Антитромботическая терапия для профилактики тромбоэмболических осложнений

С целью тестирования разных типов и комбинаций антитромботической терапии для профилактики инсульта при ФП проведены 24 рандомизованных исследования с участием 20 012 пациентов с неклапанной ФП, изменивших тактику антитромботической терапии у миллионов пациентов с ФП.

Эффективность антикоагулянтной терапии per os при первичной профилактике тромбоэмболических осложнений оценивалась в пяти проспективных плацебо-контролируемых исследованиях (AFASAK, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF).
В целом по данным метаанализа длительное использование непрямых антикоагулянтов у больных с ФП неревматического генеза позволяет снизить риск инсульта и периферических тромбоэмболических осложнений по сравнению с использованием плацебо с 4,52 до 1,4%, или на 69% (р<0,001). Это равноценно предупреждению 31-го случая этих осложнений на каждые 1000 больных, лечившихся на протяжении года. При исключении пациентов, не получающих антикоагулянты к моменту развития инсульта, профилактическая эффективность этих средств per os превысила 80%. Прием варфарина позволил снизить общую смертность на 26%. Продолжительность наблюдения в этих исследованиях составляла 1—2 года, наибольший срок — 2,2 года, тогда как в клинической практике необходимость антикоагулянтной терапии у больных с ФП обычно значительно дольше.

Антикоагулянтная терапия еще более эффективна в плане вторичной профилактики инсульта у больных с ФП, перенесших транзиторную ишемическую атаку или малый инсульт. Как показали результаты многоцентрового исследования EAFT с участием 1007 таких больных, прием варфарина способствовал снижению частоты инсульта до 4% в год по сравнению с 12% в группе больных, получавших плацебо, то есть на 66% (p<0,001). Это равнозначно предупреждению приблизительно 90 таких сосудистых катастроф при лечении 1000 больных на протяжении одного года.

Хотя в настоящее время после проведения контролируемых исследований эффективность профилактической терапии непрямыми антикоагулянтами при ФП не вызывает сомнений, ее обратной стороной являются повышения риска возникновения тяжелых кровотечений — внутричерепных и/или таких, при которых возникает необходимость в переливании крови. По данным исследования CAFA, их частота составила 2,5% в год (при приеме плацебо — 0,5%).

Риск кровотечений возрастает с увеличением степени гипокоагуляции и продолжительности антикоагулянтной терапии, что особенно выражено у больных пожилого и старческого возраста. Целевой уровень определяется достижением равновесия между профилактикой ишемического инсульта и недопущением геморрагических осложнений. Максимальная защита от ишемического инсульта при ФП достигается при значении МНО 2,0-3,0. Для первичной профилактики у большинства больных с ФП в возрасте до 75 лет и для вторичной профилактики необходимо стремиться к МНО 2,5 (в пределах 2,0-3,0). Целевое МНО 2,0 (1,6-2,5) рекомендовано для первичной профилактики у пациентов в возрасте старше 75 лет с высоким риском возникновения кровотечений, которым не противопоказана антикоагулянтная терапия, и больным со средней степенью риска тромбоэмболии, которым гипокоагуляция с МНО 2,0-3,0 опасна. В клинических исследованиях чаще встречались МНО ниже целевых значений. В связи с осложнениями антикоагулянтной терапии возникли вопросы о возможности замены непрямых антикоагулянтов ацетилсалициловой кислотой, а также об использовании антикоагулянтов в низких дозах.

Сравнение эффективности антитромбоцитарных препаратов (в качестве изучаемого препарата в 90% случаев применяли ацетилсалициловую кислоту) с плацебо-контролем проводили в 6 исследованиях (AFASAK, SPAF-І, ЕАБТ, ESPS, LASAF, UK-TIA). Метаанализ всех исследований показал, что прием ацетилсалициловой кислоты достоверно снижает риск развития инсульта на 22%. При этом отмечено, что ацетилсалициловая кислота в большей степени предупреждает развитие инсультов, которые не приводят к инвалидизации (как в исследовании SPAF-I ). Для этой группы инсультов снижение риска составило 62%, в то время как для инсультов, сопровождающихся инвалидизацией, снижение риска составило 17% и было недостоверным. Таким образом, чем больше риск развития инсульта, приводящего к инвалидизации, тем менее эффективна для его профилактики ацетилсалициловая кислота. Частота развития внутричерепных кровотечений на фоне использования ацетилсалициловой кислоты и плацебо составляла 0,2%, а прием ацетилсалициловой кислоты оказывал несущественное влияние на общую смертность (снижение риска — 16%).

