Медикаментозная терапия

Морфин и его аналоги

Применение морфина или его аналогов рекомендовано на ранних стадиях лечения пациентов с тяжелой ОСН, особенно при наличии возбуждения и выраженной одышки. Морфин вызывает венозную и умеренную артериальную дилатацию, а также снижает ЧСС.
В большинстве исследований морфин вводили внутривенно болюсно сразу же после введения внутривенного катетера. При необходимости возможно повторное введение.

Диуретики

Сердечная декомпенсация характеризуется снижением систолической функции ЛЖ, а во многих случаях аномальной диастолической функцией. В результате снижения сердечного выброса и повышения конечного диастолического давления в ЛЖ появляется субстрат для задержки №+ в организме. Снижение сердечного выброса и повышение ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что в свою очередь активирует нейрогуморальную систему (медиаторы, вызывающие вазоконстрикцию) и повышает секрецию альдостерона. Поэтому увеличивается общий объем жидкости в организме, в частности объем плазмы крови, то есть гемодинамическая реакция является основой для задержки №+ в организме.

Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при СН обладает высокой степенью корреляции с гемодинамическими параметрами. Значительное снижение сердечного выброса и почечного кровотока ассоциируется со значительным снижением СКФ. Нейрогуморальные факторы, способствующие задержке №+ и жидкости, включают альдостерон, вазопресин, ангиотензин II, норэпинефрин и вазоконстрикторные простагландины. Наоборот, простациклин, допамин и предсердный натрийуретический гормон оказывают содействие экскреции №+.

Внутривенное введение диуретиков уменьшает выраженность симптомов ОСН, поэтому их следует применять в качестве препаратов первого ряда при наличии признаков застоя в легких и периферических отеках, обусловленных задержкой жидкости в организме. Однако в настоящее время ограничены данные о способности такой терапии улучшать прогноз у этих больных. Доказано, что применение диуретиков в высоких дозах приводит к нейрогормональной активации и способствует системному сосудосуживающему эффекту. Соответственно на фоне их применения улучшение гемодинамики может быть недостаточно выраженным, а устранение симптомов — неполным (толерантность к действию диуретиков).

Диуретики увеличивают объем отделяемой мочи вследствие усиления выделения жидкости, натрия и других ионов. Это приводит к уменьшению объема плазмы крови и внутрисосудистого объема, снижению общего содержания воды и натрия в организме, давления наполнения ПЖ и ЛЖ сердца, уменьшению выраженности застоя и отека легких. Внутривенное введение петлевых диуретиков также оказывает вазодилатирующий эффект, который проявляется ранним (через 5—30 мин) снижением давления в правом предсердии и ДЗЛА, а также снижением легочного сопротивления. При болюсном введении фуросемида в высоких дозах (>1 мг/кг) существует риск развития рефлекторной вазоконстрикции. При остром коронарном синдроме диуретики необходимо использовать в низких дозах, преимущественно внутривенно.

Внутривенное введение петлевых диуретиков (фуросемида, торасемида) вызывает выраженный диуретический эффект и является методом выбора у пациентов с ОСН. Введение ударной дозы с последующей инфузией фуросемида или торасемида более эффективно по сравнению только с болюсным введением. Такую терапию можно безопасно начинать перед госпитализацией пациента, а дозу препарата необходимо титровать до достижения диуретического эффекта и уменьшения выраженности симптомов застоя. В табл. 1.10 приведена фармакокинетика диуретиков при внутривенном введении.

Тиазидные диуретики, спиронолактон и эплеренон (у больных с ИМ и после него) могут использовать в комбинации с петлевыми диуретиками. Комбинация диуретиков в низких дозах более эффективна и реже вызывает побочные эффекты по сравнению с применением одного диуретика в высоких дозах. Использование петлевых диуретиков одновременно с добутамином, допамином или органическими нитратами также способствует повышению эффективности фармакотерапии. При уменьшении выраженности симптомов задержки жидкости в организме необходимо снижение дозы.

Таблица 1.10

Фармакокинетика диуретиков при внутривенном введении



Фармакокинетика диуретиков при внутривенном введении



Таблица 1.11

Дозирование и способ введения диуретиков



Дозирование и способ введения диуретиков



Контроль уровня ионов К+ и №+ в сыворотке крови, а также оценку функции почек необходимо проводить регулярно с короткими интервалами (через каждые 1—2 дня) в зависимости от реакции на лечение. В табл. 1.11 приведены рекомендуемые дозы диуретиков, наиболее часто применяемых при СН.?

Резистентность к диуретикам определяется как клиническое состояние, при котором реакция организма на диуретики снижена или утрачена до того, как достигнута терапевтическая цель — устранение отека. Такая толерантность ассоциируется с плохим прогнозом. Чаще отмечают у пациентов с тяжелой ХСН при продолжительной диуретической терапии, хотя так-же отмечается и при острой гиповолемии после внутривенного введения петлевых диуретиков. Резистентность к диуретикам может быть вызвана влиянием ряда факторов (табл. 1.12).

Таблица 1.12

Причины развития рефрактерности к диуретикам

Уменьшение внутрисосудистого объема (гиповолемия)

Нейрогормональная активация

Обратная реабсорбция ионов №+ после уменьшения объема циркулирующей крови

Гипертрофия дистальных отделов нефрона

Снижение канальцевой секреции (почечная недостаточность, применение НПВП)

Снижение перфузии почек (низкий сердечный выброс)

Нарушение всасывания пероральных форм диуретиков

Несоблюдение схемы лечения или диеты (потребление большого количества натрия)

Терапевтические подходы к преодолению резистентности к диуретикам представлены в табл 1.13. В клинической практике может быть целесообразным применение разных стратегий с учетом индивидуального подхода к каждому пациенту.

