<<
>>

Механизмы активации тромбообразования в зоне воспаления

Активация тромбообразования является характерным признаком венозной гиперемии.

Как известно, в основе активации тромбообразования при различных патологических процессах, в частности при воспалении, лежит триада Вирхова, включающая повреждение эндотелия сосудистой стенки, замедление кровотока, а также активацию коагуляционного гемостаза.
В зоне воспаления указанный каскад реакций может индуцироваться эндотоксинами грамотрицательных бактерий, экзотоксинами, гипоксией, избыточным накоплением водородных ионов, биогенными аминами, кининами, лейкотриенами, простогландинами, свободными радикалами и многими цитокинами, продуцируемыми в избытке нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами.

Как известно, основным регуляторами агрегатного состояния крови являются сосудистая стенка, тромбоциты и плазменные компоненты прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем, находящиеся в условиях нормы в динамическом равновесии.

Важнейшими факторами тромборезистентности сосудистой стенки являются простациклин (PGI2), оксид азота, эндотелиальный расслабляющий фактор, эндотелин, 13-НОDЕ (13- гидроксиоктадиеновая кислота), тромбомодулин, гепарин, активатор плазминогена тканевого типа. Оксид азота и простациклин не накапливаются и не депонируются в норме в сосудистой стенке. Усиление продукции указанных антиагрегантов возникает под действием разнообразных неспецифических раздражителей, приводящих к увеличению внутриклеточного содержания кальция в эндотелии сосудов.

Установлены молекулярно-клеточные механизмы антиагрегантных свойств простациклина и оксида, обладающих способностью активировать соответственно аденилатциклазу и гуанилатциклазу, увеличивать содержание в клетках, в частности тромбоцитах цАМФ и цГМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного содержания свободного ионизированного кальция и подавлением агрегационной способности тромбоцитов.

13-НОDЕ – продукт липидного обмена, снижает экспрессию адгезивных рецепторов, в частности витронектиновых на поверхности интактных эндотелиальных клеток, тем самым подавляя их способность к взаимодействию с тромбоцитами и другими клетками крови.

При стимуляции эндотелия эндотоксином, тромбином, интерлейкином-1и другими цитокинами синтез 13-НОDЕ быстро снижается, что индуцирует развитие адгезии и агрегации тромбоцитов.

Важным фактором тромборезистентности сосудистой стенки является гликопротеид - тромбомодулин, продуцируемый эндотелием и экспрессирумый на люминальной поверхности интимы при увеличении уровня в эндотелиоцитах цАМФ.

Тромбомодулин выполняет роль акцептора для активированного тромбина. В процессе взаимодействия тромбомодулина и тромбина последний теряет способность обеспечивать тромбинообразование и в то же время приобретает свойства модифицировать активность протеина С в процессе его расщепления, что приводит к появлению антикоагулянтной активности указанного белка.

Как известно, сосудистая стенка, помимо антикоагулянтов, антиагрегатов и активаторов системы фибринолиза, может явиться и источником прокоагулянтов.

Важнейшими прокоагулянтами, синтезируемыми эндотелием и гладкомышечными элементами сосудов, являются тромбопластин, тромбоксанА2, фактор Виллебранда (аутосомный компонент VI I I плазменного фактора свертывания крови).


К белкам субэндотелия, обладающим способностью связывать клетки крови при повреждении, десквамации эндотелия, относятся коллаген, фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин.

В зоне альтерации возникает каскад реакций активации тромбоцитарного звена системы гемостаза, внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназной активности, а также системы фибринолиза.

При повреждении эндотелия бактериальными, иммуноаллергическими, токсическими, факторами возникает обнажение субэндотелия, происходит экспрессия эндотелиальных адгезивных молекул, уменьшается генерация простациклина, оксида азота, снижается антиагрегационная, антикоагулянтная активность тромбомодулина.

Касаясь молекулярно-клеточных механизмов активации тромбоцитарного звена системы гемостаза в зоне воспаления, необходимо отметить, что обнажающийся при повреждении эндотелия фибронектин обеспечивает адгезию тромбоцитов и макрофагов к коллагену. В то же время фактор Виллебранда связывается с тромбоцитарными рецепторами (интегринами) Ib, IIb/IIIa

Рецепторы IIb/IIIа обладают наибольшей аффинностью к фибриногену, однако они могут связывать и другие адгезивные белки, в частности тромбоспондин и фибронектин.

Вышеуказанные рецепторы на поверхности тромбоцитов экспонируются лишь после активации тромбоцитов (высвобождения ионов Са), (Козинец Г.И., Макарова В.А. 1997).

