Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты


Механизмы третьего типа, участвующие в развитии псевдоаллер­гии, связаны с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и в первую очередь арахидоновой. Она высвобождается из фосфолипи­дов (фосфиглицеридов) клеточных мембран (нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, тромбоциты и др.)гпод действием внешних стимулов (по­вреждение лекарством, эндотоксином и др.).
Молекулярный процесс выс­вобождения довольно сложен и включает как минимум два пути, которые начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплени­ем кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фисфолипазу А2. Пос­ледняя отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освобо­дившаяся арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклоксигеназным и липоксигеназным (схема 5.3). В первом пути мета­болизма вначале образуются циклические эндопероксиды, которые за­тем переходят в классические простагландины Е2, Е2а и ®2 (ПГЕ2, ПГР2а> ПГ02), простациклин и тромбоксаны. Во втором пути под влиянием липоксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Имеется не­сколько липоксигеназ, каждая из которых вводит кислород в определен­ное место молекулы арахидоновой кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5-гидропероксиэйкозаотетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), которая может превращаться в нестабильный эпоксид — лейкотриен А4(ЛТА4). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях: одно — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). По­следующие дезаминирования переводят ЛТС4 в ЛТО4 и ЛТЕ4. Образую­щиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выра­женное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и систем организма, а также участвуют в многочисленных механизмах об­ратных связей, тормозя или усиливая образование медиаторов как сво­ей группы, так и иного происхождения. В физиологических условиях имеется определенный баланс между различными метаболитами арахидоновой кислоты, что обеспечивает оптимальную активность клеток тка­ней и функцию органов.



Схема 5.3. Циклоксигеназный и липоксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты.
5-НРЕТЕ — гидропероксиэйкозотетраеновая кислота, 15-НЕТЕ — гидроксиэйкозо-тетраеновая кислота, ПГ — простагландин; ПГІ2 — простациклин, Тр — тромбоксан, ЛТ — лейкотриен
В патологии этот баланс и количество метаболитов меняются, что ведет к соответствующим нарушениям функции клеток и органов. Так, на­пример, установлено, что простагландины серии V вызывают сокраще­ние гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов, а простагландины груп­пы Е — ее расслабление. Тромбоксан А2 сопровождается агрегацией тромбоцитов и спазмом гладких мышц, а простациклин угнетает эту аг­регацию и расслабляет гладкомышечные клетки. ЛТС4 и ЛТ04 способ­ствуют спазму гладких мышц, резко усиливают выделение слизи, умень­шают коронарный кровоток, силу сердечных сокращений, приводят к умеренному повышению проницаемости сосудов. ЛТВ4 не дает бронхо­спастического эффекта, но вызывает выраженный хемотаксис нейтрофи­лов, их адгезию на сосудистых сменках и дегрануляцию, стимулирует об­разование активных форм кислорода этими клетками. ЛТЕ4, в сравнении с ЛТС4 и ЛТД4, ведет к развитию менее выраженной, но более длительной бронхоконстрикции. В связи с указанными эффектами метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в развитии отека, воспаления, бронхос­пазма, нарушают работу сердца и др.