Таблица 1.13

Преодоление рефрактерности к диуретикам

Ограничение потребления натрия и воды, контроль электролитного баланса крови

Восполнение дефицита жидкости при гиповолемии

Повышение дозы и/или частоты применения диуретиков

Использование внутривенной инфузии (более эффективна, чем болюсное введение или прием внутрь) Комбинированная диуретическая терапия:

• фуросемид + гидрохлоротиазид

• фуросемид + спиронолактон или эплеренон Комбинация диуретика с допамином или добутамином Снижение дозы ингибитора АПФ или применение ингибиторов АПФ в очень низких дозах

Если вышеприведенные способы неэффективны, следует решить вопрос о проведении ультрафильтрации или гемодиализа

Хотя диуретики можно безопасно применять у большинства пациентов, в ряде случаев возможно развитие побочных эффектов, которые иногда могут представлять угрозу для жизни. К ним относятся: активация нейрогормональных систем (ангиотензин-альдостероновой, симпатической); гипокалиемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз, который может привести к развитию опасной аритмии; нефротоксическое действие и прогрессирование почечной недостаточности. Чрезмерно повышенный диурез может привести к значительному снижению венозного давления, ДЗЛА и диастолического наполнения, что вызывает уменьшение ударного объема и сердечного выброса, особенно у пациентов с тяжелой СН и преимущественно диастолической недостаточностью или ишемической дисфункцией ПЖ.

Вазодилататоры в лечении ОСН

Вазодилататоры показаны больным с ОСН как терапия первой линии. Внутривенное введение вазодилататоров дает возможность быстро вывести больного из состояния декомпенсации за счет улучшения гемодинамики. Применение вазодилататоров статистически значимо уменьшает давление наполнения желудочков сердца — давление заклинивания в легочных капиллярах, то есть преднагрузку, на протяжении 24-48 ч и уменьшает потребность миокарда в кислороде. Такая терапия позволяет снизить ОПСС (или постнагрузку) и объем нагрузки ЛЖ, увеличить УОК и МОК. Вазодилататоры также рекомендуют большинству пациентов с ОСН в том случае, если гипоперфузия сочетается с нормальным АД, явлениями застоя в легких и сниженным диурезом. В этих случаях применение вазодилататоров увеличивает периферическую циркуляцию и уменьшает преднагрузку (табл. 1.14).

Таблица 1.14

Показания к назначению вазодилататоров при ОСН и их дозирование



Показания к назначению вазодилататоров при ОСН и их дозирование



Органические нитраты. Нитраты уменьшают застой в легких без неблагоприятного влияния на ударный объем сердца и потребность миокарда в кислороде, что особенно важно при остром коронарном синдроме. В низких дозах они вызывают дилатацию только венозных сосудов, при увеличении дозы — также и артерий, в том числе коронарных. При назначении в адекватных дозах нитраты позволяют сохранить баланс между дилатацией артериального и венозного русла, что ведет к уменьшению преднагрузки и постнагрузки на сердце без ухудшения тканевой перфузии. Титрование дозы нитрата до максимальной гемодинамически переносимой дозы в сочетании с применением фуросемида в низкой дозе более эффективно, чем монотерапия диуретиком в высокой дозе.

По результатам одного рандомизированного исследования применения фуросемида и болюсного парентерального введения изосорбида динитрата было показано, что внутривенное введение нитратов в высоких дозах было эффективнее терапии фуросемидом относительно устранения тяжелого отека легких.

При применении в субоптимальних дозах вазодилататоры могут оказывать ограниченный эффект в отношении предотвращения рецидивов ОСН. Однако введение нитратов в высоких дозах также может привести к снижению их эффективности. Главным недостатком нитратов является быстрое развитие толерантности к ним, особенно при внутривенном введении в высоких дозах, которое ограничивает их эффективность только 16-24 ч, когда дальнейшее введение требует применения более высоких доз. Вместе с тем неадекватная вазодилатация может вызвать резкое снижение АД, приводящее к нестабильности гемодинамики.

Нитроглицерин выпускается в формах для приема внутрь/сублингвально и для ингаляционного введения (спрей нитроглицерина в дозе 400 мкг (2 нажатия) каждые 5-10 мин под контролем АД). Внутривенное введение нитратов (нитроглицерин со скоростью 20 мкг/мин с постепенным повышением дозы до 200 мкг/мин или изосорбида динитрата со скоростью 1-10 мг/ч) следует применять чрезвычайно осторожно, при постоянном контроле уровня АД, титруя дозу препарата для предотвращения артериальной гипотензии. Особой осторожности необходимо придерживаться при применении нитратов у пациентов с аортальным стенозом, их назначают только по строгим показаниям.

Дозу нитратов следует снизить, если уровень САД снижается ниже 90-100 мм рт. ст. и полностью отменить при дальнейшем снижении АД.

Нитропруссид натрия. Применять нитропруссид натрия рекомендуют у пациентов с тяжелой СН, а также у больных с преобладающим повышением постнагрузки, прежде всего при АГ с СН или при митральной регургитации. Дозу нитропруссида натрия необходимо титровать с осторожностью при обязательном условии мониторинга АД и постоянном наблюдении за состоянием пациента. Продолжительное введение препарата может сопровождаться проявлениями токсического действия его метаболитов — тиоцианида и цианида, поэтому с особенной осторожностью его следует применять у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью. Дозу нитропруссида натрия необходимо снижать постепенно для предотвращения развития синдрома отмены. При ОСН, обусловленной острым коронарным синдромом, предпочтительнее применять нитраты, чем нитропруссид натрия, поскольку последний может вызвать развитие синдрома коронарного обкрадывания.

Незиритид — представитель нового класса вазодилататоров, препарат рекомбинантного МНУП человека, который относительно недавно включен в арсенал средств, применяемых при ОСН (рис. 1.4). МНУП вырабатывается в желудочках сердца в ответ на повышение напряжения его стенок при перегрузке объемом, обусловленным ОСН.?



