную активность клеток может влиять очень большое количество разнообразных по химическому строению эндогенных биологи­ческих веществ. Например, различные по своему химическому стро­ению и, следовательно, по рецепторам, с которыми они взаимо­действуют, нейромедиаторы норадреналин и гистамин переда­ют возбуждающий сигнал клеткам-мишеням посредством од­ного и того же принципиального механизма — стимуляции активности сигнальных G-белков, т.е. оба взаимодействуют с ре­цепторами I типа.

Поэтому все известные в настоящее время рецепторы класси­фицируют исходя не только из особенностей передачи сигнала на внутриклеточные структуры клеток-мишеней, но и из названий тех эндогенных биологически активных веществ, с которыми они специфически взаимодействуют.

Следует отметить, что рецепторы получили свое наименова­ние с учетом названий эндогенных биологически активных ве­ществ, с которыми взаимодействуют, задолго до того, как стали известны механизмы передачи сигналов на клетки-мишени.

К эндогенным биологически активным веществам, реализу­ющим свои эффекты посредством взаимодействия со специфич­ными для них рецепторами, относятся нейромедиаторы (ацетил­холин, норадреналин, дофамин, гистамин, серотонин и др.), гор­моны, биологически активные вещества тканевого происхожде­ния — аутокаиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, брадикинин, ангиотензин и др.). В специальной медицинской ли­тературе все эти вещества часто объединяют под термином «ли­ганды» (от лат. ligo — связывать, т.е. вещество, способное связы­ваться с рецептором).

Таким образом, свое название рецепторы получают по назва­нию специфичных для них лигандов. Например, рецепторы для нейромедиатора дофамина называют дофаминовыми, гормона инсулина — инсулиновыми, аугокаида лейкотриена — лейкотриеновыми и т.д.

В дальнейшем в тексте учебника во избежание путаницы в тер­минах в тех случаях, когда речь будет идти о механизме передачи сигнала с рецептора на внутриклеточные образования, будет ис­пользоваться термин «тип рецептора», а если речь будет идти о названии рецептора, обусловленном взаимодействующим с ним лигандом, будет применяться термин «вид рецептора».

Как правило, многие рецепторы одного вида подразделяют на несколько подвидов, например, адренорецепторы подразделяют­ся на а- и β-адренорецепторы, холинорецепторы — на М- и N-холинорецепторы и т.д. В большинстве случаев подвиды также подразделяют на более мелкие группы: β1- и β2-адренорецепторы, Nn- и Nm-холинорецепторы и т.д.

Выявление подвидов рецепторов и изучение механизмов, бла­годаря которым эндогенные биологически активные вещества вза­имодействуют с ними, имеет очень важное значение для совре­менной фармакологии, так как позволяет создавать ЛС, взаимо­действующие со строго определенным подвидом рецептора. Так, например, подразделение β-адренорецепторов на β1 (преимуще­ственно локализованные на клеточной мембране клеток сердца) и β2 (локализованы, например, на клеточных мембранах гладко­мышечных клеток бронхов), позволило создать ЛС, избирательно влияющие на сердечную мышцу (β1-адреностимуляторы) — пре­парат нонахлазин, и избирательно влияющие на гладкую муску­латуру бронхов (β2-адреностимуляторы) — препарат сальбутамол и т.д.

Необходимо отметить, что органы и ткани организма содер­жат не постоянное количество рецепторов и/или их подвидов, т.е. оно вариабельно. Изменять количество рецепторов в органе могут как патологические процессы, так и ЛС.

Например, ишемическая болезнь сердца сопровождается увеличени­ем количества (3-адренорецепторов в сердечной мышце, а у пациентов, страдающих гипертонией, увеличивается количество как а-, так и β-адренорецепторов. Антидепрессант имипрамин при длительном применении уменьшает количество β-адренорецепторов в ткани головного мозга. Та­ких примеров можно привести достаточно много.

Сродство эндогенных (вырабатываемых в организме) нейро­медиаторов или ЛС к рецепторам характеризуется термином «аф­финность», а быстроту и прочность их связывания с рецепторами обозначают термином «аффинитет».

Естественно, что взаимодействие лекарственных средств с ре­цептором является не самоцелью, а должно приводить к какому-либо изменению в деятельности органов или тканей организма.

Такое изменение, или реакция, соответствующая функциональ­ной значимости этого рецептора, получило название внутренней активности ЛС.

Лекарственные средства, обладающие внутренней активнос­тью и аффинитетом к рецептору, являются агонистами, т.е. дей­ствуют подобно эндогенным биологически активным веществам.

Например, стимулятор а-адренорецепторов фенилэфрин оказывает на артериолы действие, аналогичное нейромедиатору норадреналину, т.е. он является агонисгом а-адренорецепторов. В специальной медицин­ской литературе, помимо термина «агонист», иногда используют тер­мин «стимулятор рецепторов», или «миметик», например адреномиметик, т.е. ЛС, стимулирующее адренорецепторы.

Лекарственные средства, обладающие аффинитетом к рецеп­тору, но препятствующие взаимодействию с рецептором экзоген­ных и эндогенных агонистов, называют антагонистами.

