Задать вопрос врачу онлайн
Запись на прием к врачу

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМОГЛОБИНА

Эта группа гемолитических анемий включает в себя две основные подгруппы:

• талассемии - наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза одной или нескольких полипептидных цепей глобина («количественные» гемоглобинопатии);

• гемоглобинопатии - наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипептидных цепей глобина, что приводит к нарушению функции или стабильности гемоглобина (качественные или структурные гемоглобинопатии). В настоящее время известно несколько форм гемоглобинопатий:

• серповидно-клеточная анемия (гемоглобинопатия-S);

• гомозиготные гемоглобинопатии (СС, ЕЕ и др.) с относительно доброкачественным течением;

• М-гемоглобинопатия с нарушением способности эритроцитов переносить кислород;

• врожденные гемолитические анемии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов.



Талассемии

Талассемии - наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза полипетидных цепей глобина вследствие делеции генов, кодирующих синтез гемоглобина.

Патогенез. У больных талассемиями имеется генетический дефект в виде делеции генов, контролирующих синтез цепей глобина, а в ряде случаев наблюдается аномалия РНК. За синтез ?-цепи глобина ответственны 4 гена, расположенных в хромосоме 16. Синтез ?-цепи глобина контролируется геном, локализованным в хромосоме 11. Вследствие генетических дефектов развивается дефицит мРНК и нарушается синтез полипептидных цепей гемоглобина. Дефект синтеза может наблюдаться в любой полипептидной цепи (a, B, y, g), при этом образование одной цепи резко снижено или даже отсутствует, а другие цепи синтезируются в избытке, подвергаются агрегации на мембране эритроцитов. Указанные процессы сопровождаются активацией перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов, кроме того, синтезируемые в избытке полипептидные цепи самоокисляются, что приводит к образованию агрессивных свободных кислородных радикалов (Т. П. Молчанова, 1987). В конечном итоге наступает разрушение эритроцитов преимущественно в селезенке, развивается гемолитическая анемия.

Талассемии наиболее часто встречаются среди жителей побережья Средиземного моря, Центральной и Восточной Африки, Ближнего и Среднего Востока, Южной Азии, Северного Кавказа, Закавказья, Азербайджана, у афроамериканцев.

Согласно Orkin и Nathan (1983), выделяют следующие группы талассемий:

• a-талассемия;

• B-талассемия;

• наследственное персистирование фетального гемоглобина;

• гомозиготное носительство Hb Lepore.

Наиболее распространенными являются ?-талассемия (страдает синтез ?-полипептидных цепей глобина) и ?-талассемия (нарушается синтез B-полипептидных цепей глобина)

B-Талассемия

B-Талассемия - наиболее часто встречающаяся форма талассемий, характеризующаяся снижением или полным прекращением синтеза B-полипептидных цепей, передается аутосомно-доминантно. B-Талассемия обусловлена отсутствием или нарушением функции гена ?-полипептидной цепи глобина. В последнем случае количество глобиновой мРНК уменьшено или она дефектна. В геноме B-полипептидной цепи имеются два аллеля, поэтому существуют две формы B-талассемии - гомозиготная и гетерозиготная.

Гомозиготная форма B-талассемий (большая талассемия, анемия Кули) - тяжелое заболевание, наблюдается у детей гомозигот, т. е. с наследственной передачей заболевания от обоих родителей. В настоящее время известны три варианта гомозиготной формы ?-талассемии в зависимости от особенностей генетических нарушений:

• гомозиготная B0-талассемия (при этом варианте B-мРНК отсутствует или дефектна и неспособна функционировать; ген B-полипептидной цепи присутствует, но часть его подверглась делеции; B-полипептидная цепь не синтезируется; НbА (НbА,) в эритроцитах отсутствует или его содержание очень низкое, преобладают HbF и НbА2);

• гомозиготная B+-талассемия (при этом варианте B-мРНК имеется в небольшом количестве; ген B-полипептидной цепи присутствует, делеции не подвергается; B-полипептидная цепь глобина синтезируется, но в малом количестве; в эритроцитах преобладает HbF, количество НЬА2 повышено, уровень НbА (НbА1) резко снижен);

• гомозиготная ??-талассемия (при этом варианте р-мРНК отсутствует; гены р-, 5-, y-полипептидных цепей утрачены; синтез р- и

• 5-полипептидных цепей нарушен; в эритроцитах определяется

• практически только HbF).

