Задать вопрос врачу онлайн
Запись на прием к врачу

Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов


Большую роль в развитии.эндокринных (а также некоторых других) заболеваний играют периферические механизмы, определяющие актив­ность выделившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменять­ся либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически соот­ветствует их гипер- или гипофункции соответствующей железы.
Чтобы ясно представить себе возможные механизмы нарушения активности гормонов, необходимо рассмотреть некоторые вопросы их метаболизма и механизма действия.
Все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови в той или иной степени с определенными белками и циркулируют в крови в двух формах — связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная фор­ме гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-мишенях. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов. Например, в физиологических условиях в плазме крови кортизол и кортикостерон связаны белками более чем на 90 % и лишь незначительное количество этих кортикостероидов находится в свободном состоянии.

Общее количество циркулирующего тироксина в организме состав­ляет: связанного — 1 г, свободного — 0,001 мг при его концентрации в сыворотке крови 0,1 мкг/л.
Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по отношению к связанной.
По современным представлениям все гормоны по механизму их дей­ствия на клетки-мишени можно разделить на две группы. К первой груп­пе относятся гормоны дистантного действия: белковые и пептидные гор­моны, катехоламины, а также ряд биогенных аминов. Эти гормоны связываются на поверхности клетки-мишени с соответствующим рецеп­тором и управляет обменными процессами с поверхности клетки, что обусловливает ряд биохимических изменений, приводящих к образо­ванию вторичного посредника. Обычно это выражается в активации аденилатциклазной системы и накоплении циклического аденозинмонофос­фата (цАМФ). Последний в свою очередь запускает следующую цепь процессов, важнейшими звеньями которой являются активация протеин­киназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или иной гормон определяется спе­цифичностью рецептора, который связывается только со своим гормо­ном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белко­вых субстратов.
Вторая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое дей­ствие. Эту группу можно обозначить как группу гормонов «непосредствен­ного» действия. В их число входят андрогены, эстрогены, прогестины, кортикостероиды. Главным в действии стероидных гормонов является активация того или иного гена, что сопровождается усилением образо­вания соответствующего фермента. Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на активность генов.
В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно вы­делить три звена. Первое звено — связывание поступившего в клетку гор­мона с белком, находящимся в цитоплазме и выполняющим роль специ­фического рецептора для данного гормона. Второезвено — модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта модификация дает воз­можность осуществления следующего — третьего звена. Третье звено — проникновение стероида в комплексе в ядро клетки и избирательное соединение со специфическим участком хроматина.
Общий принцип механизма влияния гормонов непосредственного действия можно проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов. Гор­мон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими ре­цепторными белками цитоплазмы. Очевидно, связывается неметаболизированный гормон, так как из стероидно-белкового комплекса удается выделить глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не вызывают эффектов кортизола и кон­курентно не угнетают его действия. Рецепторные белки обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью. Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимос­ти от вида клеток количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку.

Сравнение различных тканей одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида в разных тканях неодинаково. Так, раство­римая фракция клеток вилочковой железы связывала в 3 раза больше триамсинолона, чем такие же фракции из коры головного мозга и яичек.
Глюкокортикоидные рецепторы (ГР) относятся к суперсемейству стероид-ядерных регуляторных протеинов, которые функционируют как лигандактивируемые факторы транскрипции. Молекула ГР состоит из 777 аминокислотных остатков. На карбоксильном конце молекулы находится гормонсвязывающий участок. Аминотерминальная часть молекулы уча­ствует в активации транскрипции, а через небольшой срединный модуль происходит связывание ГР с соответствующим местом на ДНК. В цито­плазме ГР в не связанном с гормоном состоянии представляют собой гетерогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связан­ных с ним по крайней мере четырех белков теплового шока.
Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в со­стоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транс­локации не связанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гор­моном ГР освобождается от белков теплового шока и перемещается в ядро. Здесь глюкортикоидрецепторные комплексы образуют димер, который связывается в регуляторной части соответствующего гена с опре­деленным участком ДНК, называемым «гормонотвечающий элемент». ГР-димер совместно о кофакторами и рядом других факторов транскрипции регулируеттранскрипцию этого гена, вызывая либо активацию транскрип­ции, либо ее угнетение. При снижении уровня гормона и диссоциации гормонально-рецепторного комплекса в ядре ГР освобождается и воз­вращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового шока. Препараты глюкокортикоидных гормонов обычно при­меняют для подавления воспаления при многих заболеваниях (аутоим­мунные процессы, бронхиальная астма и др.). Механизмы их антивоспа­лительного действия многообразны и реализуются через изменение регуляции активности многих генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды обладают следующими свойст­вами:
• усиливают экспрессию генов, кодирующих образование ферментов, оказывающих угнетающее влияние на развитие воспаления (липокортин I, нейтральная эндопептидаза в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей — разрушают тахикинины; лейкоцитарный секретируемый ингибитор протеазы в слизистой оболочке дыхательных путей и др.);
• угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1—6;
• гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, туморнекротизирующий а-фактор и др );
• угнетают экспрессию генов, кодирующих образование ферментов, способствующих развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибельная изоформа циклоксигеназы 2);
• угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул адгезии (1САМ-1), и рецепторов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р).
Существуют и другие механизмы действия указанных гормонов, ко­торые изучены меньше и объдиняются под названием «посттранскрип­ционные». Сюда входят все этапы — от стабилизации и транспорта обра­зовавшихся РНК до синтеза белка.
Одним из важных механизмов действия глюкокортикоидов являет­ся так называемое пермиссивное действие. Его суть состоит в том, что некоторые метаболические эффекты гормонов дистантного действия реализуются только в присутствии физиологической концентрации глюкокортикоидов. Все гормоны, циркулирующие в организме, в конечном счете метаболизируются и выводятся из организма. В основном метабо­лизм гормонов происходит в печени, однако ряд гормонов метаболизируется и в других тканях.
В организме для каждого гормона существует равновесие между его секрецией, связыванием белками, действием в тканях-мишенях и метаболизмом в тканях. В поддержании такого равновесия большую роль иг­рает механизм обратной связи. Нарушение любого из внежелезистых компонентов этого равновесия может приводить к таким изменениям, которые будут клинически проявляться нарушением функции соответству­ющей железы.