Для определения места ацетилсалициловой кислоты в профилактике тромбоэмболических осложнений при ФП решающее значение имеют данные прямых сравнительных исследований эффективности ацетилсалициловой кислоты и непрямых антикоагулянтов (AFASAK, SPAF-II, EAFT, AFASAK-II, PATAF). Как свидетельствуют результаты исследования SPAF-IІ с участием 715 больных, среди пациентов в возрасте до 75 лет частота ишемического инсульта при лечении ацетилсалициловой кислотой (325 мг/сут) и варфарином в полной дозе была практически одинаковой — 1,9 и 1,3% в год соответственно. Но у больных более старшего возраста отмечали усиление тенденции (p<0,05) к более выраженному снижению частоты ишемического инсульта на фоне терапии варфарином по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты (3,6 и 4,8% соответственно). Вместе с тем за счет увеличения количества случаев геморрагических инсультов общая частота инсультов со стойкими остаточными явлениями у больных этой возрастной группы при лечении обоими препаратами оказалась одинаковой — 4,3 и 4,6% соответственно. Нужно отметить и значительное повышение риска тяжелых кровотечений в целом, частота которых при приеме непрямых антикоагулянтов составила 4,2% по сравнению с 1,6% при приеме ацетилсалициловой кислоты (р=0,004). Этого не отмечали у больных в возрасте до 75 лет.

Возможность использования комбинации варфарина и ацетилсалициловой кислоты для профилактики инсульта проведена в исследованиях AFASAK II, SPAF III, MIWAF и PATAF. При комбинированной терапии варфарин использовался в низких фиксированных дозах, а в качестве монотерапии варфарин применяли в индивидуально подобранных дозах.
В исследовании SPAF III, в которое были включены больные с высоким риском, доказана неэффективность низких доз варфарина (2 мг), комбинированной терапии низкими дозами (2 мг) и ультранизкими дозами (1 мг) варфарина с ацетилсалициловой кислотой (300 мг) и показана целесообразность и эффективность подобранных доз варфарина (МНО 2,0—3,0). При низких дозах частота инсульта повысилась до 7,9% по сравнению с 1,9% в год при применении полных доз этого препарата. Таким образом, при проведении антикоагулянтной терапии для предупреждения тромбоэмболических осложнений у больных с ФП следует использовать общепринятые дозы этих препаратов, которые обеспечивают терапевтический уровень гипокоагуляции.

Исходя из представленных результатов контролируемых исследований при профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП неревматической этиологии целесообразно придерживаться следующей тактики (см. табл. 4.6).

Интересным и перспективным в плане профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП является использование синтетических прямых ингибиторов активного центра тромбина. В двух самых больших исследованиях SPORTIF III и V изучался первый представитель этой группы ксимелагатран, результаты применения которого в фиксированной дозе 36 мг 2 раза в сутки сравнивали с применением варфарина (МНО 2,0-3,0). В исследовании участвовали более 7000 больных с ФП неклапанного генеза и хотя бы одним фактором риска инсульта. Ксимелагатран, применяемый без контроля коагуляции и подбора дозы, оказался настолько же эффективным для профилактики инсульта и системной эмболии, как и терапия подобранными, постоянно контролируемыми дозами варфарина, и значительно снижал частоту общих кровотечений (32% при применении ксимелагатрана и 39% — варфарина). Но у 6,1% больных, получающих прямой ингибитор тромбина, в первые 6 мес лечения повышался уровень АлАТ в 3 раза выше нормы. В связи с жизненно опасными побочными эффектами ксимелагатрана, несмотря на определенные его преимущества перед варфарином, этот препарат был снят с регистрации. В исследовании PETRO использовали другой препарат этой группы — дабигатран у больных с ФП в дозе 50-300 мг. Сделан вывод, что дабигатран в дозе 150 мг подобен по эффективности и безопасности варфарину, но в комбинации с ацетилсалициловой кислотой повышает риск кровотечений. Для дальнейшего изучения препарата дабигатран был выбран для включения в ІІІ фазу начатой программы RE-LY. Планируется провести сравнение эффективности дабигатрана с варфарином у 15 000 больных, лечение которых будет проводиться на протяжении 3 лет.