Связывание тромбоцитов с адгезивными белками приводит к их распластыванию на субэндотелии сосудов с последующей активациейпод влиянием тромбина, фактора агрегации тромбоцитов, АДФ, катехоламинов, серотонина, выделяющихся из сосудистой стенки, гемолизированных эритроцитов, первично адгезировавших тромбоцитов.

Параллельно адгезии происходит агрегация тромбоцитов - набухание и склеивание между собой с образованием отростков, вследствие чего возникает рост гемостатической пробки.

Таким образом, важнейшими стимуляторами 1-й волны агрегации тромбоцитов являются АДФ, коллаген, катехоламины, серотонин.

Вышеуказанные активаторы тромбоцитов взаимодействуют селективно со специализированными рецепторами, экспонируемыми на мембране тромбоцитов, что сопровождается увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме за счет выхода его из внутритромбоцитарных депо или поступления в клетку внеклеточного кальция.

Увеличение концентрации свободного кальция в тромбоцитах сопровождается каскадом реакций: экспрессией рецепторов IIb/IIIа на мембране тромбоцитов, сокращением контрактильных белков, высвобождением из гранул тромбоцитов фибриногена, тромбоспондина, акцелератора V фактора, 4 тромбоцитарного фактора, b-тромбоглобулина, фактора Виллебранда, митогенного фактора.

В то же время из электронно-плотных гранул выходят АДФ, серотонин, адреналин, норадреналин, усиливающие процесс агрегации и формирующие ее вторую волну.

Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция высвобождения II).

Под влиянием кальция активируется фосфолипаза А2, освобождаются продукты биотрансформации фосфолипидов - фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ), простагландины F2, G2, H2, тромбоксан. Продолжительность биологического действия простагландинов, тромбоксана, простациклина коротка (несколько минут), но их значение в регуляции и патологии гемостаза чрезвычайно велико. Освобождение в окружающую среду указанных соединений индуцирует цепную реакцию активации

тромбоцитарного звена системы гемостаза за счет усиления экспрессии рецепторов типа IIb/IIIа окружающими тромбоцитами. Один тромбоцит активирует много других (КозинецГ. И., Макарова В. А., 1997).

Тромбоспондин эндотелиального, тромбоцитарного, мононуклеарно-макрофагального происхождения в зоне воспаления связывает тромбоциты с фибрином, коллагеном, эндотелиальными клетками, макрофагами, тромбоцитами, благодаря чему агрегация приобретает необратимый характер.

Активация тромбоцитарного звена системы гемостаза в зоне альтерации неизменно связана с одновременной активацией протромбиназной активности и последующим каскадом реакций образования фибрина причем активация внутреннего механизма формирования протромбиназной активности также возникает при повреждении эндотелия и контакте крови с различными компонентами субэндотелия, в частности коллагеном. Поверхность коллагена и активированных тромбоцитов является высокоаффинной для ХII фактора Хагемана, вызывая его активацию и трансформацию в ХIIа фактор. Помимо этого активация ХII фактора может осуществляться путем его ферментного расщепления калликреином, плазмином и другими протеазами.

Таким образом, существует два механизма активации ХII фактора: контактный с образованием ХIIа фактора и ферментный с образованием ХIIf, причем ХIIа оказывает большее активирующее воздействие на коагуляционный гемостаз, ХIIf - на калликреин - кининовую систему и фибринолиз. В целом ХII фактор является универсальным активатором всех плазменных протеолитических систем - свертывающей, калликреин - кининовой, фибринолитической и системы комплемента (Баркаган З.С., 1988)

Следует отметить выраженную прямую взаимосвязь активации калликреин-кининовой системы в зоне альтерации и интенсивности тромбообразования, поскольку активированный в зоне воспаления калликреин (кининогеназа) усиливает активацию фактора ХII , превращая его в ХIIа.

Последний, в свою очередь, активирует ХI плазменный фактор свертывания крови с развитием последующего стереотипного каскада реакций, внутреннего механизма формирования протромбиназы: активацией IХ плазменного фактора свертывания крови (фактора Кристмаса), VIII фактора свертывания крови (антигемофильного глобулина А), а затем Х фактора Стюарта - Прауера или протромбиназы. В этом каскаде реакций, как и во внешнем механизме формирования протромбиназы, важная роль отводится ионам кальция.

Внешний механизм формирования протромбиназы стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбопластина (фактора III или комплекса фосфолипид - апопротеин III). Источником тканевого тромбопластина могут быть эндотелиальные клетки, гладкомышечные элементы сосудов и другие клеточные элементы, подвергшиеся альтерации. Тканевой тромбопластин образует комплекс с циркулирующим VII плазменным фактором, превращая его в VIIа фактор.

Эта реакция стимулируется следовыми количествами тромбина, факторов IХа, Ха, VIIа. Комплекс факторов VIIа - тканевой тромбопластин превращает неактивную протромбиназу в активную, т.е. Х фактор в Ха.