Молекула незиритида



Рис. 1.4

Молекула незиритида



При внутривенном введении незиритид расширяет венозные, артериальные, в том числе коронарные сосуды, что приводит к снижению пред- и постнагрузки и повышению сердечного выброса без прямого инотропного эффекта. Этим уменьшается выраженность симптомов ОСН, прежде всего одышки, и улучшается клиническое состояние. Поскольку в рекомендуемых дозах незиритид оказывает предсказуемое и продолжительное действие, его применение обычно не требует подбора скорости инфузии и инвазивного контроля гемодинамики. Соответственно при терапии незиритидом не требуется столь тщательный контроль, как при использовании других вазодилататоров (нитроглицерина или нитропруссида натрия), и пребывание больного в БРИТ.

В клинических исследованиях при участии более чем 1000 больных с ОСН его внутривенное введение значительно снижало системное сосудистое сопротивление, давление в правом предсердии, а также ДЗЛК, увеличивало сердечный выброс, натрийурез и диурез, что способствовало быстрому улучшению клинического состояния больных. Незиритид у этих больных снижал повышенный уровень нейрогормонов в крови.

Препарат не влияет на ЧСС, не повышает потребления кислорода миокардом, в отличие от добутамина не обладает проаритмическим действием, а в отличие от нитроглицерина не вызывает развития тахифилаксии. Основным его эффектом является дозозависимое снижение АД.

Следует отметить, что наряду с преимуществами препарат имеет ряд недостатков. Так, по данным исследования, опубликованного в 2000 г., незиритид увеличивает 30-дневную смертность, которая при его применении составила 7,1%, по сравнению с 4,8% в группе плацебо (р=0,62). В эти же сроки в группе, получавшей незиритид, отмечали большую частоту случаев существенного ухудшения функции почек (р=0,04).

В более масштабном исследовании VMAC (Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) принимали участие 498 пациентов с одышкой в состоянии покоя. Терапию незиритидом сравнивали с внутривенным введением нитроглицерина или плацебо. Результаты исследования представлены в табл. 1.15.

Исследование не продемонстрировало преимуществ незиритида перед нитроглицерином относительно влияния на частоту летальных исходов или повторных госпитализаций на протяжении 30 дней. Продолжительность пребывания в стационаре была большей в группе пациентов, получавших незиритид, по сравнению с группой, получавшей нитроглицерин (10 и 8,1 дня соответственно, р=0,008). Повышение уровня креатинина в плазме крови более чем на 44,2 ммоль/л было отмечено у 27% пациентов группы, получавшей незиритид, и у 21% пациентов контрольной группы (р=0,11). Смертность на протяжении 30 дней при применении незиритида составила 8,6%, а в группе контроля — 5,5% (относительный риск 1,56 при 95% доверительном интервале 0,75—3,24; р=0,2).

В исследовании VMAC (Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure study) показано, что внутривенное введение незиритида по сравнению с нитроглицерином приводило к статистически более выраженному снижению ДЗЛК на протяжении первых 15 мин, которое сохранялось в течение 24 ч (рис. 1.5). Через 48 ч в группе незиритида ДЗЛК также было ниже, чем в группе нитроглицерина. Степень уменьшения выраженности симптомов через 3 и 24 ч в обеих группах была одинаковой. В целом, применение незиритида по сравнению с нитроглицерином реже сопровождалось развитием побочных эффектов, хотя частота возникновения артериальной гипотензии в обеих группах была одинаковой.

Результаты исследования VMAC



Рис. 1.5 ДЗЛК.

Результаты исследования VMAC



Таблица 1.15

Средние геодинамические изменения по сравнению с исходными данными



Средние геодинамические изменения по сравнению с исходными данными



*р<0,05 по сравнению с группой плацебо.

Кроме того, результаты клинических исследований указывают на то, что применение незиритида может снижать частоту повторных госпитализаций по поводу ОСН. Так, в исследовании VMAC частота повторных госпитализаций по поводу ОСН на протяжении 30 дней в группах незиритида и плацебо составила 7 и 13% соответственно. Во втором исследовании были получены подобные данные, частота повторных госпитализаций по поводу СН в группах незиритида и добутамина составила 4 и 13% соответственно (р=0,081). В исследовании PROACTION (Prospective Randomized Outcomes Study of Acutely Decompensated Congestive Heart Failure Treated Initially in Outpatients with Natrecor) применение незиритида по сравнению со стандартной терапией снижало частоту повторных госпитализаций на протяжении 30 дней на 57% (р=0,058). Хотя во всех указанных исследованиях положительный эффект незиритида не достигал уровня статистической значимости, полученные данные свидетельствуют о целесообразности проведения дальнейших исследований этого препарата.

Учитывая это, можно сделать вывод, что незиритид эффективен относительно улучшения гемодинамических параметров, но его применение не способствует улучшению клинических результатов. На сегодня препарат может быть рекомендован только для кратковременного применения. В общем, окончательная оценка будет зависеть от результатов недавно начатого исследования. Кроме того, препарат пока не зарегистрирован в Украине.

Поскольку внутривенное введение вазодилататоров приводит к быстрому улучшению гемодинамики и уменьшению выраженности симптомов, эти препараты следует применять на ранних этапах лечения ОСН. Такая терапия показана при недостаточной эффективности внутривенного введения диуретиков или при наличии умеренных или выраженных проявлений застоя, но лишь в тех случаях, когда уровень САД превышает 90 мм рт. ст.

Инотропные средства

Создание новых негликозидных инотропных препаратов, таких как дериваты катехоламинов (допамин, добутамин), агонисты р-адренорецепторов (преналтерол, ксамотерол), несколько поколений ингибиторов ФДЭ (амринон, мильринон, эноксимон, веснаринон), сенситизаторы кальция (пимобендан, левосимендан), позволило достичь более значительного повышения сократимости миокарда, чем при использовании гликозидов, не вызывая побочных реакций, присущих последним. Тем не менее, результаты многочисленных исследований показали, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении СН возможно лишь в виде коротких курсов, когда резкое повышение сердечного выброса позволяет добиться повышения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации. Однако чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем больше они повышают смертность больных с СН при длительном лечении. Отрицательное влияние длительного применения негликозидных инотропных стимуляторов на прогноз больных с СН был доказан во многих многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

В связи с вышесказанным были сформулированы представления об идеальном инотропном средстве, согласно которому оно должно:

¦ повышать сократимость миокарда;

¦ повышать сердечный выброс;

¦ оптимизировать периферическое кровообращение;

¦ уменьшать застой в легких;

¦ не вызывать аритмогенного эффекта;

¦ не вызывать тахикардию;

¦ устранять или снижать клинические проявления СН;

¦ предотвращать развитие СН;

¦ повышать выживаемость и качество жизни. ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ?