В последнее время большое внимание уделяют новым антикоагулянтам — синтетическим селективным ингибиторам фактора свертывания крови Ха. По химической природе данные вещества — искусственно синтезированные олигосахариды. В отличие от низкомолекулярных гепаринов, влияющих и на факторы Ха и ІІа, эта группа препаратов изолированно блокирует фактор Ха. Такой механизм действия позволяет более эффективно блокировать тромбин, поскольку блокада одной молекулы Ха-фактора блокирует 50 молекул фактора ІІа. Кроме того, после инактивации одной молекулы фактора Ха молекула ингибитора фактора Ха освобождается в кровоток и последовательно связывается с новыми молекулами фактора Ха.

Фондапаринукс натрия является первым препаратом из новой группы антикоагулянтов. Описанный выше механизм действия обеспечивает возможность вводить 1 раз в сутки фиксированную, единую для всех больных небольшую дозу препарата (2,5 мг) и достигать прогнозируемого действия на систему коагуляции. Такое лечение не нуждается в контроле показателей коагуляции. Эффективность фондапаринукса натрия для предупреждения тромбоэмболических осложнений исследована в четырех больших рандомизованных исследованиях (EPHESUS, PENTATHLON 2000, PENTAMAKS, PENTIFRA) у больных после обширных ортопедических операций, а также в двух исследованиях PENTUA и OASIS-5, включающих больных с острым коронарным синдромом.

В 2006 г. в Барселоне на конгрессе Европейского кардиологического общества канадский ученый Alexander G.G. Turpie обратил внимание на внедрение новых парентеральных и пероральных ингибиторов Ха-фактора, действие которых не зависит от приема пищевых продуктов и лекарственных средств и не нуждается в проведении постоянного лабораторного контроля. В исследовании AMADEUS (III фаза исследования PERSIST) изучали применение представителя этой группы идрапаринукса — пентасахарида продолжительного действия, который вводится подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз в неделю, — по сравнению с варфарином для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП. В связи с развитием тяжелых кровотечений при использовании идрапаринукса исследование было досрочно завершено. В двух японских исследованиях проводится изучение перорального прямого ингибитора фактора Ха — ривароксабана у пациентов с ФП. В одном исследовании сравнивают действие разных доз препарата: 5, 10, 20 мг на протяжении 30 дней приема, а в другом — действие ривароксабана в дозе 5, 10, 15 и 20 мг с варфарином (МНО 1,6—2,6). Эти исследования позволят выявить этнические различия влияния на безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику ривароксабана у пациентов с ФП, а также выбрать оптимальную дозу препарата для проведения III фазы японского исследования.

Кроме медикаментозной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП используют и хирургические методы. Одной из новых хирургических методик, пока недостаточно исследованной для широкого применения в клинике, является облитерация ушка левого предсердия для ликвидации основного источника тромбообразования у больных с ФП с большой вероятностью развития осложнений антикоагулянтной терапии. Кроме прямого хирургического удаления или отсечения части ушка, разрабатывается несколько методик с внутрисосудистой катетеризацией или трансперикардиальным доступом. Показания для вышеупомянутых методик, остающихся экспериментальными, пока не определены.
Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Коваленко В.Н.. Руководство по кардиологии. Часть 3. 2008

Еще по теме Антитромботическая терапия для профилактики тромбоэмболических осложнений:

  1. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с ФП
  2. Тромбоэмболические осложнения
  3. Тромбоэмболические осложнения
  4. Схема лечения A: терапия на дому для профилактики обезвоживания и недостаточности питания
  5. Виды респираторной терапии: инвазивные и неинвазивные, их достоинства, недостатки, осложнения. Абсолютные показания и принципы терапии при ИВЛ
  6. Антитромботические препараты
  7. ОСЛОЖНЕНИЯ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ
  8. Профилактика и лечение осложнений
  9. Осложнения трансфузионной терапии
  10. ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ
  11. Послеоперационные осложнения и их профилактика
  12. Профилактика постинъекционных осложнений
  13. Осложнения фибринолитической терапии
  14. ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ИХ ТЕРАПИЯ
  15. ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА МЕТОДОМ ГЕМОИММУНОСТИМУЛЯЦИИ
  16. Послеоперационный период (течение, ведение, осложнения и их профилактика)
  17. Основные принципы антибактериальной профилактики инфекционных осложнений в хирургии