<<
>>

Препараты класса IV

Верапамил (изоптин, финоптин) — синтетический дериват папаверина. Верапамил быстро и почти полностью всасывается (А=90%), однако его биодоступность при приеме внутрь низка, составляя в среднем 19% от дозы, введенной внутривенно.
Вскоре после всасывания в кишечнике верапамил интенсивно разрушается в печени, в результате его эффективная доза для приема внутрь в 8—10— 15 раз превышает внутривенную дозу. Пик концентрации верапамила в плазме после однократного приема зависит от лекарственной формы препарата. Размельченные, растворенные в воде 2 таблетки (80 мг) дают максимум концентрации между 30-й и 45-й минутами; целые 3 таблетки (120 мг) вызывают максимальную концентрацию препарата позже: между 1—2-м часом [Rose J. et al., 1986]. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила за 5 мин пик концентрации отмечается сразу же после окончания инъекции (69,9 мкг/л), к 30 мин она понижается в 2 раза. Противоаритмическое действие препарата проявляется в течение первых минут. Около 90% циркулирующего в плазме верапамила связывается с белками. Объем его распределения колеблется от 4,2 до 5,5 л/кг; общий клиренс при внутривенном «ведении в среднем равен 11,8 мл/ (мин-кг). Период полувыведения при однократном приеме верапамила внутрь в среднем составляет почти 5 ч. Введенный внутривенно препарат имеет очень короткий период полувыведения, так что его эффект почти полностью исчезает через 10— 15 мин. Заболевания печени заметно понижают общий клиренс верапамила и удлиняют его период полувыведения. Норверапамил — основной метаболит верапамила, его обнаруживают в плазме только при введении препарата внутрь. В равновесном состоянии концентрации верапамила и норверапамила в плазме примерно равны. Хотя норверапамилу тоже присуща фармакологическая активность, она ниже, чем у верапамила. Метаболиты верапамила выводятся с мочой и желчью, в моче присутствует лишь около 3% неизмененного препарата [Dominic J. et al., 1981; McAllister R., Kirsten E., 1982].

Главная фармакодинамическая особенность верапамила, отличающая его от многих других противоаритмических средств, состоит в способности активно блокировать медленные Ca, Ca—Na и Na каналы мембраны [Sperelakis N., 1988]. Более интенсивно блокирует Са++ каналы L(—) изомер верапамила, чем его Д (+) изомер; последний активнее блокирует Na+ каналы [Levy M., 1989]. Благодаря этому верапамил тормозит Vmax фазы О ПД и его амплитуду клеток с медленным электрическим ответом. К их числу относятся клетки СА и АВ узлов, а также поврежденные (гипополяризованные) волокна миокарда предсердий, желудочков и волокна Пуркинье. В АВ узле наиболее восприимчивы к верапамилу клетки зон N и А—N; препарат оказывает слабое воздействие на зону N—H [Rosen M., Wit A., 1983]. Верапамил укорачивает длительность ПД клеток с медленным электрическим ответом (влияние на K-проводимость), но при этом удлиняет их ЭРП, поскольку инактивированные медленные каналы восстанавливаются с некоторой задержкой. Иначе реагируют на верапамил клетки с быстрым электрическим ответом. Хотя его месгноанестезирующее действие в 1,6 раз больше, чем у новокаина, в терапевтических концентрациях он не оказывает влияния на Vmax фазы О ПД нормальных предсердных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье.
Только при очень высоких концентрациях верапамила здесь может происходить торможение Vmax. Препарат угнетает физиологический автоматизм клеток СА узла и АВ соединения, а также - анормальный автоматизм, возникающий в предсердных, желудочковых волокнах и волокнах Пуркинье, у которых мембранный потенциал снижен до —40, —60 мВ. Верапамилу присуща способность подавлять триггерную активность, связанную с ранними и задержанными постдеполяризациями (при токсической дигитализации, избытке катехоламинов, ишемии миокарда). Экспериментальные данные показывают, что верапамил может предотвращать некоторые ишемические аритмии путем улучшения проводимости в миокарде и уменьшения различий между эндо- и эпикардиальной рефрактерностгао [Kimura Sh. et al., 1987]; он также способен повышать порог ФЖ — в большей мере L (—) изомер.