Исторически препараты с положительным инотропным действием составляли основу дополнительной терапии ОСН, поскольку они улучшают гемодинамические показатели, в первую очередь повышают МОК (схема 1.3).

В качестве резервных для лечения больных с низким и очень низким МОК следует рассматривать инотропные лекарственные средства, поскольку убедительных данных о целесообразности их применения нет, а использование повышает частоту развития побочных эффектов. Так, применение милринона часто приводит к артериальной гипотонии, поэтому при САД <90 мм рт. ст. целесообразнее использовать добутамин. При достаточном уровне АД выбор инотропного препарата должен определяться наличием или отсутствием сопутствующей терапии блокаторами B-адренорецепторов. Поскольку действие добутамина обусловлено стимулированием активности р-адренорецепторов, на фоне продолжительной терапии блокаторами Р-адренорецепторов для достижения клинически значимого повышения МОК необходимо применять более высокие дозы добутамина. Напротив, сопутствующая терапия блокаторами р-адренорецепторов не снижает эффективность применения милринона при ОСН, а для левосимендана — улучшает результаты лечения. Соответственно у больных, которые принимают блокаторы B-адренорецепторов на протяжении длительного времени, лучше использовать препараты милринона (не зарегистрированы в Украине) или левосимендана (зарегистрированы в Украине). Если терапию блокаторами B-адренорецепторов не проводили, допускается применение любого инотропного средства.

Эффективность применения милринона при ОСН оценивалась лишь в 1 большом контролируемом исследовании, при этом между группами милринона и плацебо не было выявлено статистически значимых расхождений относительно продолжительности пребывания в стационаре, выраженности симптомов или смертности. Более того, в группе милринона чаще фиксировали побочные эффекты, особенно стойкую артериальную гипотензию и тахиаритмии. АНА и АСС не рекомендуют использовать прерывистую терапию инотропными препаратами при амбулаторном лечении больных с выраженной ХСН, поскольку такая терапия может повышать смертность и частоту развития других отрицательных клинических исходов.

Обоснование применения инотропных средств при ОСН



Схема 1.3

Обоснование применения инотропных средств при ОСН



Инотропные средства рекомендованы при наличии периферической гипоперфузии (артериальная гипотензия, ухудшение функции почек) независимо от наличия застоя в легких и отека легких, рефрактерных к терапии диуретиками и вазодилататорами в оптимальных дозах.

Допамин

Допамин является естественным предшественником норадреналина. Дозозависимо влияет на а- и B-адренорецепторы за счет высвобождения норадреналина из гранулярных депо пресинаптических нервных окончаний, то есть имеет косвенное адреномиметическое действие.

В низких дозах (<2 мкг/кг/мин внутривенно) допамин преимущественно действует на периферические допаминергические рецепторы и снижает периферическое сопротивление. Вазодилатацию отмечают в почках, органах брюшной полости, сосудах коронарного и церебрального русла, сопровождается улучшением почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, повышением диуреза и выделения натрия, усилением ответа на диуретики.

В дозах 2—5 мкг/кг/мин допамин проявляет себя как агонист B-адренорецепторов — повышает ЧСС, сердечный выброс и УОК; при этом незначительно влияет на ОПСС. Тем не менее при повышении дозы более 5 мкг/кг/мин повышает ЧСС, сердечный выброс и УОК; при этом частично влияет на ОПСС. Однако при повышении дозы более 5 мкг/кг/мин начинает доминировать а-миметический эффект допамина, что проявляется в виде повышения АД и венозного давления, вазоспазма, повышения преднагрузки ЛЖ, снижения мезентериального и почечного кровотока. Коронарный кровоток при инфузии допамина может повышаться как в ответ на увеличение работы миокарда, так и вследствие прямого дилатационного действия (стимуляция допаминовых DA 1-рецепторов) на венечные артерии.

Благодаря способности допамина оказывать положительное инотропное действие на миокард и при этом повышать АД, его часто используют для терапии критических состояний, связанных с гипотензией, а также для стабилизации гемодинамики сразу после восстановления работы сердца при сердечно-легочной реанимации.

Таким образом допамин могут использовать как инотропное средство (>2 мкг/кг/мин внутривенно) при ОСН, которая сопровождается гипотензией. Инфузия низких доз допамина (<2—3 мкг/кг/мин) способна улучшить почечный кровоток и усилить диурез при ХСН с гипотензией и олигурией.

Добутамин

Добутамин — синтетический катехоламин, специально разработанный для лечения больных СН. В настоящее время благодаря таким его эффектам, как повышение сердечного выброса, снижение ОПСС, умеренное повышение ЧСС, умеренное снижение давления в легочных капиллярах, снижение конечного диастолического давления ЛЖ, показание для назначения добутамина значительно расширились и включают:

¦ состояния, сопровождающиеся низким сердечным выбросом;

¦ впервые возникшую ОСН;

¦ обострение ХСН;

¦ необходимость применения препарата с меньшей вазопрессорной активностью, чем у норэпинефрина или допамина;

¦ снижение перфузии органов и тканей;

¦ повышенное давление наполнения желудочков;

¦ необходимость увеличения транспорта кислорода к тканям;

¦ нарушение кровообращения при агрессивных режимах ИВЛ.

Добутамин имеет прямое стимулирующее действие на р1- и р2-адренорецепторы.
Вазоконстрикторный эффект добутамина, обусловленный стимуляцией а-рецепторов, нейтрализуется сосудорасширяющим эффектом, связанным со стимуляцией р2-адренорецепторов. В результате суммарный сосудистый эффект добутамина сводится к незначительным изменениям ОПСС.