Клиническая симптоматика гомозиготной ?-талассемии проявляется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии. Предложено выделять три степени тяжести большой ?-талассемии в зависимости от длительности жизни:

• тяжелая форма заболевания - дети умирают уже к концу первого года жизни;

• форма средней степени тяжести - дети доживают до периода половой зрелости;

• легкая форма - больные доживают до зрелого возраста.

Следует подчеркнуть, что клинические проявления болезни, как правило, всегда значительно выражены.

Больные жалуются на общую слабость, головокружение, одышку и сердцебиения, особенно при физической нагрузке. Родители замечают также отставание ребенка в росте, физическом и половом развитии.

При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи с иктеричным (иногда серовато-желтым) оттенком. Желтуха может быть весьма выражена вплоть до зеленовато-коричневого оттенка. Вокруг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы нередко видны участки коричневатого цвета. На коже головы можно видеть расширенную венозную сеточку. Наблюдается также деформация черепа: теменные и затылочные бугры становятся резко выраженными, череп приобретает квадратную форму.

Характерно увеличение живота за счет селезенки и печени. Спленомегалия довольно часто вызывает интенсивные боли в левом подреберье. С течением времени могут появиться симптомы гиперспленизма (лейкопения, тромбоцитопения, усиливается анемия).

При наиболее тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невелика - дети умирают к концу первого или второго года жизни. При более продолжительном течении заболевания развивается желчно-каменная болезнь, трофические язвы голени, значительное нарушение кровообращения вследствие тяжелой миокардиодистрофии. Постепенно у больных, особенно на фоне частых гемотрансфузий, развивается гемосидероз кожи и внутренних органов, в частности, поражение поджелудочной железы вызывает развитие сахарного диабета. Нередко наблюдаются патологические переломы костей.

У большинства больных заболевание протекает тяжело, летальный исход обычно наступает в течение второго или третьего десятилетия жизни.



Лабораторные данные и инструментальные исследования.

Общин анализ крови - характерными особенностями являются:

• выраженная гипохромная анемия (уровень гемоглобина падает до 30-40 г/л), цветовой показатель снижается до 0,5-0,8;

• анизоцитоз эритроцитов, присутствие микроцитов, фрагментированных пойкилоцитов, мишеневидных эритроцитов, наличие базофильной зернистости эритроцитов, иногда овалоцитов.

• появление в периферической крови нормобластов, иногда - эритробластов;

• увеличение количества ретикулоцитов;

• лейкопения, лимфоцитоз, при гемолитических кризах появляется нейрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Общий анализ мочи - обнаруживается уробилин, во время обострения заболевания возможна протеинурия.

Биохимический анализ крови - гипербилирубинемия вследствие преимущественного повышения неконъюгированного билирубина, высокая концентрация сывороточного железа и ферритина, повышение содержания ЛДГ.

Электофорез Нb на ацетатцеллюлозной пленке и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций - для гомозиготной B0-талассемии характерно отсутствие НbА (НbА1), при B+-талассемии - резкое снижение его уровня, в том и другом случае выявляются высокие уровни HbF, некоторое увеличение содержания НbА2; при гомозиготной gB-талассемии определяется только HbF.

Изучение скорости синтеза цепей гемоглобина по включению меченых аминокислот - выявляет нарушение синтеза ?-полипептидной цепи глобина.

Общий анализ кала - повышение содержания стеркобилина.

Миелограмма (анализ стернального пунктата) - гиперплазия красного кроветворного ростка, значительное увеличение количества базофильных эритробластов и нормобластов.

Рентгенография костей - при рентгенографии костей черепа наряду с участками гипертрофии костной ткани выявляются мелкие участки остеопороза (череп в виде щетки или «ежика»), гиперостоз свода черепа; при рентгенографии длинных костей определяется истончение кортикального слоя, кистозные изменения в метафизах и эпифизах; метафизы костей расширены; грудинные концы ребер сплющены в виде лопаточек; довольно характерным является резкое увеличение костномозговых полостей; возможны зоны остеопороза.

Указанные изменения костей черепа и длинных трубчатых костей обусловлены гиперплазией костного мозга.
Пролиферирующие эритробласты в виде тяжей, перпендикулярных внутренней костной пластинке в костях черепа, проникают в костную ткань, разрушают ее, что приводит к деформациям черепа.

