<<
>>

Участие гемопоэтических клеток костного мозга в процессе мета- стазирования: новые мишени диагностики метастазов раковых клеток и их уничтожения

Причины, по которым раковые клетки могут покидать первичный очаг рака и мигрировать в другие части тела, до конца не изучены. Многие жизни можно будет спасти, если удастся останавливать этот процесс.

До сих пор считалось, что место образования метастаза определяется тем, в какой орган или органы с потоком крови попадает раковая клетка или клетки из первичного очага рака.
Из нее за счет деления в ткани органа образуется

микрометастаз – узелок из потомков раковой клетки размером 1-2 мм.

Размер узелка из раковых клеток до 1-2 мм в диметре в ткани органа мо- жет быть не только микрометастазом, но также и первичным очагом рака в ткани.

Уже с размера 2 мм этого первичного очага рака или микрометастаза раковые клетки могут отделяться от них и таким же путем переноситься в другие органы и оседать в их тканях, образуя там новые очаги метастазов.

К настоящему времени открыт ряд генов и их продукты – белки в раковых клетках, которые вызывают образование метастазов в организме.

Теперь выяснилось, что образование метастазов из раковых клеток – это «вовсе не хаотический, а полностью управляемый процесс». Им управляет раковая клетка: сама подготавливает путь для метастаза и сама регулирует его образование в тканях органа или органов.

Проф. Д. Лайден (David Liden, 2005) и его группа из Университета Корнелла (США), а также другие исследователи выявили ранее неизвестные молекулярные причины процесса образования метастаза из раковой клетки и сообщили об этом в журнале «Nature» в конце 2005 г. Ниже мы излагаем некоторые данные из краткой статьи группы ученых – R.N. Kaplan, R.D.Riba, S. Zacharoulis et al. (2005) и др.

Миграция клеток в организме вызывается биохимическими сигналами, т.е. сигнальными молекулами. В культуре раковых клеток обнаружено, что эти клетки экспрессируют и секретируют ряд таких молекул: VEGF-1 – фактор рота эндотелия сосудов 1 типа, IGF-1 – инсулиноподобный фактор роста 1, CXCR4 – рецептор фактора SDF-1 (stromal-derived factor), VLA-4 и др.

Метастаз образуется из раковой клетки за счет ее размножения. До этого она должна найти себе место в ткани и «встроиться» в нее. Но как выяснили ученые, для этого раковой клетке требуется помощь костного мозга.

Еще до того, как раковые клетки отделятся от первичного очага рака, для них «в разных точках» организма готовятся специальные «ниши» – в них впоследствии и появляются раковые клетки. Эти ниши образуются гемопоэтическими клетками из костного мозга.

Начало образования метастаза с секреции раковой клеткой молекул сиг– VEGF-1. Они поступают в костный мозг и вступают в контакт с гемопоэтическими клетками, так как на их мембране имеется рецептор к молекуле- сигналу – VEGFR-1.

В обычном состоянии эти клетки длительное время не делятся, т.е. «спят». Но, получив биохимический сигнал, гемопоэтические клетки покидают костный мозг и мигрируют «в разные места» организма, где оседают и размножаются, готовя преметастазные ниши. В эти ниши позднее прибудут раковые клетки из первичного очага рака (D. Lyden et al., 2001).

Для проверки гипотезы образования такой ниши, ученые провели серии опытов на мышах.
Вначале с помощью облучения у мышей были убиты клетки костного мозга. Взамен этим же мышам был трансплантирован костный мозг. Клетки его были помечены зеленым флуоресцентным протеином трансфекцией гена этого протеина в клетки – GFP. Это облегчало визуализацию движения этих клеток под микроскопом.

Через 4 недели, когда новые клетки костного мозга прижились, мышам ввели внутрикожно раковые клетки: одним мышам – клетки от легочного рака Льюиса, а другим мышам – клетки меланомы В16. Для клеток рака Льюиса после введения мышам характерны метастазы в легкие, печень, а для клеток меланомы – печень, селезенка, почки.

Через 2 недели после введения раковых клеток Льюиса, в легких были обнаружены скопления меченых гемопоэтических клеток, но не метастазы.

На 9-й день после этого в легких были обнаружены метастазы в тех же местах, куда до этого мигрировали гемопоэтические клетки костного мозга. При этом более 95% раковых клеток метастазов в легких было связано с гемопоэтическими клетками, имеющими метку GFP.

Исходя из этого, ученые сделали вывод: гемопоэтические клетки, мигрировавшие из костного мозга, образуют в легких преметастазные ниши.

