<<
>>

Правила GMP и чистые помещения в производстве лекарственных средств

Правила производства лекарственных средств — Good Manufactu­ring Practice — GMP уделяют первостепенное внимание чистоте воздуха помещений, где производятся стерильные лекарственные сред­ства. К таким лекарственным средствам относятся парентеральные препараты (инъекционные и инфузионные), препараты для глаз и открытых ран.

В США рассматривается вопрос о распространении требований чистоты и на производство ингаляционных лекарст­венных средств.

Первые Правила GMP появились в начале 60-х годов в США. Этому событию способствовало несколько факторов:

— стремление самих фирм-производителей лекарственных средств обеспечить высокое качество и конкурентоспособность своей про­дукции;

— потребности в гарантии качества лекарственных средств со стороны потребителей;

— заинтересованность в этом органов власти;

— наличие к тому времени опыта создания систем управления качеством в космической и других отраслях промышленности, созда­ние индустрии чистых помещений.

В 60-е годы Правила GMP появились и в разных странах Европы, а затем в Австралии. Время показало, что существование различных правил в странах, тесно связанных в экономическим плане, является ненужным техническим барьером, затрудняющим производство и торговлю и приводящим к лишним затратам. В связи с этим в Евро­пейском Союзе (ЕС) с 1993 г. введены единые Правила GMP ЕС, на которые ориентируются и страны Восточной Европы, включая почти все страны СНГ. В настоящее время в мире существуют две основные системы GMP: GMP ЕС и GMP США |4; 31]. Ведется работа по гармо­низации требований GMP (ICH, P1C/S — стр. 571). В будущем, вероят­но, следует ожидать появления единых мировых GMP. АСИН КОМ подготовлен проект технического регламента Российской Федерации "Правила производства и контроля качества лекарственных средств" (июнь 2003 г.), являющимся идентичным переводом правил GMP ЕС.

Требования GMP ЕС

Чистота помещений является одним из факторов, обеспечиваю­щих выполнение принципиального исходного положения GMP: Никакой процесс завершающей стадии производства или контроль качества готового продукта не могут рассматриваться как един­ственное средство обеспечения стерильности и других показателей качества продукта. Качество закладывается технологией и органи­зацией производства, в том числе чистотой технологических сред.

Лекарственное средство должно содержать только то, что входит в его формулу. Остальное относится к загрязнениям.

Различают три вида загрязнений:

— частицы;

— химические вещества;

— микроорганизмы.

Чистота окружающей среды и оборудования — одно из крити­ческих требований GMP. Для выполнения его и служат чистые поме­щения (рис. 1.16).

Особые требования предъявляются к чистоте парентеральных препаратов. Попавшие в парентеральную систему частицы могут приводить к образованию тромбов, агглютинации (слипанию) эрит­роцитов, местным раздражениям и пр. Невооруженный глаз различает частицы с размерами более 50 мкм. Между тем, частицы невидимого глазом диапазона также опасны. Например, частицы с размерами 10 мкм и более проникают в капилляры легких, частицы меньших размеров остаются в печени и селезенке и т.д.

В связи с этим в Европейскую Фармакопею включено требова­ние контроля наличия частиц с размерами > 10 мкм и > 25 мкм в парентеральных препаратах [32], п.

2.9.19.

Тест 1-А

Растворы для парентерального введения в первичной упаковке вместимостью более 100 мл:

Размер частиц,

мкм

Среднее число частиц в 1 мл не должно превышать
> 10 25
> 25 3

Тест 1.В

Растворы для парентерального введения в первичной упаковке вместимостью меньшей или равной 100 мл:

Размер частиц, мкм Среднее число частиц в одной упаковке не должно превышать
> 10 6000
>25 600

image15

Рис. 1.16 Стерильная зона наполнения инфузионными препаратами (фирма Zellwegen Luwa Ltd., Швейцария)

Производство стерильных лекарственных средств

GMP ЕС регламентируют основные требования к чистоте воздуха при производстве стерильных лекарственных средств. В то же время они не устанавливают конкретные методы определения чистоты воз духа, поверхностей и пр. Эти методы изложены в стандартах ИСО и CEN (Европейский комитет по стандартизации).

Чистые зоны для производства стерильных продуктов классифици­руются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды. Каждый производственный процесс требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии, чтобы минимизировать риск загрязнения продукта или используемых материалов частицами и микроорганизмами.

Правила GMP ЕС задают также требования к чистоте воздуха по частицам и в оснащенном состоянии (п. 1.1).

Для производства стерильных лекарственных препаратов можно, как правило, выделить четыре типа зон:

Тип А: Локальные зоны для операций с высокой степенью риска, например, зоны наполнения, укупорки, вскрывания ампул, осущест­вления соединений в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются рабочей зоной с однонаправленным пото­ком воздуха. Системы с однонаправленным потоком воздуха должны обеспечивать в соответствии с GMP однородную скорость воздуха в пределах 0,45 м/с ± 20% (0,36-0,54 м/с).