Контрактильность ЛЖ на фоне применения добутамина увеличивается благодаря стимуляции р1- и а-рецепторов, тогда как повышение ЧСС в основном обусловлено действием препарата на р1-рецепторы. Поэтому положительное инотропное действие препарата более выражено, чем хронотропное. В дозах, которые вызывают подобное эпинефрину и норэпинефрину повышение сер-дечного выброса, добутамин в значительно меньшей степени, чем эти препараты, повышает ЧСС и ОПСС. Эта особенность действия обеспечивает определенные клинические преимущества добутамина перед другими катехоламинами.

Добутамин оказывает прямое действие на р-адренорецепторы, что выгодно отличает его от допамина, действие которого на эти рецепторы опосредовано высвобождением норадреналина из нервных окончаний. Положительный инотропный эффект проявляется улучшением функционирования желудочков сердца и повышением продуктивности их работы, что сопровождается снижением давления в малом круге кровообращения, ЦВД, давления в правом и левом предсердии. Это свойство добутамина позволяет применять его как средство монотерапии у больных с выраженной левожелудочковой СН, когда преднагрузка увеличена и давление в легочных капиллярах превышает 18 мм рт. ст.

Внутривенное введение добутамина в дозах 2—15 мкг/кг/мин сопровождается повышением сердечного выброса, главным образом за счет увеличения ударного объема сердца, что происходит вследствие усиления сократимости миокарда. Ударный объем и сердечный выброс повышаются при относительно небольшом повышении АД и ЧСС. ОПСС у больных СН снижается при применении добутамина как за счет рефлекторного уменьшения симпатомиметического действия, так и вследствие прямого вазодилататорного эффекта. Снижение постнагрузки, обусловленной добутамином, в совокупности с его положительным инотропным действием облегчает выброс крови из ЛЖ, способствуя тем самым повышению сердечного выброса. Повышение ударного объема и ФВ, что отображает повышение эффективности работы ЛЖ, приводит к уменьшению его КСО. При инфузии добутамина в дозе 5 мкг/кг/мин происходит повышение сердечного выброса на 35%, коронарного кровотока — на 37%, а потребление миокардом кислорода — лишь на 20%. В дозе 10 мкг/кг/мин препарат повышает эти показатели на 65, 51 и 40% соответственно.

Большинство медикаментозных средств с сосудорасширяющими и инотропными свойствами вызывает повышение внутрилегочного шунтирования при легочных заболеваниях. Добутамин не является исключением и за счет ослабления гипоксической вазоконстрикции (рефлекс Эйлера — Лильестранда) улучшает перфузию плохо вентилируемых участков, повышая тем самым венозное «примешивание» в легких. Тем не менее, оксигенация артериальной крови при этом чаще всего не снижается и даже возрастает благодаря повышению сердечного выброса и содержанию кислорода в венозной крови.

При инфузии добутамина функция почек обычно улучшается, что приводит к повышению диуреза, клиренса креатинина и экскреции натрия. Улучшение функции почек происходит вследствие повышения сердечного выброса и вторичного повышения перфузии почек, а не в результате прямого дилатирующего действия на почечные сосуды, как при применении допамина. Недавно было показано, что инфузия добутамина улучшает перфузию органов брюшной полости.

Длительная инфузия добутамина (более 24—48 ч) может приводить к развитию толерантности и частичной потере гемодинамического эффекта. Завершение терапии добутамином — к развитию обратной артериальной гипотензии, застойных явлений, дисфункции почек. Этого можно избежать благодаря постепенной отмене добутамина (ступенчатое снижение дозы на 2 мкг/кг/мин каждый день) и оптимизации пероральной вазодилатирующей терапии, например использования ингибиторов АПФ.

Целесообразность применения добутамина при ОСН подтверждается результатами ряда небольших исследований, в которых на фоне его применения отмечалось улучшение гемодинамических показателей. Однако результаты более весомых исследований, в которых оценивали показатели смертности и заболеваемости, не выявили существенных преимуществ.

В исследовании PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Nesiritide Therapy) было показано, что применение добутамина по сравнению с незиритидом повышает частоту возникновения желудочковой экстрасистолии и пароксизмов желудочковой терапии, но реже сопровождается развитием артериальной гипотонии.

Ингибиторы ФДЭ (амринон, мильринон, эноксимон,веснаринон)

в клинической практике. После введения этих лекарственных средств пациентам с прогрессирующей СН отмечают значительно выраженный инотропный, лузитропный и сосудорасширяющий эффекты, повышение сердечного выброса и ударного объема при одновременном снижении давления в ЛА, ДЗЛК, а также системного и легочного сосудистого сопротивления. Препараты этой группы в Украине не зарегистрированы.

Левосимендан

Новый представитель класса инотропных препаратов, негликозидное кардиотоническое лекарственное средство со свойствами вазодилататора, которое применяют для лечения острой декомпенсированной СН более чем в 40 странах, включая Украину. Выявляет два основных механизма действия: повышение чувствительности к Ca++ контрактильных протеинов-кардиомиоцитов, что предопределяет положительное инотропное действие, а также активацию мышечных К+-каналов, что приводит к периферической вазодилатации. Левосимендан обладает также умеренной ингибирующей активностью к ФДЭ. Кроме того, активный метаболит левосимендана проявляет подобный механизм действия и имеет продолжительный период полувыведения, что обеспечивает сохранение эффекта на протяжении нескольких суток после прекращения введения препарата.

Результаты клинического изучения в исследованиях LIDO (Longitudinal Investigation of Depression Outcomes, 203 больных) и RUSSLAN (Randomised study on Safety and effectiveness of Levosimendan in patients with left ventricular failure due to an Acute myocardial infarction, 504 больных) дали основания предположить, что вместе с благоприятным действием на симптомы заболевания и параметры гемодинамики, кратковременная внутривенная инфузия левосимендана у больных ОСН и значительно нарушенной сократительной способностью ЛЖ может иметь преимущество как перед добутамином, так и перед плацебо относительно влияния на смертность в ближайшие 6 мес. Аналогичная закономерность была выявлена в исследовании CASINO (the Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output Heart Failure study, 291 больной). Тем не менее, количество исследованных больных было незначительным, чтобы с уверенностью говорить о преимуществах такой терапии.