Важной причиной, нарушающей метаболизм арахидоновой кисло­ты, является прием лекарств, относящихся к группе нестероидных проти­вовоспалительных препаратов (НПВП).
Наибольшее количество реакций связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Обычно наряду с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте пациенты оказываются чувствительными к другим препаратам — производным пиразолона, параминофенола, НПВП разных химических групп. Клинические проявления этой непереносимости весьма различны: от небольших высыпаний на коже до развития анафилактоидного шока, но чаще всего проявляются патологическими процессами в органах дыхания или развитием крапив­ницы и/или отека Квинке. Существуют различные представления о воз­можных механизмах непереносимости анальгетиков. Значительное вни­мание уделялось выяснению роли иммунологических механизмов в реализации патогенного действия этих препаратов. Однако это предпо­ложение не нашло убедительного подтверждения и сложилось представ­ление, что непереносимость НПВП относится к группе псевдоаллергичес­ких реакций. Отрицание возможности иммунологического механизма и в первую очередь 1 дЕ-опосредованного базируется на следующих наблю­дениях:
• большинство пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты не страдают атопией и у них не возникают немедленные кожные реакции ни на этот препарат, ни на его конъюгаты;
• чувствительность к препарату не передается пассивно сывороткой крови;
• пациенты с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте оказываются чувствительными также и к другим химически различным анальгетикам.
Полагают, что анальгетики угнетают активность циклоксигеназы-2 и тем самым,сдвигают баланс метаболизма арахидоновой кислоты в сто­рону преимущественного образования лейкотриенов. Однако существу­ют и другие механизмы непереносимости. Это подтверждает тот факт, что непереносимость НПВП нередко сопровождается увеличением содер­жания гистамина в плазме крови и его выведения с мочой; возможность участия комплемента в реакциях на анальгетики пока не доказана.
Проявления псевдоаллергических состояний близки к таковым при аллергических заболеваниях. Их основой являются повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, орган­ными, системными. Они наблюдаются в виде круглогодичных ринитов, крапивницы, отека Квинке, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, развития бронхиальной астмы, сы­вороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательного поражения отдельных органов. В развитии некоторых заболеваний воз­можно участие аллергических и псевдоаллергических механизмов. Это наиболее ярко проявляется в развитии бронхиальной астмы, сочетающей­ся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других анальгети­ков и получившей название «аспириновая» астма. Ее наиболее выражен­ную форму — астму, полипоз носа и повышенную чувствительность к аспирину — называют «аспириновой, или астматической, триадой». Со­четание астмы с повышенной чувствительностью к аспирину выявляют, по данным различных авторов, у 10—40 % больных с атопической или ин­фекционнозависимой формами бронхиальной астмы. «Аспириновая» аст­ма как самостоятельное заболевание встречается реже.




Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Под редакцией Адо А.Д., Адо М.А., Пыцкого В.И., Порядина Г. В., Владимирова Ю.А.. Патологическая физиология. 2000

Еще по теме Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты:

  1. Лекарственные средства, блокирующие липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты
  2. Противовоспалительные средства, блокирующие циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты
  3. Метаболиты арахидоновой кислоты
  4. МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ РОЛЬ В МЕДИЦИНЕ
  5. Наследственные нарушения метаболизма
  6. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА (ОБЗОР)
  7. Нарушения метаболизма натрия
  8. Нарушение сопряжения между метаболизмом мозга и MK
  9. Патология накопления. Нарушение белкового, липидного, углеводного и минерального обмена. Нарушение обмена нуклеиновых кислот. Гиалиновые изменения. Патология хромопротеидов.
  10. Врожденное нарушение всасывания фолиевой кислоты
  11. КИСЛОТА УКСУСНАЯ (ЭТАНОВАЯ КИСЛОТА, МЕТАНКАРБОНОВАЯ КИСЛОТА)
  12. Расстройства церебрального кровоснабжения и метаболизма, нарушения дофаминергической трансмиссии и патология рецепторов (по данным ПЭТ – позитронно-эмиссионной томографии)
  13. Салициловая кислота и ее производные (ацетилсалициловая кислота и другие)
  14. КИСЛОТА АСКОРБИНОВАЯ (y-ЛАКТОН 2,3-ДЕГИДРОГУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ВИТАМИН С)
  15. РАСТЕНИЯ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ СИМПТОМЫ НАРУШЕНИЯ СОЛЕВОГО ОБМЕНА. РАСТЕНИЯ,СОДЕРЖАЩИЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ И ИХ СОЛИ
  16. Биотрансформация лекарственных веществ в организме. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма лекарств. Роль микросомальных ферментов печени. Эффект первого прохождения. Внепеченочный метаболизм лекарственных веществ. Понятие о «пролекарствах». Индивидуальные различия в скорости инактивации лекарств и причины их обусловливающие.
  17. КИСЛОТА БЕНЗОЙНАЯ (КИСЛОТА БЕНЗОЛКАРБОНОВАЯ)
  18. 2. АНАЭРОБНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ
  19. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НУКЛЕИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА
  20. Метаболизм лекарств