Нарушение связывания гормонов белками. Связывание кортикостероидов белками плазмы крови, являясь одним из эволюционно вы­работавшихся физиологических механизмов приспособления, при опре­деленных условиях может нарушаться, и тогда это нарушение может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной актив­ности кортикостероидных гормонов. Клинические наблюдения указыва­ют на такую возможность.
Так, например, при синдроме Иценко—Кушинга выявляются случаи, сопровождающиеся снижением связывания кортизола белками плазмы крови, что приводит к увеличению его свободной фракции. При сниже­нии способности белков плазмы крови связывать кортизол обнаружива­лись также признаки диабета или преддиабета, нарушения менструаль­ного цикла, гипертензия и др. Нарушение связывания тиреоидных гормонов может приводить к таким изменениям, которые определяются как гипо- или гипертиреоз. Усиление связывания инсулина может приводить к инсулиновой недостаточности.

Блокада циркулирующего гормона. Этот вид изменения актив­ности касается полипептидных гормонов и сопровождается картиной гипофункции соответствующей железы. Возможны следующие механизмы инактивации:
• инактивация гормона в связи с образованием аутоантител. Такая возможность хорошо известна при лечении экзогенными гормональ­ными препаратами. Так, у большинства лечившихся людей установ­лено образование антител к инсулину, СТГ, АКТГ, что в ряде случаев сопровождается снижением лечебного эффекта препарата; возмож­но также образование аутоантител и к гормонам, появляющимся в самом организме;
• изменения в активном центре или конформации молекулы гормона в связи с мутацией и замещением в молекуле гормона одной аминокислоты на другую. Подобные замещения обнаружены в активном центре инсулина. Можно предположить такую возможность в отно­шении других гормонов, в частности СТГ. Последнее предположе­ние вытекает из клинических наблюдений. Так, выделяют группу больных карликовостью с очень высокой концентрацией СТГ в плаз­ме крови, однако влияния на рост организма этот гормон не оказы­вает. Гормон определяется иммунологическим методом, следова­тельно, его антигенные свойства не нарушены. При введении экзогенного СТГ увеличивается рост, следовательно, рецептор для СТГ есть и его функция также не нарушена. Сопоставление этих двух фактов дает основание сделать заключение о биологической неак­тивности эндогенного СТГ;
• нарушение превращения прогормона в гормон. Установлено, что белковые гормоны секретируются вначале как прогормоны в соста­ве более крупных полипептидных цепей, которые затем расщепляют­ся. Так, например, плацента секретирует АКТГ, липотропин и (3-эндорфин как общую молекулу. В некоторых случаях у больных сахарным диабетом обнаружен инсулин, у которого С-терминальный конец |3-цепи связан с С-пептидом. В обычных условиях С-пептид соединяет а- и (3-цепи инсулина и вся молекула называется про­инсулином. Это одноцепочечный белок с мол. массой 10 000 Д, физиологически неактивный. Молекула проинсулина представляет собой единичную полипептидную цепь, при отщеплении С-пептида образуется активный инсулин. Нарушение этого процесса препят­ствуют образованию активной формы инсулина.
Блокада гормонального рецептора. Очевидно, это довольно распространенный механизм, приводящий к картине гормональной недоста­точности: активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней в связи с потерей рецептора или в связи с фиксацией на его поверх­ности антагонистов, конформационными изменениями и другими факто­рами, препятствующими соединению с гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена. Введение гормонов с лечебной целью не сопровождается соответствующим эффектом. Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата.

Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диабета, сопровождающиеся значительным увеличением антидиуретическо­го гормона в крови и отсутствием эффекта на его введение извне. При карликовом росте концентрация СТГ в крови может оставаться нормаль­ной и больные не отвечают на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стиму­лирует образования соматомедина, как в норме, через который СТГ ока­зывает свое влияние на рост. При псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождающийся гипокальциемией, гиперфосфатемией и даже тетанией. Такие больные не реагиру­ют на введение экзогенного паратгормона.
Аналогичные изменения выявлены и в отношении глюкокортикоидных рецепторов. Обнаружена изоформа ГР, которые не связывали гор­мон, в связи с чем не было влияния на экспрессию генов. В других случа­ях определялся укороченный в карбоксильном конце ГР, который также оказался функционально неполноценным. В Т-лимфоцитах стероид-резистентных больных бронхиальной астмой выявлялось обратимое цитокинопосредованное снижение аффинности ГР к гормону, которое ассо­циировалось с изменением функции этих клеток.
Нарушение пермиссивного действия глюкокортикоидов. Эф­фекты ряда гормонов дистантного действия, в частности катехоламинов, реализуются на фоне физиологической концентрации кортизола. Эту роль кортизола называют пермиссивной. Поэтому снижение концентрации кортизола ведет к уменьшению, а иногда и к извращению эффекта кате­холаминов. Так, например, адреналин вызывает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола. Поэтому у адреналэктомированных животных значительно снижены оба эти эффекта адрена­лина. Вызываемый адреналином гликогенолиз является сложным и мно­гозвенным процессом. Он начинается с соединения адреналина с Р-адренергическим рецептором на клеточной мембране. Это вызывает активацию аденилатциклазы и приводит к усилению образования цикли­ческого аденозинмонофосфата, который в свою очередь через ряд реак­ций приводит к активации фосфорилазы и гликогенолизу.
Очевидно, механизм пермиссивного действия кортизола может реализоваться на разных уровнях в зависимости от характера стимулируе­мой обменной реакции и вида клеток. Он не влияет на связывание адре­налина с его рецепторами на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах, в связи с отсутствием различий в их связывающей способности у больных бронхиальной астмой и у здоровых.
Однако число р-адренорецепторов на клетках тканей дыхательных путей и на лейкоцитах этих больных оказывалось сниженным. Лечение глюкокортикоидами увеличивало экспрессию этих рецепторов.
В одних случаях кортизол в физиологических концентрациях оказы­вает непосредственное активирующее влияние на аденилатциклазу, что ведет к увеличению цАМФ. В других случаях, фиксируясь на мембране, он изменяет ее проницаемость таким образом, что позволяет катехоламинам достичь аденилатциклазы. Кроме того, известны случаи, когда нормальные концентрации цАМФ увеличивались под влиянием катехоламинов, но последующие звенья процесса оказывались блокирован­ными в отсутствие глюкокортикоидов В частности, установлена возмож­ность блокады одной из стадий активации фосфорилазы в связи с недостаточной мобилизацией ионов кальция. Увеличение концентра­ции этих ионов или добавление глюкокортикоидов восстанавливало нор­мальный ход процесса.
Нарушение метаболизма гормонов. При гепатитах и циррозах печени метаболизм гормонов угнетается Замедление метаболизма кор­тизола приводит к задержке его в организме Это включает механизм об­ратной связи и угнетает функцию коры надпочечников, что вызывает не­которую их атрофию. Снижение инактивации в печени эстрадиола у мужчин приводит к включению механизма обратной связи, в результате чего угнетается образование гонадотропинов в гипофизе и как след­ствие — снижение функции яичек и развитие импотенции Одновремен­но при циррозах печени тестостерон легче превращается в эстрогены.
Таким образом, причины и механизмы нарушения функции желез внутренней секреции многообразны. Они могут действовать как изолированно, так и в различных комбинациях, приводя к сложному перепле­тению обменных, функциональных и структурных нарушений.
<< | >>
Источник: Под редакцией Адо А.Д., Адо М.А., Пыцкого В.И., Порядина Г. В., Владимирова Ю.А.. Патологическая физиология. 2000

Еще по теме Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов:

  1. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов
  2. МЕХАНИЗМ АКТИВНЫХ ДЕЙСТВИЙ
  3. Для аденом гипофиза характерна повышенная выработка гормонов. Какие это гормоны (кроме пролактина)?
  4. Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов
  5. Электрофизиологические механизмы нарушений ритма
  6. Нарушение центральных механизмов регуляции
  7. Основные механизмы нарушения ритма сердца
  8. МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА
  9. Патофизиологические механизмы нарушений кардиогемодинамики
  10. Нарушение механизмов репарации ДНК
  11. 3. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ Периферические хеморецепторы
  12. Нарушение механизмов регуляции артериального давления
  13. Нарушение нервных механизмов управления движениями