Тип В: Для случая асептической подготовки и наполнения — про­странство, окружающее зону типа А.

Типы Си/): чистые зоны для выполнения менее ответственных этапов производства стерильных продуктов.

В сентябре 2003 г. в Правила GMP ЕС внесены существенные изменения, касающиеся требований к чистым зонам в стерильном производстве по частицам (п. 3 приложения 1 Правил GMP). Рас­смотрим этот вопрос подробнее.

1) Классификация чистых зон по аэрозольному загрязнению воздуха частицами (до сентября 2003 г.) дана в таблице 1.9.

Типы чистых зон для производства стерильных препаратов по GMP ЕС (до сентября 2003 г.)

Таблица 1.9

Тип

зоны

Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, с размерами большими или равными, в состояниях:
оснащенном (b) эксплуатируемом
0,5 мкм 5 мкм 0,5 мкм 5 мкм
А 3 500 0 3 500 0
В( а) 3 500 0 350 000 2 000
С (а) 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D( а) 3 500 000 20 000 не опреде­лено (с) не опреде­лено (с)

Примечания:

а) В зонах типов В, С и D кратность воздухообмена должна опре­деляться с учетом размера помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон типов А, В и С система снабжения воздухом должна иметь соответствующие фильтры, такие как Н ЕРА фильтры.

b) Значения максимально допустимого числа аэрозольных час­тиц в оснащенном состоянии соответствуют классификации И СО как:

типы А и В соответствуют классу 5 ИСО; тип С соответствует классу 7 ИСО; тип D соответствует классу 8 ИСО.

c) Требования к этой зоне зависят от характера выполняемых в ней операций.

Уровень загрязнений частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен быть достигнут после завершения про­цесса по окончании короткого периода времени (15 — 20 мин) при отсутствии персонала. Показанный в таблице уровень загрязнения частицами для зоны типа А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, всегда, когда продукт или открытый контейнер подвергаются воз­действию окружающей среды.

2) Классификация чистых зон согласно п.З приложения 1 Правил GMP ЕС с изменениями от сентября 2003 г. дана в таблице 1.10.

Типы зон для производства стерильных препаратов по GMP ЕС (с сентября 2003 г.)

Таблица 1.10

Тип

зоны

Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, с размерами большими или равными (а), в состояниях:
оснащенном (b) в эксплуатируемом (b)
0,5 мкм (d) 5 мкм 0,5 мкм (d) 5 мкм
А 3 500 1 (е) 3 500 1 (е)
В (с) 3 500 1 (е) 350 000 2 000
С (с) 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D( с) 3 500 000 20 000 не опреде­лено (f) не опреде­лено (Г)

Примечания:

а) Концентрация частиц с размерами равными или большими указанных значений определяются с помощью дискретного счетчика аэрозольных частиц. В зонах А следует предусматривать непрерывный мониторинг (контроль) концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать также мониторинг и в зонах В. При текущем контроле зон А и В следует отбирать пробы с объемом не менее I м3. Такой объем пробы может быть реко­мендован и для зон С.

b) Уровень загрязнений частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен быть достигнут после свершения процесса по окончании короткого периода времени 15-20 мин (рекомендуемая величина) при отсутствии персо­нала. Показанный в таблице уровень загрязнения частицами для зоны типа А в эксплуатируемом состоянии должен под­держиваться в зоне, непосредственно окружающей продукт, всегда, когда продукт или открытый контейнер подвергаются воздействию окружающей среды. Допускается, что в процессе наполнения не всегда возможно показать соответствие стан­дартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.

с ) В зонах типов В, С и D кратность воздухообмена должна опре­деляться с учетом размера помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон типов А, В и С система снабжения воздухом должна иметь соответствующие фильт­ры, такие как НЕ РА фильтры.

d) Значения максимально допустимого числа аэрозольных час­тиц с размерами > 0,5 мкм в оснащенном и эксплуатируемом состояниях примерно соответствует классификации ИСО.

е) Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами > 5 мкм должны отсутствовать полностью. Поскольку невозмож­но статистически доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел — 1 частица/м1. Выполнение этого условия следует показать при аттестации чистого помещения.

f) Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций.

3) Различия в требованиях к чистоте по таблицам 1.9 и 1.10

Требования к чистым зонам Правил GMP ЕС до сентября 2003г. и с сентября 2003 г. имеют следующие существенные отличия:

а) Допустимый предел концентрации частиц с размерами >5 мкм

Для зон А (оснащенное и эксплуатируемое состояния) и зон В

(оснащенное состояние) значение максимально допустимой концент­рации частиц > 5 мкм заменено с 0 на Е

б) Требование отбора пробы объемом 1 м3

В новой редакции введено требование отбора проб с объемом не менее 1 м' при текущем контроле зон А и В. Указывается, что такой объем пробы может быть рекомендован и для зон С.

