Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины

Тиклопидин и его дериват клопидогрел — ингибиторы АДФ, обеспечивающие агрегацию тромбоцитов. Эффективность тиклопидина изучали лишь в 1 исследовании. Относительно часто на фоне применения этого препарата наблюдают желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции.
Кроме того, могут возникать нейтропения или тромбоцитопения. Препаратом, который заменил тиклопидин, стал клопидогрел.

Эффективность клопидогрела исследовали на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 75—325 мг у пациентов с острым коронарным синдромом в большом клиническом исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischaemic Events) с участием 12 562 пациентов. Включали больных, госпитализированных на протяжении 24 ч после возникновения симптомов с изменениями ЭКГ или повышением уровня миокардиальных ферментов. Рандомизированно назначали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела и дальнейшую дозу препарата 75 мг 1 раз в сутки и сравнивали с пациентами, принимавшими плацебо, на протяжении 9 мес. Количество первичных исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ или инсульт) достоверно уменьшилась с 11,4 до 9,3% (снижение абсолютного риска на 2,1%; относительный риск 0,80; 95% ДИ 0,72-0,90; р<0,001). Частота случаев рефрактерной ишемии во время первой госпитализации существенным образом (р=0,007) снизилась с 2,0 до 1,4% (снижение абсолютного риска на 0,6%, относительный риск 0,68; 95% ДИ 0,52-0,90), но существенным образом не отличалась после выписки (7,6% в обеих группах). Массивные кровотечения достоверно чаще отмечали в группе клопидогрела — 3,7% против 2,7% (повышение абсолютного риска на 1%, относительный риск 1,38; 95% ДИ 1,13-1,67; р=0,001). Количество пациентов, которым было необходимо переливание двух или больше единиц, было больше в группе клопидогрела сравнительно с плацебо (2,8% против 2,2%; р=0,02). Массивные кровотечения выявляли приблизительно так же часто во время раннего лечения (<30 дней), как и позднего (>30 дней после рандомизации) (2,0 и 1,7% соответственно). Малые кровотечения развивались достоверно чаще в группе клопидогрела, чем плацебо (5,1% против 2,4%; р<0,001). Несколько меньшее количество пациентов в группе клопидогрела нуждалось в коронарной реваскуляризации (36% против 36,9%). Несмотря на это, важно обратить внимание на 1822 пациента в группе клопидогрела, у которых осуществили хирургическое шунтирование коронарных артерий. После проведенного вмешательства не отмечали достоверного увеличения количества эпизодов массивных кровотечений (1,3% против 1,1%). Но среди 912 пациентов, которые не прекратили применение исследуемого препарата за 5 дней перед вмешательством, частота массивных кровотечений была выше в группе клопидогрела (9,6% против 6,3%; p=0,06).

Четкое повышение риска развития кровотечения отмечали при повышении дозы ацетилсалициловой кислоты (со 100 до 100—300 и >300 мг у пациентов групп плацебо (соответственно 2,0; 2,2 и 4,0% массивных кровотечений) и клопидогрела (2,5; 3,5 и 4,9%). В исследованиях CURE и APT (Anti Platelet Trialist's Collaboration) не наблюдали четких признаков улучшения исхода при повышении дозы ацетилсалициловой кислоты. Рекомендуют применять клопидогрел в сочетании с поддерживающими дозами ацетилсалициловой кислоты (100 мг).

В субанализе PCI-CURE (Percutaneous Coronary Intervention-Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) выявлено, что у пациентов, которым выполняли ангиопластику, применение клопидогрела более чем за 6 ч до вмешательства сопровождалось снижением риска к 28-му дню на 38%. При этом общая частота развития кровотечений была такой же, а желудочно-кишечных кровотечений — ниже (на 9,3%), чем после применения ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus. Aspirin in Patients at Risk. of Ischemic Events) сравнивали эффективность клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в отношении предупреждения ишемического инсульта, ИМ или «сосудистой» смерти у 19 185 больных с признаками атеросклеротического заболевания сосудов (перенесшие ишемический инсульт, ИМ или с заболеванием периферических артерий). Средняя длительность наблюдения — 1,91 года. Это исследование также показало преимущество клопидогрела перед ацетилсалициловой кислотой.
Еще одно исследование — CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation ), в котором уже целенаправленно изучали эффективность указанных препаратов после проведения внутрисосудистых вмешательств, продемонстрировало снижение риска развития комбинированной конечной точки на 27% по сравнению с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании CLASSICS (CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study) изучали сравнительную безопасность и эффективность комбинаций: ацетилсалициловая кислота + клопидогрел и ацетилсалициловая кислота + тиклопидин. Первая комбинация оказалась практически вдвое безопаснее в плане частоты развития кровотечений.