Как при внешнем, так и при внутреннем механизме свертывания, взаимодействие и активация факторов осуществляется на фосфолипидных микромембранах, играющих роль матриц, на которых фиксируются с помощью ионов кальция белковые факторы, реагируют друг с другом, меняя свою четвертичную и третичную структуру. Роль таких матриц выполняют мембраны оболочек и гранул тромбоцитов, мембраны эритроцитов.

Фактор Ха в присутствии ионов кальция на фосфолипидной поверхности в присутствии ионов кальция связывается с фактором V, образуя активную протромбиназу. При этом заканчивается первая фаза свертывания крови – фаза формирования активной протромбиназы.

Далее следует вторая фаза коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза: трансформация протромбина в тромбин при участии активной протромбиназы.

В процессе протеолитического расщепления одноцепочечная молекула протромбина превращается в двухцепочечную молекулу (цепи А и В) a-тромбина.

Третья фаза свертывания крови - трансформация фибриногена в фибрин под влиянием a-тромбина.

Как известно, фибриноген - глобулярный гликопротеин с ММ около 340000, состоит из двух одинаковых субединиц. Каждая из субединиц состоит из 3-х цепей: a, b, y. Под влиянием тромбина вначале от молекулы фибриногена отщепляются пептиды А, при этом образуется дес-А-мономеры фибрина. Затем отщепляются пептиды В, что приводит к образованию дес-АВ или полных мономеров фибрина. Появление свободных пептидов А или В в крови служит признаком внутрисосудистого свертывания крови.

Фибрин-мономеры, имеющие трехнодулярную структуру, проходят этапы полимеризации с образованием димеров, из которых при продольном и поперечном связывании образуются протофибриллы фибрина, а затем волокна растворимого фибрина.

Под влиянием фактора ХIII, активируемого тромбином в присутствии ионов кальция, в фибрине образуются дополнительные дисульфидные связи, как между y, так и a-цепями, что делает фибрин нерастворимым (фибрин I).

При незначительном повреждении сосудистой стенки возможен альтернативный механизм активации тромбина и последующего тромбообразования, для которого характерна активация IХ плазменного фактора под влиянием комплекса тканевого тромбопластина и VIIа фактора. В свою очередь, IХа фактор комплексируется с VIIIа фактором присутствии ионов кальция с последующей активацией протромбиназы.

В случае развития альтернативного механизма активации протромбиназы образуются небольшие количества тромбина, недостаточные для активации коагуляционного гемостаза, но обеспечивающие активацию тромбоцитарного звена системы гемостаза. Локальная инициация процессов тромбообразования в зоне воспаления далеко не всегда ведет к системной активации гемостаза и тромбообразованию в участках сосудистого русла, отдаленных от зоны альтерации.

Это обусловлено циркуляцией в системном кровотоке значительного количества антикоагулянтов.

К числу важнейших первичных антикоагулянтов крови относится антитромбин III, на долю которого приходится более 75% антикоагулянтной активности плазмы крови. Антитромбин III является белком a-2-глобулиновой фракции крови, синтезируется печенью, является ингибитором тромбина,VIIа, IХа, ХIа, ХIIа плазменных факторов свертывания крови. Антитромбин III- основной плазменный кофактор гепарина. Снижение уровня антитромбина III ниже 70% от его нормы при ДВС-синдроме, осложняющем течение обширного длительного-текущего воспалительного процесса, вызывает тяжелое тромбофилическое состояние.

Дефицит антитромбина III формирует гепаринорезистентность. Однако последняя может быть обусловлена интенсивным синтезом белков острой фазы, свойственной воспалительной реакции, в частности, a-1-кислого гликопротеина, способного связывать гепарин.

Другим антикоагулянтом крови, препятствующим развитию локального системного тромбообразования, является протеин С (К-зависимая серин-амидаза синтезируется гепатоцитами), обеспечивающий инактивацию основных неферментных факторов VIII и V. Процесс инактивации катализируется при участии тромбомодулина эндотелия сосудов и протеином S гепатогенного происхождения. Ингибиторами процессов свертывания крови являются a2-макроглобулин, подавляющий активность тромбина, калликреина, a2-антитропсин, липопротеины, способные ингибировать VIIа и Ха факторы свертывания крови.

Выраженной антикоагулянтной активностью обладают и вторичные продукты каскада протеолитических реакций, активирующихся в зоне воспаления, в частности, фибрин, продукты фибринолиза или деградации фибрина.

В случае развития системного воспалительного процесса аутоиммунной природы не исключена возможность образования патологических антикоагулянтов - антител чаще к VIII и V плазменным факторам свертывания крови.