Новые данные об эффективности и безопасности левосимендана при ОСН получены в другом исследовании REVIVE II (The second Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Le-Мильринон и эноксимон являются ингибиторами ФДЭ III типа, которые применяют vosimendan Efficacy) и исследовании SURVIVE (Survival of Patients With Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании REVIVE II проводили сравнение эффективности и безопасности левосимендана и плацебо. Набор пациентов осуществлялся в 103 центрах, было включено 600 больных старше 18 лет с ФВ ЛЖ <35%, определенной в ближайшие 12 мес, госпитализированных в предшествующие 24 ч с декомпенсацией СН. Обязательным условием было сохранение одышки в покое после внутривенного введения мочегонных средств. Вначале внутривенно вводили нагрузочную дозу левосимендана 6-12 мкг/кг с дальнейшей инфузией 0,1 мкг/кг/мин на протяжении 1 ч и с повышением дозы до 0,2 мкг/кг/мин при хорошей переносимости. Продолжительность введения левосимендана или плацебо составляла 24 ч. Средний возраст больных, включенных в исследование, — 63 года, ФВ — в среднем 22%, ингибиторы АПФ получали 76-78% пациентов, блокаторы B-адренорецепторов — 68-69%, спиронолактон — 37%, внутривенное введение вазодилататоров или положительных инотропных препаратов проводили у 26-27%.

Первичной конечной точкой было изменение симптомов, смерть или утяжеление СН в первые 5 сут после рандомизации. Это первое исследование, в котором оценивалось влияние вмешательства на клиническое течение заболевания в целом за период, соответствующий длительности срока типичной госпитализации в США. Такой подход представляется более значимым, чем изучение отдельных симптомов или одной конечной точки.

В группе левосимендана улучшение симптомов отмечали достоверно чаще, а ухудшение — реже, чем в группе плацебо (р=0,015). При этом наличие клинического ухудшения констатировали при наличии одного из следующих событий: смерть; сохранение или ухудшение СН, несмотря на лечение вазодилататорами, мочегонными или инотропными препаратами; умеренное или выраженное ухудшение общей оценки своего состояния больным через 6 ч, 24 ч и 5 сут. Клиническое состояние не изменилось приблизительно у равного количества больных в обеих группах. Эффект левосимендана проявлялся уже через 6 ч после начала введения препарата. Аналогичную закономерность отмечали при оценке выраженности одышки (табл. 1.16).

Смертность в течение 90 дней была вторичной конечной точкой. В этот период среди получающих левосимендан умерло 15,1% больных, плацебо — 11,6% (разность не достоверна). Тем не менее число умерших в группе, получавшей левосимендан, на 5-е сутки лечения было достоверно меньшим, чем в группе сравнения.

Таблица 1.16

Состояние больных (улучшение) в исследовании REVIVE II



Состояние больных (улучшение) в исследовании REVIVE II



Таким образом, исследование REVIVE II продемонстрировало положительное влияние левосимендана на клинические проявления ОСН, которое появляется во время его 24-часовой инфузии и сохраняется как минимум 4 сут после ее окончания. Однако при дальнейшей интерпретации результатов этого исследования необходимо учитывать, что оно не было спланировано с целью оценки влияния терапии на смертность.

При объединении результатов плацебо-контролируемых исследований левосимендана при ОСН (CASINO, REVIVE I, REVIVE II и RUSSLAN) по совокупным данным риск смерти в течение 6 мес в группах, получавших левосимендан и плацебо, существенно не отличался.

Основные побочные эффекты левосимендана соответствуют особенностям его фармакологического действия: головная боль и артериальная гипотония связаны с вазодилатирующими свойствами, аритмии — с положительным инотропным действием. Поэтому можно ожидать их более частое возникновение по сравнению с использованием плацебо.

Рандомизированное проспективное двойное слепое исследование с двойной маскировкой SURVIVE по сравнению эффективности и безопасности левосимендана и добутамина проводили в 75 центрах 8 стран Европы, в него было включено 1327 больных. В настоящее время это самое большое клиническое исследование внутривенного применения инотропных лечебных средств при ОСН, в котором оценивали влияние краткосрочного введения препаратов на выживаемость в отдаленные периоды заболевания. Включали больных с ФВ <30%, определенной в ближайшие 12 мес, госпитализированных с острой декомпенсацией СН и недостаточной эффективностью терапии при внутривенном введении мочегонных и/или вазодилататоров. Левосимендан вводили в течение 24 ч (нагрузочная доза 12 мкг/кг за 10 мин с дальнейшей инфузией 0,1 мкг/кг/мин и увеличением через 1 ч до 0,2 мкг/кг/мин при хорошей переносимости); одновременно использовали плацебо добутамина. Добутамин вводили в дозе 5—40 мкг/кг/мин на протяжении 24 ч и более; одновременно использовали плацебо левосимендана. Кроме того, при клинической необходимости на протяжении 6-месячного периода наблюдения была возможность повторного слепого введения того лечебного средства, к которому больной был рандомизирован в начале исследования.

Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял 66—67 лет, ХСН была у 88% больных (в остальных случаях причиной госпитализации была впервые возникшая ОСН), в 76% случаев СН была ишемического генеза, ФВ — в среднем 24%. Продолжительность введения левосимендана — в среднем 23 ч, добутамина — 39 ч (средняя доза — 6 мкг/кг/мин).

Первичной конечной точкой была общая смертность на протяжении 6 мес. Количество больных в исследовании позволяло с достаточной надежностью продемонстрировать снижение смертности в группе левосимендана в этот период на 25% по сравнению с группой, получающей добутамин.