УЗИ органов брюшной полости - значительно увеличена селезенка, гепатомегалия менее выражена.

Гетерозиготная B-талассемия (малая талассемия) - развивается у детей-гетерозигот, т. е. с односторонне отягощенной наследственностью (от одного из родителей). Эта форма B-талассемии протекает значительно легче, чем гомозиготная B-талассемия. Могут встречаться формы с бессимптомным течением, такие формы выявляются случайно. Однако у большинства больных заболевание проявляется нетяжелым гемолизом (легкая желтуха, умеренно выраженная анемия, увеличение селезенки). Возможно усиление желтухи и анемии на фоне различных интеркуррентных инфекций.

Общий анализ крови - характерна гипохромная, микроцитарная анемия, ретикулоцитоз, пойкилоцитоз, овалоцитоз, мишеневидные эритроциты, базофильная зернистость эритроцитов.

Общий анализ мочи - обнаруживается уробилин.

Общий анализ кала - повышенное содержание стеркобилина.

Биохимический анализ крови - повышенное содержание неконъю-гированного билирубина, железа (однако нередко уровень сывороточного железа нормальный).

Электрофорез гемоглобина - отмечается повышение содержание в эритроцитах HbF и НbА2.

Миелограмма - характерна гиперплазия красного кроветворного ростка.



a-Талассемия

a-Талассемия - наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением синтеза a-полипептидной цепи глобина. Синтез a-полипептидных цепей регулируется четырьмя видами генов, поэтому возможны несколько вариантов a-талассемииa

Синдром водянки плода с Hb Bart - наиболее тяжелая гомозиготная форма ?-талассемии, при этом мРНК a-полипептидных цепей отсутствует, все 4 гена ?-цепей нарушены (происходит их делеция или мутация), в эритроцитах образуется Hb Bart (он содержит 4 y-полипептидных цепи). Количество Hb Bart колеблется от 70 до 100%, могут определяться небольшие количества Hb Н.

Дети с этой формой a-талассемии нежизнеспособны, они погибают внутриутробно или сразу после рождения. При осмотре обращает на себя внимание отечность (водянка) плода, бледность, петехии на коже, асцит, выпот в полости плевры и перикарда, увеличение печени, селезенки, отложение гемосидерина во всех органах и тканях. Наряду с этим отмечается снижение уровня гемоглобина в периферической крови, аниэо- и пойкилоцитоз, увеличение количества нормобластов.

Гетерозиготная ?-талассемия-1 - при этом варианте имеется делеция или мутация двух из четырех генов ?-полипептидных цепей, количество a-мРНК резко уменьшено.

Заболевание проявляется умеренно выраженной гипохромной анемией (содержание гемоглобина 110-115 г/л) с ретикулоцитозом, анизоцитозом, пойкилоцитозом. Могут обнаруживаться нерезко выраженная желтуха, умеренная спленомегалия. При гетерозиготной a-талассемии-1 соотношение между основными типами гемоглобина существенно не изменяется. С помощью иммунохимических методов исследования у взрослых гетерозигот можно обнаружить следовые количества Hb Bart, в единичных эритроцитах - Hb Н. При изучении скорости синтеза цепей гемоглобина по включению аминокислоты обнаруживается нарушение синтеза a-полипептидных цепей глобина.

Гетерозиготная a-талассемия-2 - при этом варианте имеется делеция одного гена ?-полипептидной цепи глобина. Заболевание не проявляется клинической или гематологической симптоматикой («немая ?-талассемия»), патологические фракции гемоглобина Hb Н и Hb Bart не обнаруживаются, содержание НbА2 и HbF не отличается от нормы.

Гемоглобинопатия Н - разновидность ?-талассемии, при которой происходит мутация или делеция трех из четырех или всех генов ?-цепи глобина и образуется Hb Н, являющийся тетрамером ?-цепи (?4). Клинические признаки гемоглобинопатии Н (B4) соответствуют симптоматике гемолитической анемии средней степени тяжести, при этом имеются спленомегалия и гепатомегалия, эритроциты гипохромные, нередко мишеневидные, могут содержать тельца Гейнца. Электрофоретическое исследование выявляет наличие в эритроцитах Hb Н (быстро мигрирующая фракция). Присутствие Hb Н в эритроцитах обнаруживается также в виде грубых базофильных включений при окраске бриллианткрезилблау (важный тест, позволяющий заподозрить Н-гемоглобинопатию). Эти включения обусловлены выпадением в осадок нестабильного гемоглобина Н под влиянием красителя.