Результаты клинического изучения верапамила соответствуют экспериментальным данным. В обычных дозах препарат несколько замедляет синусовый ритм и АВ узловое проведение с удлинением интервалов А—Н и Р—R. Увеличивается продолжительность ЭРП и ФРП АВ узла, не меняется внутрипредсердное и внутрижелудочковое проведения (интервалы Р—А, Н—V, Q—Т, комплекс QRS). Скорость антероградного и ретроградного проведения и рефрактерность в ДП тоже в большинстве случаев не изменяются. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила через 3—5 мин отмечаются: возрастание конечно-диастолического давления (КДД) в левом желудочке (небольшой отрицательный инотропный эффект), понижение ОПС и АД. После 10 мин эти гемодинамические сдвиги исчезают или заметно ослабевают. По данным J. Neikkila и М. Nieminen (1984), у больных острым инфарктом миокарда отрицательный инотропный эффект верапамила перекрывается уменьшением постнагрузки, так что УО и МО сердца не понижаются, а сократительная сила левого желудочка может даже возрастать.

Трудно переоценить значение верапамила для лечения наджелудочковых аритмий, в особенности приступов АВ реципрокной тахикардии. Препарат эффективен в регулировании ритма при ФП, а также при некоторых особых формах ШТ. Верапамил в основном хорошо переносится больными. Побочные реакции возникают примерно у 9% больных, длительно принимающих препарат. Сердечно-сосудистые нарушения регистрируются у 3,7% больных (СА и АВ блокады, преходящая асистолия, артериальная гипотензия, нарастание сердечной недостаточности), желудочно-кишечные расстройства — у 2,2% больных (запоры, тошнота), реакции со стороны ЦНС — тоже у 2,2% больных (головная боль, головокружение). Верапамил не следует назначать больным с СССУ, артериальной гипотензией (систолическое давлениеА100 мм рт. ст.), тяжелой застойной недостаточностью кровообращения, при ФП у больных с синдромом WPW. У больных с циррозом печени внутривенную дозу верапамила понижают на 50%, дозу для приема внутрь —на 80% [Benet L., 1985]. В основном нежелательны сочетания верапамила с fi- адрено-блокаторами. Необходимо избегать внутривенного введения верапамила в течение ближайших 24—48 ч после лечения хинидином или новокаинамидом (возможна асистолия). Верапамил понижает почечный и печеночный клиренс дигоксина, что создает угрозу интоксикации (см. стр. 477). Риск передозировки значительно ниже при сочетании дигитоксина и верапамила.

Дилтиазем (кардил). Всасывается на 95%; его биодоступность — 44%; период полувыведения в среднем равен 3 ч; основной метаболит — деацетилдилтиазем; клиренс при внутривенном введении—11,5 мл/(мин-кг); связывание с белками плазмы — 78%; объем распределения—5,3 л/кг; с мочой выделяется 4% неизмененного препарата [Benet L., 1985]. Действие препарата проявляется при его концентрации около 95 мг/л. Подобно верапамилу дилтиазем в изолированных сердечных волокнах тормозит (блокирует) медленный входящий Са-ток, и этот эффект зависит от концентрации препарата. При очень высокой концентрации добавляется частичное блокирование быстрых Na каналов, что свойственно и верапамилу. Дилтиазем слегка укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. У больных комплекс QRS и интервал Q—Т не меняются. Главные «объекты» воздействия дилтиазема — СА узел, где тормозится образование импульса, и АВ узел, в котором замедляется проводимость (удлинение интервалов А—Н и Р—R). Отрицательный инотропный эффект выражен у дилтиазема заметно меньше, чем у верапамила, что следует считать важным преимуществом первого. Поскольку дилтиазем мало изменяет гемодинамику, его сочетание с пропранололом не опасно для больных, не имеющих выраженных повреждений левого желудочка. Кроме того, дилтиазем слабо взаимодействует с дигоксином, (в отличие от верапамила), т. е. почти не вызывает его накопления в плазме [Rocha P. et la., 1986]. Для профилактики и лечения наджелудочковых аритмий дилтиазема гидрохлорид назначают: внутрь в дозах 30 мг 3—4 раза в день (таблетка — 30, 60, 120 мг), внутривенно из расчета 0,075—0,15 мг/кг (ампулы по 20 мг). Препарат не показан больным с острой сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, выраженной артериальной гипотензией, с СССУ, АВ блокадами, беременным женщинам.