Хотя отмечена тенденция преимущества левосимендана в ранние сроки после начала введения исследуемых препаратов, общая смертность больных ни на одном из этапов исследования в группах левосимендана и добутамина достоверно не отличалась (табл. 1.17).

Таблица 1.17

Общая смертность в исследовании SURVIVE



Общая смертность в исследовании SURVIVE



По вторичным точкам, характеризующим клиническую эффективность (число дней, проведенных больными, которые выжили, вне стационара, оценка выраженности одышки и изменение общей оценки своего состояния через 24 ч после начала лечения, сердечно-сосудистая смертность через 6 мес), группы достоверно не отличались. Вместе с тем содержание МНУП после начала введения левосимендана снижалось приблизительно наполовину и оставалось таким как минимум 5 сут, тогда как снижение в группе добутамина было менее выраженным (p<0,0001 для отличий между группами через 1, 3 и 5 сут). Через 5 сут от начала терапии степень снижения содержания этого маркера тяжести СН составила 46% в группе левосимендана и 13% в группе добутамина, это наиболее значимое снижение уровня МНУП в клинических испытаниях при ОСН.

Таким образом, полученные факты свидетельствуют о более выраженном влиянии левосимендана на отдельные проявления заболевания по сравнению с добутамином. Единственным отрицательным моментом является более частое возникновение мерцательной аритмии. При объединении результатов трех исследований по сравнению левосимендана и добутамина с похожим протоколом введения левосимендана (CASINO, LIDO и SURVIVE) общее количество больных составило 1730, а смертность через 6 мес от начала лечения оказалась достоверно ниже в группе получающих левосимендан (р=0,032).

Подытоживая результаты исследований REVIVE II и SURVIVE, левосимендан уменьшает симптомы, улучшает клиническое течение острой декомпенсации СН по сравнению с плацебо и обладает преимуществом перед добутамином по влиянию на отдельные проявления заболевания. Вместе с тем при использовании левосимендана можно ожидать более частого возникновения мерцательной аритмии и данный эффект заметен как при сравнении с плацебо, так и сравнительно с добутамином. Насколько это связано со способностью левосимендана несколько снижать уровень калия в крови, пока не понятно. Частота возникновения желудочковой тахикардии при использовании левосимендана тоже повышается, тем не менее заметных отличий в данном случае по сравнению с добутамином не выявлено.

Согласно данным о влиянии на смертность в течение длительного времени левосимендан достоверно не отличается от плацебо и не имеет выраженного преимущества перед добутамином. Однако в связи с небольшим количеством наблюдаемых больных с уверенностью судить об этом аспекте действия препарата не представляется возможным.?

Возможно, продолжающиеся исследования помогут подтвердить полученные результаты, а также определить перспективные направления дальнейшего изучения левосимендана. Данные проводимых исследований не меняют представлений о месте этого лечебного средства в лечении ОСН: в настоящее время инфузию левосимендана рассматривают как дополнительное вмешательство у больных с низким сердечным выбросом в связи со значительным нарушением сократимости миокарда, без признаков гиповолемии, выраженной артериальной гипотонии и не отвечающих на стандартную терапию (внутривенное введение мочегонных и вазодилататоров в оптимальных дозах). С появлением левосимендана в распоряжении врачей, по сравнению с добутамином, появился другой эффективный кардиотонический препарат. С учетом накопленных фактов, добутамин имеет преимущества при наличии артериальной гипотонии и ряда других противопоказаний к левосимендану (тяжелое нарушение функции печени и почек, гиперчувствительность), тогда как в остальных случаях более выраженное действие следует ожидать от левосимендана. В случаях, когда клинической стабилизации при декомпенсированной СН добиться не удается, несмотря на присоединение к лечению более доступного по цене добутамина, следует назначать левосимендан.

Левосимендан используют в виде продолжительной внутривенной инфузии в течение 6—24 ч, но гемодинамические эффекты сохраняются более 48 ч после окончания инфузии. Тахикардия и артериальная гипотензия описаны при инфузии высоких доз левосимендана, что не позволяет применять его при САД ниже 85 мм рт. ст. Важной чертой левосимендана является возможность реализации его положительных гемодинамических эффектов (повышение ударного выброса, снижение давления наполнения ЛЖ, ОПСС и сопротивления в легочных сосудах при незначительном снижении АД) на фоне сопутствующего использования блокаторов р-адренорецепторов.

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды ингибируют миокардиальную №+/К+-АТФазу, таким образом повышая обмен Са++/№+, что проявляется положительным инотропным эффектом. При ОСН сердечные гликозиды незначительно повышают сердечный выброс и снижают давление наполнения. У пациентов с тяжелой ХСН с эпизодами острой декомпен-сации применение сердечных гликозидов является эффективным способом их предотвращения. В то же время доказано, что у пациентов, получающих сердечные гликозиды после ИМ, повышенную активность КФК в крови отмечают более длительное время, а при наличии острого ИМ и ОСН использование производных наперстянки может способствовать возникновению угрожающих для жизни аритмий. Таким образом, инотропное поддержание с использованием сердечных гликозидов при ОСН не рекомендуется, особенно при наличии острого коронарного синдрома.

В табл. 1.18 приведена характеристика инотропных препаратов, применяющихся при ОСН.

Таблица 1. 18

Препараты с положительным инотропным действием



Препараты с положительным инотропным действием



*Рекомендованное дозирование. При наличии артериальной гипотензии терапию следует начинать с инфузии, минуя болюсное введение.



Ингибиторы АПФ при ОСН

На сегодня исследований эффективности ингибиторов АПФ у больных ОСН не проводили, за исключением СН после ИМ, где изучали отдаленный эффект.

Вероятно, ингибиторы АПФ не показаны на раннем этапе стабилизации состояния пациентов с ОСН. Однако поскольку указанные пациенты принадлежат к группе высокого риска, ингибиторы АПФ играют большое значение в лечении ОСН и острого ИМ. Поэтому сегодня обсуждается вопрос — когда следует начинать терапию ингибиторами АПФ и кому они наиболее показаны.

Гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ обусловлены снижением образования ангиотензина II и повышением содержания брадикинина, что приводит к снижению ОПСС и усилению натрийуреза. Кратковременная терапия ассоциируется со снижением содержания в плазме крови ангиотензина II и альдостерона с одновременным повышением ангиотензина I и активности ренина.

С целью предотвращения артериальной гипотензии следует избегать внутривенного введения ингибиторов АПФ. Начальная доза должна быть невысокой и прогрессивно титроваться после стабилизации при условии мониторинга АД и функции почек.

Ингибиторы АПФ необходимо с осторожностью применять у пациентов с минимальным сердечным выбросом, поскольку они могут значительно снизить скорость клубочковой фильтрации. Риск непереносимости ингибиторов АПФ повышается при одновременном применении НПВП и при наличии двустороннего стеноза почечных артерий.

Блокаторы B-адренорецепторов

В настоящее время нет данных о проведении исследований эффективности блокаторов B-адренорецепторов при ОСН, направленных на изучение улучшения клинического состояния пациентов. Наоборот, считалось, что ОСН является противопоказанием для терапии препаратами данной группы. Пациентов с ОСН при наличии влажных хрипов в нижних отделах легких или артериальной гипотензии исключали из испытаний на ранней стадии после развития острого ИМ. Применение блокаторов Р-адренорецепторов у пациентов без выраженной СН или артериальной гипотензии ограничивало размер повреждения миокарда, устраняло сложные нарушения ритма сердца и уменьшало выраженность боли. Внутривенное введение блокаторов Р-адренорецепторов может быть целесообразным у больных с ангинозной болью, которая не устраняется наркотическими средствами, с повторными приступами ишемии миокарда, АГ, тахикардией или аритмией.

У пациентов с острым ИМ, состояние которых на фоне ОСН быстро стабилизируется, блокаторы р-адренорецепторов следует назначать как можно раньше. У пациентов с признаками ОСН на фоне ХСН блокаторы р-адренорецепторов необходимо назначать сразу после стабилизации состояния (обычно в течение 3—4 дней).

Первая доза метопролола, карведилола, бизопролола и небиволола для перорального приема должна быть небольшой с последующим постепенным повышением до целевого уровня. Титрование дозы необходимо проводить в зависимости от индивидуальной реакции организма на лечение. Блокаторы B-адренорецепторов могут чрезмерно снижать АД и ЧСС. Пациенты, принимавшие блокаторы B-адренорецепторов перед госпитализацией в связи с декомпенсацией СН, должны продолжать их прием; исключением является необходимость проведения больному инотропной терапии (в случае применения левосимендана возможно его сочетание с блокаторами B-адренорецепторов).

Терапия антикоагулянтами

Антикоагулянты широко применяют в лечении острого коронарного синдрома независимо от наличия СН. Это также касается и фибрилляции предсердий. Доказательств эффективности назначения нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в комплексе стартовой терапии ОСН очень мало. В большом плацебо-контролируемом исследовании с применением подкожной инъекций 40 мг эноксапарина у пациентов, госпитализированных по неотложным показаниям, включая большое количество больных СН, выявлено снижение частоты венозных тромбозов при отсутствии влияния на клиническую симптоматику. Следует отметить, что возникновение признаков острой декомпенсации на фоне ХСН требует тщательного мониторинга свертывающей системы крови, в связи с часто имеющейся у таких больных дисфункции печени. НМГ противопоказаны в случае значительного нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и тромбоцитопении (<100 000/мм3 или снижении в 2 раза и более во время лечения гепарином).

Вазопрессорная терапия при кардиогенном шоке

В комбинации с инотропными средствами и инфузией жидкости на фоне отсутствия опти-мальной перфузии при улучшенном сердечном выбросе необходимо назначать терапию вазопрессорами. Вазопрессоры также могут использовать при реанимационных мероприятиях, а также для поддержания адекватной перфузии при угрожающей для жизни артериальной гипотензии.

Эпинефрин

Эпинефрин — катехоламин с высоким аффинитетом (прочность связи) относительно B1-, B2- и а-адренергических рецепторов. Эпинефрин используют для инфузионного введения в дозах 0,05—0,5 мкг/кг/мин в случае, когда добутамин не вызывает клинического эффекта и АД остается низким. При этом рекомендуется прямое мониторирование АД, а также мониторинг параметров гемодинамики с использованием катетеризации ЛА.

Норэпинефрин

Норэпинефрин — катехоламин с высоким аффинитетом относительно а-адренорецепторов, который следует использовать для повышения ОПСС. Норэпинефрин-индуцированное повышение ЧСС развивается меньше, чем на фоне действия эпинефрина. Рекомендованные дозы норэпинефрина не отличаются от таковых эпинефрина. Норэпинефрин (0,2—1 мкг/кг/мин) обладает преимуществом при низком АД на фоне сниженного ОПСС, например при септическом шоке. Норэпинефрин очень часто комбинируют с добутамином для улучшения параметров гемо-динамики.
Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Коваленко В.Н.. Руководство по кардиологии. Часть 3. 2008

Еще по теме Медикаментозная терапия:

  1. Медикаментозная терапия
  2. Медикаментозная терапия
  3. Комбинированная медикаментозная терапия гиперлипидемий.
  4. Медикаментозная терапия
  5. Медикаментозная составляющая нейропротективной терапии
  6. Медикаментозная гиполипидемическая терапия.
  7. Принципы медикаментозной и радикальной терапии болевых синдромов
  8. Частота медикаментозных поражений печени
  9. Медикаментозная зависимость
  10. Морфология медикаментозных изменений и заболеваний печени
  11. Перкутанные коронарные вмешательства и медикаментозное лечение
  12. Среда: обсуждение медикаментозного лечения
  13. Медикаментозное лечение ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ
  14. Медикаментозная тахикардия
  15. Медикаментозное лечение
  16. Медикаментозное лечение
  17. Понедельник: выбор медикаментозного лечения
  18. Отдельные случаи осложнений медикаментозного лечения
  19. Морфологические проявления медикаментозных заболеваний печени