Наследственное персистирование фетального гемоглобина

Наследственное персистирование фетального гемоглобина (HbF) (Bg-талассемия) характеризуется тем, что высокий уровень HbF сохраняется после рождения. Это обусловлено генетической аномалией (утрата генов B- и Bg-полипептидных цепей), вследствие которой плод теряет способность перевести синтез ?-цепей глобина на синтез B-цепей, сохраняется повышенный активный синтез a- и y-полипептидных цепей.

Таким образом, при наследственном персистировании фетального гемоглобина у взрослых определяется высокий уровень HbF в эритроцитах. Избыток HbF полностью компенсирует недостаток НbА. Наследственное персистирование фетального гемоглобина не проявляется клинической и гематологической симптоматикой и может быть распознано с помощью электрофоретического исследования фракций гемоглобина.



Гомозиготное носительство Нb Lepore

Гомозиготное носительство Hb Lepore - вариант талассемии, обусловленный генетической аномалией - слиянием генов a- и B-полипептидных цепей глобина, в результате чего формируется аномальный Hb Lepore. В этом гемоглобине a-цепь нормальная, но B-цепи имеют N-конец, а ?-цепи - С-конец. Существуют несколько типов этого гемоглобина. У гетерозигот содержание Hb Lepore в эритроцитах составляет 10%, уровень НbА2 нормальный, содержание HbF умеренно повышено.

У гетерозигот носительство Hb Lepore сопровождается сравнительно нетяжелой симптоматикой - наблюдается умеренно выраженная гемолитическая гипохромная анемия с микроцитозом эритроцитов.

Гомозиготное носительство Hb Lepore характеризуется тяжелым клиническим течением. У таких больных в эритроцитах отсутствует НbА (НbА1) и НbА2, определяется Hb Lepore (25%) и HbF (75%). Заболевание проявляется тяжелой гемолитической анемией с желтухой и увеличением селезенки. Диагноз верифицируется с помощью электрофореза фракций гемоглобина.



Диагностические критерии талассемий

• Наследственный характер анемии и принадлежность больных к определенной этнической группе (жители побережья Средиземного моря, Средней Азии, Кавказа, Африки).

• Гипохромная анемия, ретикулоцитоз; наличие нормобластов, мишеневидных эритроцитов, базофильной зернистости и других морфологических изменений эритроцитов. Анемия значительно более выражена при гомозиготной B-талассемии, при a-талассемии (особенно при гетерозиготных формах) анемия выражена меньше.

• Повышенный уровень сывороточного железа.

• Неконъюгированная гипербилирубинемия.

• Увеличение селезенки.

• Желтуха. Интенсивность желтухи различная в зависимости от формы талассемии и выраженности гемолиза.

• Гиперплазия красного кроветворного ростка, увеличение количества нормобластов и эритробластов (по данным миелограммы).

• Изменение соотношения фракций гемоглобина (по данным электрофореза гемоглобина).

• Повышение осмотической стойкости эритроцитов.
<< | >>
Источник: Максимович Н.А.. Гемолитические анемии у детей. 2005

Еще по теме ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМОГЛОБИНА:

  1. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии)
  2. Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов
  3. ОСТРЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЭКЗОГЕННЫМИ ГЕМОЛИТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ
  4. Анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (сидероахрестические, сидеробластные анемии)
  5. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии)
  6. Наследственно-обусловленные гемолитические анемии (первичные)
  7. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ХИМИЧЕСКИМИ, БИОЛОГИЧЕСКИМИ И ФИЗИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ
  8. ВРОЖДЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИМИ (НАСЛЕДСТВЕННО-СЕМЕЙНЫМИ) ФАКТОРАМИ
  9. АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ ЛИПИДОВ МЕМБРАНЫ ЭРИТРОЦИТОВ
  10. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии)
  11. АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ БЕЛКА МЕМБРАНЫ ЭРИТРОЦИТОВ
  12. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
  13. ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
  14. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
  15. Гемолитические анемии
  16. Приобретенные гемолитические анемии
  17. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
  18. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ
  19. Гемолитические анемии
  20. Наследственные гемолитические анемии.