Бепридил. Сравнительно новый препарат, которому присущи все свойства традиционных антагонистов Ca. Однако он отчетливо вызывает дополнительные фармакологические эффекты, воздействуя на быстрые Na каналы и, возможно, на К каналы. В известном смысле бепридил объединяет в себе качества противоаритмических средств IV, I и, по- видимому. III класса. Соответственно угнетается Vmax и увеличивается рефрактерность в миокардиальных сократительных волокнах и в волокнах Пуркинье. У больных происходит удлинение интервалов А—Н, Н—V (в небольшой степени), Q—Ткорр-, ЭРП в предсердиях, желудочках, AB узле и в ДП [Schwartz A. et al., 1985]. Комплекс QRS расширяется незначительно. Бепридила гидрохлорид устраняет у больных приступы АВ реципрокной узловой тахикардии с такой же частотой, как и верапамил. В дозе 500 мг он предотвращает воспроизведение этих тахикардии почти у 71% больных, а также подавляет приступы ЖТ в 65% случаев [Prystowsky E., 1985]. Имеются данные о предотвращении бепридилом дигиталисных токсических аритмий.

Препарат обладает рядом выгодных фармакокинетических характеристик: он почти полностью всасывается, и его период полувыведения составляет в среднем 33 ч. Благодаря столь длинному периоду полувыведения его принимают 1 раз в день (от 200 до 600 мг); внутривенно его вводят в дозе 2 мг/кг. У больных, страдающих циррозом печени, дозу бепридила можно не снижать. Бепридил замедляет синусовый ритм, понижает ОПС и усиливает коронарный кровоток. Удлинение интервала Q—Т может сопровождаться проаритмогенным эффектом.

В заключение необходимо, хотя бы кратко, суммировать данные об аритмогенном (проаритмогенном) действии противоаритмических препаратов, которое нельзя отождествлять с их «побочным действием», поскольку первое является прямым следствием электрофизиологических эффектов. Еще несколько лет назад казавшиеся курьезом, эти реакции тщательно изучаются в последние годы, поскольку выяснилось, что они (в основном желудочковые аритмии) встречаются в 1 —10—12% случаев применения противоаритмических средств и могут быть причиной внезапной аритмической смерти больных [Сметнев А. С. и др., 1987; Morganroth J. et al., 1987; Slater W. et al., 1988; Zipes D., 1988; Brugada P., Wellens H., 1989]. Важно подчеркнуть, что у большинства больных подобные эффекты не связаны с передозировкой препаратов (возникают при сохранении их терапевтической концентрации в плазме крови).

Проаритмия — это усиление уже имеющейся аритмии или возникновение новой под воздействием противоаритмических препаратов.

Механизмы этого явления неоднородны и все еще слабо исследованы. Часто — это следствие вызываемой препаратами неравномерности реполяризации и соответственно — усиления дисперсии рефрактерности миокарда, проявляющейся, в частности, в удлинении интервалов Q—Т, J—Т и комплекса QRS (более свойственно веществам I и III противоаритмических классов). С теоретических позиций, замедление проводимости без изменения рефрактерности может при благоприятных обстоятельствах способствовать возникновению re-entry (препараты подкласса 1C) [Bajaj A. et al., 1989]. Иногда имеет значение возникновение под воздействием препаратов триггерной активности (сердечные гликозиды, новокаинамид). Еще один аритмогенный механизм связан с ваголитическими реакциями, более свойственными дизопирамиду и особенно проявляющимися у больных с повышенным тонусом блуждающего нерва. Бретилий, напротив, способен вызывать (при определенных условиях) желудочковые аритмии за счет интенсивного выделения катехоламинов. Большое значение для аритмогенных эффектов противоаритмических препаратов имеет фоновое состояние: гипокалиемия и гипомагнезиемия (например, после введения диуретинов), дигитализация и другое предшествующее лечение, повреждения миокарда (перенесенный инфаркт миокарда), низкая ФВ. У больных с ФВ<35% риск возникновения или утяжеления аритмий в 2 раза выше, чем у тех, у кого ФВ>35%.