Следует отметить, что формирование тромбоза сосудов в зоне воспаления является характерным признаком венозной гиперемии, имеет двойственную значимость: с одной стороны нарушаются процессы васкуляризации, оксигенации и трофики тканей, а с другой стороны, развитие тромбоза обеспечивает фиксацию патогенных факторов инфекционной природы в зоне их инокуляции, препятствует распространению инфекции.

Наряду с усилением процессов тромбообразования в зоне воспаления возникает и практически одновременная активация системы фибринолиза, обеспечивающая реваскуляризацию зоны альтерации.

Как известно, главным компонентом фибринолитической системы является плазмин, содержащийся в плазме крови в виде профермента - плазминогена.

Внутренняя активация фибринолиза в зоне альтерации возникает под влиянием тех же факторов, что и активация протромбиназы, т.е. комплексом ХIIа или ХIIf с калликреином и высокомолекулярным кининогеном.

Внешняя активация фибринолиза обеспечивается белковым активатором тканевого типа (Баркаган З.С.,1988), интенсивно синтезируемым эндотелием сосудов на фоне тромбоэмболии сосудов, избыточных концентраций вазоактивных соединений, накапливающихся в зоне альтерации. Мощные активаторы плазминогена содержатся в эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах.

Различают два типа активаторов плазминогена, синтезируемых в клетках различных органов и тканей: тканевого и урокиназного типа. Урокиназа в значительном количестве образуется в почках в юкстагломерулярном аппарате.

Обращает на себя внимание тот факт, что тканевой активатор плазминогена обладает более выраженным фибринолитическим действием в зоне тромба, чем в системном кровотоке, поскольку обладает большей аффинностью к фибрину, нежели к фибриногену. Тромболитическое действие активатора тканевого типа значительно возрастает в присутствии тромбоспондина.

К числу ингибиторов фибринолиза относятся антиплазмины: a2- антиплазмин, a2- макроглобулин, CI эстеразный ингибитор, антитрипсин и другие.

Таким образом, в процессе развития воспалительной реакции происходит постоянное смещение свойственного норме динамического равновесия прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем, тромбоцитарного звена системы гемостаза с преобладанием прокоагулянтной активности на фазе венозной гиперемии, приводящей к формированию тромбов. Однако одновременная активация систем фибринолиза обеспечивает лизис тромбов и нормализацию кровотока по мере регрессии воспаления.

В случае развития обширного воспалительного процесса, сочетающегося с массивными альтеративно-некротическими сдвигами, расстройства гемостаза из местной реакции в зоне альтерации могут трансформироваться в системные нарушения в виде ДВС-синдрома.
<< | >>
Источник: Н.П.Чеснокова, Т.А.Невважай, А.В.Михайлов. Патогенез острого воспаления. 2004 {original}

Еще по теме Механизмы активации тромбообразования в зоне воспаления:

  1. Общая характеристика и механизмы развития сосудистых реакций в очаге острого воспаления. Механизмы активации тромбообразования в очаге воспаления
  2. ВОСПАЛЕНИЕ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ, СУЩНОСТЬ, БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ. МЕСТНОЕ И ОБЩЕЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ. ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ. МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ ЭКССУДАТИВНОГО ВОСПАЛЕНИЯ. ИСХОДЫ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ
  3. Механизмы развития пролиферации в очаге воспаления
  4. Воспаление. Определение, сущность, медиаторывоспаления. Местные и общие проявления экссудативного воспаления, морфологические проявления экссудативного воспаления. Ответ острой фазы. Язвенно-некротические реакции при воспалении.
  5. Молекулярно-клеточные механизмы развития первичной и вторичной альтерации. Классификация медиаторов воспаления. Характеристика их биологического действия
  6. Механизмы эмиграции лейкоцитов. Роль лейкоцитов в очаге воспаления
  7. Значение соединительнотканных элементов, эндотелиальных клеток и клеточных элементов крови в механизмах развития воспаления
  8. Стимуляторы тромбообразования
  9. ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ. ГРАНУЛЕМАТОЗЫ. ПРИЧИНЫ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ. МОРФОГЕНЕЗ ГРАНУЛЕМ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. МОРФОЛОГИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (ТУБЕРКУЛЕЗ, СИФИЛИС, ПРОКАЗА, СКЛЕРОМА) И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ГРАНУЛЕМАТОЗА. СКЛЕРОЗ
  10. Особенности тромбообразования в артериальной системе головного мозга.
  11. Активация онкогенов
  12. Нарушение активации системы комплемента
  13. НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА И ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В АКУШЕРСТВЕ
  14. НАДФН-дифоразная активность покровов хозяина в зоне присасывания личинок клеща Ixodes persulcatus
  15. Активация ПОЛ.