в) Требование мониторинга концентрации частиц

Введено требование непрерывного мониторинга (контроля) кон­центрации частиц в зонах А. Рекомендовано предусматривать также мониторинг в зонах В.

Комментарий автора к внесенным изменениям:

1. Как в старом, так и в новом вариантах требования для зон А и В по частицам > 0,5 мкм соответствуют классу 5 ИСО (стандарт ИСО 14644-1), а по частицам > 5 мкм требования носят исключительно жесткий характер. По стандарту ИСО 14644-1 максимально допустимая концентрация частиц > 5 мкм для класса 5 ИСО равна 29 частиц/м' (таблица 1.1). Для классов 4 ИСО — I ИСО стандарт не содержит требований по концентрации частиц > 5 мкм. Но, следуя логике таблицы 1.1, для класса 4 ИСО максимально допустимая концент­рация частиц > 5 мкм может быть равна 2,9 частиц/м\ а для класса 3 ИСО — 0,29 частиц/м1. Следовательно, для выполнения условия "не более / частицы > 5 мкм в / м1 воздуха" нужен класс 3 ИСО! В то же время максимально допустимая концентрация частиц > 0,5 мкм для класса 3 ИСО по стандарту равна 35 частиц/м1. Таким образом, одна и та же таблица (1.10) фактически устанавливает для разных размеров частиц разные классы чистоты. В этом — ее противоречие. К тому же поддерживать класс 3 ИСО в присутствии людей (а во многих случаях персонал должен работать в зонах А) трудно.

2. Условие отбора минимального объема пробы 1 м' не только увеличивает трудоемкость проведения контроля, но и ставит для зон А и В жесткое условие. Ранее при аттестации таких чистых зон использовался метод последователь­ного отбора проб, соответствующий ИСО 14644-1 и практике испытаний чистых помещений. По новому варианту требуется отбирать пробу объемом не менее 1 м\ в которой не должно быть более 1 частицы > 5 мкм. Известно, что появление I частицы может быть вызвано случайным фактором.

3. Выполнение требования непрерывного мониторинга частиц в зонах А требует уточнения: где размещать датчик? Если непосредственно над рабочей зоной, то датчик создаст помеху потоку воздуха (глава 11) и риск загрязне­ния; если в отдалении от рабочей точки, то смысл мониторинга неясен; если на небольшом расстоянии отточки наполнения (например, 150.дш), то счетчик может фиксировать капельки и частицы от самого продукта.

Нормы на микробиологическую чистоту

Правила GMP содержат нормы на микробиологическую чистоту воздуха для эксплуатируемого состояния (таблица 1.11).

Таблица 1.11

Рекомендуемые пределы допустимого микробиологического загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии

Рекомендуемые пределы микробиологического загрязнения (а)
Тип

зоны

в воздухе, КОЕ /м3 седиментационное осаждение на пластину диаметром 90 мм,

КОЕ за 4 ч (b)

контактные пластины диаметром 55 мм,

КОЕ/пластина

отпечаток 5 пальцев в перчатке,

КОЕ/перчатка

А
<< | >>

Еще по теме Правила GMP и чистые помещения в производстве лекарственных средств:

  1. Чистые помещения и чистые зоны в микроэлектронике
  2. Федотов А.Е. (ред.). Чистые помещения. Проблемы, теория, практика, 2003
  3. Характеристика санитарно-гигиенических требований в системе производства лекарственных средств.
  4. Тема 13. Гигиена труда и охрана окружающей среды при производстве лекарственных средств.
  5. Гигиенические требования к вентиляции и кондиционированию воздуха на предприятиях по производству лекарственных средств
  6. Глава 15 ЧИСТЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ В МИКРОЭЛЕКТРОНИКЕ
  7. Глава 1 ЧТО ТАКОЕ ЧИСТЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ
  8. Лекарственные средства, подавляющие функциональную активность щитовидной железы — антитиреоидные лекарственные средства
  9. Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарственных средств
  10. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  11. Лекарственные средства для лечения микозов (противогрибковые, антифунгальные лекарственные средства)
  12. Концепция организации производства готовых лекарственных форм в России.
  13. Санитарные требования к содержанию оборудования, инвентаря и помещений консервного производства
  14. Средства защиты работников на производстве
  15. ГИГИЕНА ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВЕ ГАЛЕНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ И ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
  16. Лекарственные средства, влияющие на миометрий (маточные средства)
  17. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУНИТЕТ ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА
  18. Лекарственные средства гормонов поджелудочной железы и пероральные гипогликемизирующие средства
  19. Лекарственные средства паращитовидных желез и другие средства, регулирующие обмен кальция и фосфатов