Поскольку тахиаритмиям сердца присуща выраженная спонтанная вариабельность и их усиление может не иметь связи с лечением, предлагается комплекс признаков (критериев), подтверждающих аритмогенность противоаритмических препаратов:

— увеличение в 4 раза за 1 ч числа ЖЭ у больных с острым инфарктом миокарда (в периоде от его начала до 4—6-й недели заболевания);

— у больных с хронической ИБС и другими заболеваниями сердца увеличение числа ЖЭ за 1 ч в 10 раз, если в исходном периоде их было от 1 до 50 в 1 ч; в 5 раз — при исходном количестве от 51 до 100 в 1 ч; в 4 раза — при исходном количестве от 101 до 300 в 1 ч; в 3 раза — при исходном количестве >300 в 1 ч (для этого требуется холтеровское мониторированиеЭКГ);

— возникновение ранее отсутствовавших у больного тахиаритмий (ЖТ), вызывающих гемодинамические расстройства, не связанные с какими-либо другими причинами; прежде всего имеются в виду: а) полиморфная ЖТ, связанная с удлинением интервала Q—Т (препараты подкласса IA); б) непрекращающаяся мономорфная ЖТ с очень широкими комплексами QRS — «синусоидальная» (препараты подкласса 1C) [Levine J. et al., 1989].

— учащение приступов тахикардии и увеличение ее темпа;

— переход неустойчивой пароксизмальной тахикардии (ЖТ) в устойчивую либо превращение пароксизмальной тахикардии в хроническую (постоянно-возвратную);

— более легкое возникновение тахиаритмий при физической нагрузке по сравнению с исходным периодом;

— более быстрое воспроизведение ЖТ при ЭФИ, чем до лечения;

— затруднения при электроимпульсной терапии (ЭИТ) за счет понижения порога фибрилляции, т. е. повышение порога электрической дефибрилляции (иногда при введении кордарона или лидокаина) [Echt D. et al., 1989].

— трудности в осуществлении ЭКС вследствие повышения порога кардиостимуляции (случается при воздействии пропранолола, верапамила, новокаинамида, хинидина, флекаинида).

При аритмогенных эффектах отменяют соответствующий препарат и заменяют его другим, что часто дает нужный результат, либо применяют новый вид лечения на более благоприятный.
<< | >>
Источник: М. С. Кушаковский. Аритмии сердца. 1992

Еще по теме Препараты класса IV:

  1. Препараты класса I
  2. Препараты класса II
  3. Препараты класса III
  4. Классификация противоаритмических препаратов, или классов противоаритмического действия
  5. Класс насекомые - INSECTA
  6. Режим Pressure Support в респираторах высшего класса
  7. Режим BIPAP в респираторах высшего класса
  8. КЛАСС SPOROZOA
  9. Класс Ленточные черви (Cestoda)
  10. Глава 1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛАССА НЕМАТОД (NEMATODA)
  11. КЛАСС LITOSTOMATEA (KINETOFRAGMINOPHOREA)
  12. Другие режимы вентиляции в респираторах высшего класса
  13. Гигиенические требования к участку школы, зданию, классу
  14. Дополнительные рекомендации и примеры кодирования причин смерти, относящихся к отдельным классам МКБ-10
  15. Рекомендации по выполнению нагрузочных ЭКГ-проб для начальной диагностической оценки класса стенокардии
  16. Подтип Sarcodina. Надкласс Rhizopoda. Класс Lobosea