<<
>>

ОСОБЕННОСТИ BRCA-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ

С.М. Портной, Л.Н. Любченко, С.Н. Блохин, Б.О. Толокнов, К.И. Жорданиа,

А.Н. Грицай, О.А. Анурова, А.Л. Арзуманян, Э.Х. Кучмезов, А.И. Василенко,

К.П. Лактионов

РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН, Москва

Цели работы – анализ особенностей тактики лечения рака молочной железы и профилактики РМЖ и рака яичников (РЯ) у женщин-носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

Частота наследственного РМЖ составляет по различным оценкам от 5 до 15%.
Вклад мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в общую заболеваемость РМЖ ? менее 2% [1].

Таблица 1

Риск развития РМЖ и РЯ по данным Breast Cancer Linkage Consortium

[2]

Риск развития РМЖ и РЯ по данным Breast Cancer Linkage Consortium



Мутации этих генов обуславливают чрезвычайно высокий риск развития РМЖ и РЯ, нарастающий с возрастом (смотри табл. 1 и рис. 1–2).

Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA1



Рис. 1.

Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA1

[3].

Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA2



Рис. 2.

Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA2

[3].

Морфологические особенности. Значительно чаще, чем при спорадическом раке, у носителей мутаций BRCA1/2 наблюдаются III степень злокачественности и РЭ– опухоли [4]. Данные, представленные E.Honrado и соавт. [5], являются обобщением результатов исследований, полученных в 9 работах (см. табл. 2–3). Можно отметить, что у носителей мутаций BRCA1 большинство опухолей имеют высокую степень злокачественности, высокую пролиферативную активность клеток, спонтанные некрозы, отсутствие РЭ и РП, отсутствие HER2neu. Опухоли носителей мутаций BRCA2 в основном имеют такие же характеристики, как носителей спорадических опухолей за исключением меньшей частоты гиперэкспрессии HER2neu.

Таблица 2

Частота (%) морфологических форм РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2

[5]

Частота (%) морфологических форм РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2



Таблица 3

Частота (%) экспрессии молекулярных маркёров у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2

.

Частота (%) экспрессии молекулярных маркёров у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2



Клинические особенности. Результаты органосохраняющих операций у носителей мутаций BRCA1/2 являются подтверждением первичной множественности опухолей у этих больных.
По данным Haffty B.G. с соавт. при средней длительности прослеженности 12 лет частота вторых РМЖ составила: ипсилатеральных – 49%, контралатеральных – 42% (6). Garcia-Etienne C.A. с соавт. за 10-летний период наблюдения зарегистрировали ипсилатеральный рак у 27% носителей мутаций и у 4% больных без мутаций этих генов; частота контралатерального рака составила 25% и 1% соответственно [7]. Pierce L.J. с соавт. сообщают о 23,5%–ной частоте местного рецидива при 15-летнем наблюдении, причём адъювантная ХТ снижала эту частоту вдвое (11,9%). Частота контралатерального рака превышала 40% вне зависимости от проведения адъювантной терапии [8].

По данным Л.Н.Любченко и соавт. [4] предоперационная химиотерапия (ХТ) у носителей мутаций BRCA 1/2 значительно эффективнее (у 75 –100% больных получена III–IV степень патоморфоза), чем при спорадическом раке (только в 8% случаев наблюдалась III – IV степень патоморфоза). Эти данные подтверждают P.O.Chappuis и соавт. [9]: после 3-4 курсов антрациклин-содержащей ХТ клинический полный эффект наблюдали у 93% больных РМЖ I-III стадий с мутациями BRCA 1/2 и у 30 % больных без мутаций (р=0,0009); полный морфологический эффект был получен в 44 и в 4% соответственно, р=0,009. При лечении пациентов только III стадии также антрациклин-содержащими режимами не было получено столь выраженного эффекта: полный морфологический регресс получен в 13% при мутациях BRCA1 и ни у одной больной с мутацией BRCA2 [10]. Совершенно исключительную чувствительность опухоли к препаратам платины у носителей мутаций BRCA1 описывают Byrski T. с соавт. [11; 12]. Из 102 больных, получавших предоперационную ХТ, полный морфологический регресс был получен в 24% случаев, в том числе – при лечении по схеме CMF – в 7%, АТ – в 8%, AC или FAC – в 22%, цисплатином – в 83% (у 10 из 12 больных). При ХТ диссеминированного РМЖ антрациклин-содержащими режимами (n = 147) и по схеме CMF (n = 68) по сравнению с больными спорадическим РМЖ, у больных BRCA2-ассоциированным раком чаще наблюдался клинический эффект (89% против 50%; р=0,001), больше были время до прогрессирования и общая выживаемость. У больных BRCA1-ассоциированным раком наблюдалась тенденция к более частому эффекту (66% против 50%; 13) BRCA1-ассоциированный РМЖ и спорадический РМЖ имеют аналогичные показатели безрецидивной и общей выживаемости [14].

По данным Л.Н. Любченко (см. рис. 3), BRCA2-ассоциированный РМЖ имеет статистически значимо более высокие показатели выживаемости по сравнению с BRCA1-ассоциированным РМЖ и спорадическим РМЖ [15].

Выживаемость больных BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ



Рис. 3.

Выживаемость больных BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ

[15].

Таблица 4

Снижение риска развития РМЖ при различных мерах профилактики

.

Снижение риска развития РМЖ при различных мерах профилактики



Для оценки сальпинго-оофорэктомии как средства профилактики РМЖ и РЯ сошлёмся на результаты мета-анализа, проведённого недавно Rebbeck TR и соавт. [22]. Исследование оперирует данными о тысячах включённых в него женщин с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, части из них производилось удаление придатков матки, а части – нет, что позволило оценить значение операции. Итак, сальпинго-оофорэктомия снижает риск развития РМЖ на 53% у носителей мутаций гена BRCA1, такой же эффект, ? 53% получен и у носителей мутаций гена BRCA2. Указанная операция также приводит к снижению на 79% риска РЯ у носительниц мутаций генов BRCA1/2. Эффективность профилактических мастэктомий по предотвращению РМЖ, прежде всего, была оценена в работах, исходящих из клиники Мэйо, где профилактические мастэктомии выполняются с 1960 г. (преимущественно – в виде подкожной мастэктомии).

Эффективность двусторонней профилактической мастэктомии изучалась в двух группах: в группе с высоким риском и в группе с умеренным риском развития РМЖ. Итак, в группе с умеренным риском: ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчёт с использованием модели Гейла), наблюдалось 4, снижение риска развития болезни – 89,5%. В группе с высоким риском развития РМЖ 3 случая рака развились у 214 оперированных женщин; из 403 сестёр, не подвергшихся профилактической мастэктомии, рак развился у 156, снижение риска развития болезни – 96%. Кроме того профилактическая мастэктомия сопровождалась снижением смертности от РМЖ не менее чем на 90% [23].

У больных односторонним РМЖ анализирована эффективность контралатеральной профилактической мастэктомии у больных из семей, в которых наблюдался РМЖ и/или РЯ [24]. У 388 больных репродуктивного периода (<50 лет) ожидалось 106,2 случая РМЖ, наблюдалось 6; снижение риска развития болезни – 94,4%. У 357 больных в менопаузе (>50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни – 96,0%.

Позже у женщин, вошедших в первое сравнение (двусторонняя профилактическая мастэктомия), дополнительно было оценено влияние операции на риск развития РМЖ у носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Снижение риска составило 89.5%-100% [25]. Об эффективности двусторонней профилактической мастэктомии, равной 90-100%, сообщают также T.R. Rebbeck с соавт. [26] и S.M.Domchek с соавт. [27].

Нами профилактическая мастэктомия выполнена 10 женщинам носителям мутаций BRCA1 (n=9) или BRCA2 (n=1). В одном случае это была двусторонняя профилактическая мастэктомия у здоровой женщины, в 9 – удаление контралатеральной молочной железы у больных РМЖ. В сроки от 7 мес. до 8 лет ни в одном случае не наблюдалось развитие нового РМЖ. Нет сведений о 2 больных более 1 года, остальные прослежены и живы без рецидива. В «здоровой» молочной железе (в том числе по данным маммографии), удалённой профилактически, с высокой частотой находят предраковые изменения и преинвазивный рак: протоковая атипическая гиперплазия – 39%, дольковая атипическая гиперплазия – 37%, протоковый рак in situ – 15%, дольковый рак in situ – 25%, инвазивный рак – 1% (28). По нашим данным протоковый рак in situ с микроинвазией наблюдался в 10%, дольковый рак in situ – в 10%, протоковая атипическая пролиферация – в 10%, пролиферативные формы мастопатии без атипии – в 40% случаев.

В наших наблюдениях профилактическая аднексэктомия выполнена 8 женщинам с мутациями BRCA1, в том числе 7 больным РМЖ. При длительности прослеженности 1-8 лет ни в одном случае не наблюдалось развития РЯ. 1 больная умерла от диссеминации РМЖ, остальные живы без рецидива болезни.

Заключение. Выявление мутаций генов BRCA1 и BRCA2 позволяет проводить целенаправленные варианты лечения и профилактики РМЖ в зависимости от индивидуального генотипа. Хирургическое лечение РМЖ может быть направлено на решение одной или двух целей.

Цель № 1 – лечение имеющейся болезни.

Цель № 2 – профилактика развития следующих опухолей.

В зависимости от физической и психологической готовности больной объём операций может колебаться от радикальной резекции до одномоментного выполнения: модифицированной радикальной мастэктомии (на стороне болезни), профилактической мастэктомии (контралатеральной), профилактического удаления придатков матки, двусторонней реконструкции молочных желёз.

Больным РМЖ с мутацией BRCA1 показано проведение химиотерапии, включающей лечение в полных дозах, наиболее эффективный режим пока не определён. Как здоровым женщинам-носителям мутаций генов BRCA1 и BRCA2, так и больным РМЖ оправдано предложение профилактического удаления придатков матки и профилактической мастэктомии. Профилактические операции эффективно защищают женщин от развития РМЖ и РЯ.
<< | >>
Источник: Лекции. Материалы XIV Российского онкологического конгресса. 2010

Еще по теме ОСОБЕННОСТИ BRCA-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ:

  1. ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  2. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ МУТАЦИЙ, СВЯЗАННЫХ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, СРЕДИ ЖИТЕЛЕЙ Г. НОВОСИБИРСКА
  3. СВЕРХРАДИКАЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  4. ОПЫТ СКРИНИНГА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В МОСКВЕ
  5. РОЛЬ ХИРУРГИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЛЕГКИХ
  6. ЛЕЧЕБНЫЙ ПАТОМОРФОЗ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  7. ДИАГНОСТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  8. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  9. МУЛЬТИТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  10. КАПЕЦИТАБИН В ТЕРАПИИ АНТРАЦИКЛИН- И ТАКСАНРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  11. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ
  12. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВОЗРАСТА У ПАЦИЕНТОК С БАЗАЛЬНЫМ ТИПОМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  13. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТАКСАНОВ В ХИМИОТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