Например, блокатор М-холинорецепторов атропин препятствует вза­имодействию с М-холинорецептором нейромедиатора ацетилхолина; блокатор (J-адренорецепторов пропранолол, блокируя β2-адреноструктуры легких, препятствует стимулирующему влиянию на них β2-адреностимулятора сальбутамола, т.е. атропин и пропранолол являются антаго­нистами соответствующих рецепторов.

В специальной медицинской литературе, помимо термина «ан­тагонист» достаточно часто используют термин «блокаторы ре­цепторов» или «литики», например холинолитики, т.е. лекарствен­ные средства, блокирующие холинорецепторы.

Схематически взаимодействие рецепторов с агонистами и ан­тагонистами изображено на рис. 1.12.

Агонисты могут оказывать на рецептор как прямое, так и не­прямое, т.е. опосредованное действие.

Рис. 1.12. Схема взаимодействия рецептора с агонистом (а) и антагониста (6) с рецептором (пояснение в тексте)

Например, агонист опиоидных рецепторов — препарат морфин — реализует свои аффекты путем непосредственной стимуляции (мю) р-, (каппа) к- и (дельта) 8-опиоидных рецепторов, т.е. оказывает на них прямое стимулирующее действие, тогда как симпатомиметик эфедрин реализует свои клеточные эффекты путем непрямого или опосредован­ною возбуждения а- и β-адренорецепторов: способствует вытеснению нейромедиатора норадреналина из пресинаптических нервных оконча­ний, тормозит его обратный захват нервными окончаниями, повышает чувствительность а- и p-адренорецепторов к норадреналину и адренали­ну и стимулирует выделение адреналина из коры надпочечников. Таким образом, эфедрин реализует свои фармакологические эффекты не пря­мо, а посредством нейромедиатора, при этом сам с рецептором напря­мую не взаимодействует.

Антагонисты, так же как и агонисты рецепторов, могут реали­зовывать свои фармакологические эффекты прямо или опосредо­ванно, блокируя соответствующие рецепторы.

Например, блокатор Н3-гистаминовых рецепторов желудка — препа­рат ранитидин — непосредственно взаимодействует с Н2-гистаминовыми рецепторами желудка, подавляет базальную секрецию соляной кис­лоты, препятствуя взаимодействию с рецептором эндогенного нейроме­диатора гистамина, т.е. напрямую блокирует рецептор, тогда как симпатолитик резерпин, попадая в организм, подобно симпатомимстику эфед­рину «выбрасывает» нейромедиатор норадреналин из пресинаптических окончаний, параллельно блокируя синтез новых «порций» норадренали­на, что приводит к быстрому истощению запасов медиатора в преси­наптических окончаниях. В результате создается такое состояние, когда а-адренорецепторы сосудов «не работают» из-за отсутствия их физиоло­гического стимулятора норадренапина. Можно говорить о том, что симпатолитик резерпин вызывает функциональную, опосредованную бло­каду а-адренорецепторов.

Некоторые ЛС сочетают свойства агонистов и антагонистов, т.е. в определенных условиях возбуждают или блокируют одни и те же рецепторы. В тех случаях, когда в фармакологическом эффекте ле­карства преобладает стимулирующий компонент, говорят, что пре­парат является частичным или парциальным, агонистом.

Механизм действия частичных, или парциальных, агонистов заключается в том, что эти ЛС, подходя к рецептору, фиксиру­ются на нем. Однако в связи с особенностями своей химической структуры, возбуждают его таким образом, что вызывают не полный, а лишь частичный стимулирующий ответ. В то же время они препятствуют взаимодействию с этим рецептором других ЛС и/или соответствующего нейромедиатора.

Например, к частичным агонистам относится препарат налорфин, который применяют для лечения передозировки наркотических аналь­гетиков. Налорфин, «подойдя» к опиоидному рецептору, вытесняет из связи с ним морфин, т е. купирует агонистическое действие морфина на рецептор. Связываясь с рецептором, налорфин в незначительной мере оказывает на него стимулирующее действие, которое не в состоя­нии подавить активность дыхательного центра, т.с. оказывает частич­ное агонистическое действие на опиоидный рецептор, параллельно с этим блокирует его для морфина, тем самым проявляя антагонисти­ческое действие по отношению к морфину. Неудобство налорфина за­ключается в том, что в случае передозировки его стимулирующее дей­ствие на рецептор усиливается и он угнетает дыхательный центр, так же как и морфин.

В тех случаях, когда в фармакологическом эффекте ЛС преоб­ладает блокирующее действие, говорят, что препарат является ан­тагонистом с собственной или внутренней активностью.

Особенности механизма действия антагонистов с собственной активностью можно рассмотреть на примере β1-адреноблокатора ацебуталола. Препарат ацебуталол относится к группе β1-адреноблокаторов, обладающих собственной внутренней симпатомиме­тической активностью, т.е. сочетает свойства блокатора (литика) и стимулятора (миметика) β1-адренорецепторов.