И последнее по времени крупное исследование — CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), результаты которого опубликованы в 2006 г. В течение минимум 1 года наблюдали 15 603 пациентов, и вновь было подтверждено преимущество клопидогрела перед ацетилсалициловой кислотой у больных с документированными проявлениями ИБС, но не у пациентов, у которых отмечали только факторы риска развития ИБС.

В последние годы ведутся поиски новых антиагрегантов, имеющих тот же механизм блокады АДФ-рецепторов тромбоцитов. Так, в исследовании (JUMBO)-TIMI 26 (The Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally) изучали эффекты прасугрела — как частоту кровотечений, так и кардиальных событий у больных, подвергшихся ургентному перкутанному коронарному вмешательству, по сравнению с клопидогрелом. В этом ограниченном исследовании (904 пациента) не отмечено достоверных отличий ни в частоте кровотечений (1,7 и 1,2% соответственно), ни во влиянии на конечные точки. В недавно законченном исследовании этого препарата у 13 608 больных с острым коронарным синдромом TRITON- TIMI-38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel — Thrombolysis in Myocardial Infarction) прасугрел продемонстрировал лучший, чем у клопидогрела, эффект относительно кардиальных событий, но он сопровождался достоверно большей частотой кровотечений, в том числе фатальных.

Эффективность еще одного антиагреганта — AZD6140 сравнивали с эффектами клопидогрела в исследовании DISPERSE 2 (Dose confirmation Study assessing anti-Platelet Effects of AZD6140 vs. clopidogRel in non-ST-segment Elevation myocardial infarction), результаты которого обнародованы на сессии АСС в 2006 г. Отмечены хорошая переносимость и дозозависимый эффект препарата по отношению к интенсивности агрегации тромбоцитов, превышавший таковой у клопидогрела. В настоящее время проводится большое исследование AZD6140, PLATO (A Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes), в которое включено 16 000 больных в 1000 клиниках 40 стран.

Таким образом, рекомендации по применению пероральных антиагрегантов следующие:

¦ Ацетилсалициловая кислота рекомендуется всем пациентам с острым коронарным синдромом без элевации ST, без противопоказаний, в нагрузочной дозе 160—325 мг (IA) с последующим применением 75 или 100мг длительное время (IA).

¦ Всем пациентам назначают клопидогрел в нагрузочной дозе 300мг, в дальнейшем 75 мг/сут (IA). Клопидогрел принимают 12 мес при отсутствии угрозы кровотечения (IA).

¦ Клопидогрел также назначают всем пациентам с протипоказаниями к ацетилсалициловой кислоте (IB).

¦ Пациентам перед инвазивной процедурой клопидогрел назначают в дозе 600мг (нагрузочная) (IIaB).

¦ У пациентов, принимающих клопидогрел, при возможном хирургическом вмешательстве (АКШ) операцию следует отложить на 5сут с отменой препарата (IIaC).

¦ НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) не рекомендуется назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом (IIIC).

¦ Клопидогрел можно применять в комбинации со всеми статинами (IB).

¦ Временное или полное прекращение применения ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела или обоих препаратов необходимо тщательно оценивать с учетом высокого риска повторения коронарных событий, особенно после установки определенного типа стентов.
Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Коваленко В.Н.. Руководство по кардиологии. Часть 2. 2008

Еще по теме Антагонисты рецепторов АДФ: тиенопиридины:

  1. Антагонисты Н1 гистаминовых рецепторов
  2. Антагонисты опиоидов
  3. Антагонисты эстрогенов и гестагенов
  4. Антагонисты глюко- и минералокортикостероидов
  5. Антагонисты адренокортикостероидных гормонов
  6. Легочные рецепторы
  7. Лекарственные средства, созданные на основе эйкозаноидов и их антагонисты
  8. ГОРМОНАЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  9. Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIB/IIIA
  10. Гормоны щитовидной железы, синтетические аналоги и их антагонисты
  11. Мужские половые гормоны, их синтетические аналоги и антагонисты — андрогены и антиандрогены
  12. Половые гормоны, синтетические аналоги и их антагонисты
  13. Основные понятия об эстрогеновых рецепторах
  14. Блокаторы гистаминовых рецепторов
  15. Гормоны коры надпочечников, их синтетические аналоги и антагонисты
  16. Женские половые гормоны, их синтетические аналоги и антагонисты