Схема этапов процесса метастазирования включает:

- секреция раковой клеткой VEGF-1, CXCR-4, PIGF, что вызывает экспрессию факторов хемотаксиса – фибронектин, SDF-1 в органе-мишени;

- миграция VEGFR-1 гемопоэтических клеток костного мозга по хемотаксическим осям в ткани органа-мишени, их адгезия к клеткам ткани с помощью молекул адгезии VLA-4, Id3 и образование преметастазных ниш;

- миграция VEGFR-2 клеток, вызывающих ангиогенез и заканчивающих формирование ниш;

- лишь после этого миграция раковых клеток из первичного очага рака в нишу или ниши и образование из них путем размножения зрелого метастаза или метастазов. Не исключается, что при этом происходит слияние раковых клеток со стволовыми клетками костного мозга.

Оказалось, что место формирования преметастазных ниш определяется типом раковой клетки и молекулами-сигналами, указывающими путь метастазирования: для рака Льюиса – в легкие и печень, а для меланомы В16 – печень, селезенка и почки. Это было доказано в опытах на мышах.

Опыт: мышам вводили микросреду от культуры клеток меланомы В16. Это вызывало выход в кровоток гемопоэтических клеток и образование из них преметастазных ниш в печени, селезенке и почках. Через некоторый срок этим же мышам внутривенно вводили клетки меланомы В16.

Результат: клетки меланомы мигрировали в преметастазные ниши и сформировали в них метастазы меланомы. Такой же результат был получен в опытах на мышах соответственно с клетками рака Льюиса.

Итак, места миграции гемопоэтических клеток совпадают с типичными или «природными» местами метастазирования у двух изучавшихся типов рака в опытах на мышах. В других органах мышей скоплений гемопоэтических клеток и метастазов не было обнаружено.

Для формирования метастаза в нише большую роль играет синтез и выделение клетками костного мозга фибронектина – вязкого вещества, закрепляющего раковые клетки на поверхности ниш органа-мишени.

SDF-1 экспрессируется стромальными клетками ниши, а к нему на раковых клетках имеется его рецептор – CXCR-4. Это вызывает хемотаксис раковых клеток в преметастазные ниши.

Главную роль в формировании преметастазных ниш в ткани играет VEGFR-1. Это подтверждено введением моноклональных антител к этому рецептору после имплантации раковых клеток животным – полное предотвращение метастазирования раковых клеток обоих типов.

Введение моноклональных антител к VEGFR-2 уменьшало метастазирование раковых клеток, а введение тех и других антител «блокировало образование метастазов и даже самих ниш перед началом миграции раковых клеток» (Рис. 1).

Проф. Д. Лайден подчеркивает, что «до сих пор все боролись с первичным очагом рака и относительно мало внимания обращали на процесс образования метастазов, а ведь именно они и являются главной причиной гибели больных».

Группа ученых в серии опытов на мышах смогла наблюдать весь процесс метастазирования раковых клеток – «от отправки сигнала до появления метастазов».

«Пока другие лаборатории год за годом исследовали непосредственно клетки, образующие метастазы, мы решили подойти с другой стороны и начали изучать ?окружающую среду? – где именно они образуются, почему именно в этом месте, а не в другом», – объясняет секрет успеха проф. S. Rafii – один из соавторов исследований Дэвида Лайдена.

По мнению ученых, число ниш для метастазов определяется геномом пациента, а их место – «в разных местах» или «по всему организму».

Схема эксперимента Rosandra N. Kaplan et al.



Рис. 1.

Схема эксперимента Rosandra N. Kaplan et al.

(2005).

Из исследований авторов не ясно:

1) образуются ли ниши для метастазов раковых клеток только «в разных местах» или все же «по всему организму»;

2) что заставляет гемопоэтические клетки мигрировать в здоровую ткань органа для формирования ниш, если в такой ткани до этого нет раковой клетки или поврежденной клетки.

В экспериментах авторов мышам взамен убитых клеток костного мозга был трансплантирован костный мозг. Среди клеток костного мозга по гипотезе M. Kucia и его группы (2004) есть популяция тканеспецифичных стволовых клеток (ТССК). Эти клетки способны давать специализированные клетки определенной ткани и/или активно участвовать в ее регенерации. Некоторые ученые мечтают селективно изолировать эти клетки из костного мозга и использовать в лечении повреждений конкретной ткани или органа.

Раковая стволовая клетка – это тоже поврежденная клетка, так как на выделяемый ею сигнал, – фактор роста, стволовые клетки костного мозга мигрируют к ней. Возможно, что гипотеза M. Kucia может дать ответ на эти два во.

Может быть, получив сигнал от раковой клетки, клетки костного мозга мигрируют к раковой стволовой клетке и в те здоровые органы и их ткани, ре- генерацию клеток которых они обеспечивают. Тогда это и определяет место и число ниш в органе.

Выше мы отмечали, что начало образования метастазов в тканях органа- мишени происходит на клеточном уровне: из потомков клетки образуется узелок в 1-2 мм в диаметре. Однако, нет ни одного прибора, которым бы можно было выявить в ткани какого-либо органа микрометастаз или первичный очаг рака такого размера.

Но проф. Д. Лайден считает, что «в любом случае все-таки можно зафиксировать, а значит, либо предотвратить развитие рака, либо остановить процесс, который уже начался». Для этого необходимо использовать новые мишени: сигнал от раковой клетки к клеткам костного мозга, а также фибронектин.

Способы использования этих и других мишеней для предупреждения или прекращения метастазов раковой клетки:

- моноклональными антителами блокировать сигнал VEGF-1 от раковых клеток первичного очага рака, тогда стволовые гемопоэтические клетки «не покинут костный мозг и не будут строить ниши для образования метастазов»;

- моноклональными антителами блокировать рецептор VEGFR-1, что предотвратит миграцию гемопоэтических клеток костного мозга для формирования преметастазных ниш и миграцию раковых клеток в их места;

- введение моноклональных антител против VEGFR-2, что предотвратит миграцию эндотелиальных клеток стромы костного мозга в места формирования преметастазных ниш, а значит, не будет ангиогенеза в них, и остановится формирование ниш.

- предотвратить секрецию в нише гемопоэтическими клетками костного мозга вязкого фибронектина, что будет мешать раковой клетке «встраиваться» в ткань органа-мишени.

«Так в корне может измениться лечение рака – пока оно направлено на уничтожение раковых клеток в организме. Но теперь расширяются возможности определять степень риска образования метастазов у каждого пациента и проводить профилактическое лечение», – говорит проф. Д. Лайден.

Исследования были выполнены только на мышах, но ученые считают, что подобные молекулярные причины существуют у людей. Они планируют начать клинические испытания на людях в течение следующего года.

Открытие проф. Д. Лайдена и его группы, а также других ученых существенно дополняют молекулярные причины процесса метастазирования раковых клеток.

Это открыло белки-сигналы и белки-рецепторы метастазирования раковых клеток, и возможность предсказания «угрозы образования» метастазов, их ранней диагностики и избирательного уничтожения.

Однако, что заставляет раковые клетки мигрировать в окружающие ткани и метастазировать, – ответов нет. Теперь, когда мы знаем, что раковая клетка, – это стволовая клетка, можно дать и ответ: причиной инвазии и метастазирования является хоуминг раковой стволовой клетки – миграция ее в «нужное место», в свою стволовую нишу.

Стволовые клетки имеют естественную способность создавать себе «дом», т.е. нишу, чтобы находиться в благоприятной среде и самообновляться.

«Нам всем нужен дом, и стволовые клетки с их сильным инстинктом к выжива- нию являются активными строителями жилья», – сказала проф. Руохола-Бейкер (2006) из США.
Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: А.И.Рукавишников. Азбука рака. 2007 {original}

Еще по теме Участие гемопоэтических клеток костного мозга в процессе мета- стазирования: новые мишени диагностики метастазов раковых клеток и их уничтожения:

  1. Нарушения в передаче сигнала к делению в раковой клетке: но- вые мишени для уничтожения раковых клеток
  2. Вакцина на основе дендритных клеток для поиска и уничтожения раковых клеток
  3. Вакцины – основное средство поиска и уничтожения раковых клеток
  4. Стволовые клетки – естественное средство поиска и уничтожения раковых клеток
  5. Клеточный цикл. Молекулы-регуляторы клеточного цикла открывают пути к диагностике и уничтожению раковых клеток
  6. Ксеновакцина – метод профилактики возникновения раковых клеток и их уничтожения
  7. ДНК-вакцина – новый способ поиска и уничтожения раковых клеток
  8. РНК-вакцина – новый способ поиска и уничтожения раковых клеток
  9. Методы уничтожения раковых клеток
  10. Апоптоз и пути его применения для уничтожения раковых клеток
  11. Вирусы – естественное средство для уничтожения раковых клеток любого типа
  12. Вакцина на основе «гена tag7» для уничтожения раковых клеток и профилактики их возникновения
  13. Ангиогенез и лимфангиогенез и их ингибирование для подавле- ния пролиферации раковых клеток первичного рака и метастазов
  14. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК КРОВИ И КОСТНОГО МОЗГА. АНЕМИИ
  15. Морфологический анализ клеток костного мозга с подсчетом миелограммы
  16. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК КРОВИ И КОСТНОГО МОЗГА
  17. ПЦР-ММК – метод ранней диагностики раковых клеток
  18. АНЕУПЛОИДИЯ И ПОЛИПЛОИДИЯ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА И КРОВИ БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ
  19. ДНК-чип для диагностики раковых клеток первичной опухоли и микрометастазов по плазме крови от пациента
  20. Методы для ранней диагностики раковых клеток