Механизм действия ацебуталола обусловлен особенностями его химической структуры, благодаря чему препарат, с одной стороны, блокирует β1-адренорецепторы миокарда, а с другой стороны, стимулирует их активность, имитируя тем самым фи­зиологическое действие медиаторов — катехоламинов (см. Т. 1. с. 170).

Все ЛС по особенности своего действия можно разделить на две большие группы — обладающие специфическим и неспеци­фическим действием.

К ЛС, обладающим неспецифическим действием, относятся пре­параты, имеющие широкий спектр фармакологической активно­сти и различные точки приложения эффектов. К этой группе от­носятся витамины, биогенные стимуляторы, антиоксиданты, адаптогены и т.д.

К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся пре­параты, характеризующиеся свойствами агонистов или антагони­стов соответствующих рецепторов, т.е. в основе механизма их дей­ствия лежит способность взаимодействовать со специфическими для них рецепторами.

Вместе с тем следует отметить, что фармакологический эф­фект ЛС, обладающих специфическим действием на какие-либо рецепторы, не всегда будет узко специализированным, напри­мер, уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) или по­давление секреции желудочного сока. Суммарный фармакологи­ческий эффект многих ЛС будет зависеть от того, с каким коли­чеством и в каких органах и тканях организма локализованы спе­цифические для данного ЛС рецепторные образования.

Например, β-адренорецепторы находятся п сердечной мышце, стен­ке сосудов, бронхах, матке, жировой ткани, скелетной мускулатуре и т.д. Вследствие этого ЛС, стимулирующие β-адренорецепторы, будут в гой или иной степени вызывать увеличение силы и частоты сердечных сокращений, расширение сосудов, бронхов, понижать тонус матки, т. е. оказывать на организм системное действие.

Специфическое действие ЛС может быть селективным или изби­рательным и, соответственно, неселективным или неизбирательным. Селективность ЛС определяется тем, влияет ли оно на все подвиды каких-либо рецепторов или на определенный их подвид.

Например, неселективный β-адреноблокатор пропранолол блокиру­ет как β1-адренорецепторы, расположенные в ткани миокарда, так и β2-адренорецепторы, расположенные, в частности, в ткани легких, т е. оказывает неизбирательное (неселективное) действие на оба подвида β-адренорецепторов. тогда как селективный β1-адреноблокатор атенолол в терапевтических дозах блокирует только β1-адренорецепторы мио­карда, т.е. оказывает избирательное (селективное) действие на опреде­ленный подвил β-адренорецепторов.

Выяснение физиологической роли и локализации подвидов рецепторов позволяет создать высокоэффективные ЛС, избира­тельно действующие на разные подвиды рецепторов.

Например, ЛС, блокирующие β1-адренорецепторы, широко используют в клинике для лечения ишемической болезни сердца, артериаль­ной гипертензии, а ЛС, стимулирующие β2-адренорецепторы, нашли свое применение для лечения бронхиальной астмы. Лекарственные сред­ства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, в клинической практике преимущественно назначают дли предотвращения и/или купирова­ния аллергических реакций, тогда как ЛС, блокирующие Н2-гистаминовые рецепторы, эффективны влечении язвенной болезни желудка и две­надцатиперстной кишки.

Создание ЛС, обладающих селективным действием, позволи­ло во многом оптимизировать их клиническое применение, так как в значительной мере уменьшается их побочное действие.

Например, создание избирательных стимуляторов β2-адренореиепторов (фенотерол, сальбутамол и др.) позволило внедрить в широкую кли­ническую практику высокоэффективные бронхолитики (ЛС, расширя­ющие просвет бронхов), не вызывающие тахикардии (см. Т. 1, с. 192).

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007 {original}

Еще по теме Основные механизмы действия лекарственных средств:

  1. Механизм действия лекарственных средств для общей анестезии
  2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
  3. Глава 3 ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  4. Применение лекарственных средств системного действия и немедикаментозная терапия
  5. Эфферентные методы терапии: основные механизмы действия
  6. Особенности действия лекарственных средств на организм
  7. Механизмы взаимодействия лекарственных средств между собой
  8. ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ФОСПРЕНИЛА: ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
  9. Основные понятия лекарствоведения (понятие о лекарственном средстве, лекарственной форме)
  10. Мочегонные лекарственные средства, действующие преимущественно в области дистального отдела нефрона, — калийсберегающиедиуретики
  11. Мочегонные лекарственные средства, действующие преимущественно в области проксимального отдела нефрона
  12. Лекарственные средства, реализующие свое действие преимущественно на уровне желудка
  13. Мочегонные лекарственные средства, действующие в области восходящей части петли Гснле
  14. Глава 5 РОЛЬ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА В РЕАЛИЗАЦИИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  15. Фармакотерапия при беременности и лактации. Неблагоприятное действие лекарственных средств и ксенобиотиков на эмбрион и плод
  16. Мочегонные лекарственные средства, действующие преимущественно в начальной части дистального отдела петли Генле
  17. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  18. Основные пути введения лекарственных средств
  19. Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарственных средств
  20. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств