Фармакокинетика при заболеваниях

Дисфункция каждой из жизненно важных систем организма в большей или меньшей степени изменяет распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств.

Ниже рассматривается влияние недостаточности определенных систем на метабо­лизм лекарственного средства.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КРОВООБРАЩЕНИЯ

При циркуляторной недостаточности кровоток в коже, висцеральных органах и мышцах снижается, подчеркивая кровоснабжение мозга.

Пониженный сердечный выброс ухудшает поглощение лекарственного средства из подкожных, внутримышечных и желудочно-кишечных участков.

Хотя внутривенное введение предотвращает нарушение поглощения, меньший Vd часто приводит к высоким уровням концентрации медикамента в крови немедленно после введения.

Например, обычные дозы лидокаина часто оказывают токсическое воздействие на ЦНС после однократного введения.

Недостаточность кровообращения, ухудшая функцию почек и печеночный ме­таболизм, ставит под угрозу клиренс многих лекарственных средств.

Замедленное выведение увеличивает установившуюся концентрацию медикамента при любой дозировке и увеличивает время, требуемое для достижения равновесия.

Эти два факта помогают объяснить, почему циркуляторная недостаточность час­то сопровождается отсроченным проявлением токсичности медленно накапливающихся лекарственных средств, подобных лидокаину, хинидину и теофиллину.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Как основной орган метаболизма лекарственных средств и белковых образований плазмы печень играет ключевую роль в фармакокинетике.

Печеночная недостаточность угнетает синтез альбумина и других белков, вызывая падение концентрации соединенных с протеином лекарственных препаратов в плазме.

С другой стороны, концентрация в плазме свободного лекарственного средства мо­жет быть нормальной или увеличенной (классический пример — фенитоин).

Сниженный кровоток в печени нарушает клиренс лекарственного средства этим ор­ганом.

Портокавальный шунт (как при циррозе) уменьшает метаболизм "первого прохож­дения", тем самым увеличивая биодоступность.

Пациентов в нестабильном состоянии с изменчивым печеночным кровотоком или нарушенной паренхиматозной функцией бывает трудно лечить медикаментами, для которых характерен интенсивный метаболизм первого прохождения (например, дилтиаземом, морфием, нифедипином, пропранололом).

При нарушении печеночной функции избежать ее колебаний помогают препа­раты, разлагаемые и выводимые почками. (Например, оксациллин — логичная замена нафциллина, а вместо векурония можно использовать панкуроний.)

В условиях интенсивной терапии период полувыведения выбранного лекарст­венного средства должен соответствовать продолжительности желаемого результата.

Механическая желтуха повреждает способность печени концентрировать лекарст­венные средства (особенно антибиотики) в желчи.

Даже лекарственные средства, которые обычно легко проникают в желчь (например, ампициллин), не помогают при полной непроходимости желчных путей.

Лекарственная терапия может обусловить ложные результаты лабораторных иссле­дований, связанных с печенью: тетрациклин и внутривенные жировые эмульсии иногда завышают значения концентрации билирубина, а гидроксиэтилкрахмал — показатель амилазы.

Метронидазол и парааминосалициловая кислота создают искусственное завышение в показателях глютамин-щавелевоуксусной трансаминазы.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Дозировку многих лекарственных средств (например, аминогликозидов, ациклови­ра, циклоспорина) необходимо менять, чтобы предотвратить накопление исходных средств или их метаболитов.

Не выводимые почками препараты часто с успехом заменяют на те, что удаляются почками (например, квинолоны на аминогликозиды).

Почечная недостаточность нередко сопровождается уменьшенной кон­центрацией альбумина и снижением связанных белков. Как и при печеночной недостаточ­ности, эти изменения могут привести к низкой общей концентрации лекарственных средств в плазме при нормальном уровне свободной фракции препарата.

Выведение большинства медикаментов почками пропорционально скорости клубоч­ковой фильтрации, которая в свою очередь зависит от выведения креатинина.

В установившемся состоянии равновесия доза лекарственного средства (в процентах от нормальной) может быть рассчитана по клиренсу креатинина, выраженного в процен­тах от нормальной величины (см. главу 29 "Острая почечная недостаточность и диагноз").

Однако цефокситин и флюцитозин могут вызвать искусственное завышение кон­центрации креатинина.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ

Заболевания легких очень редко воздействуют на метаболизм лекарственных средств (одним из исключений может быть инфузия простациклина) — обычно "легочное сердце", ИВЛ и ПДКВ могут снизить кровоток в печени и почках, что предрасполагает к токсиче­скому действию лекарственных средств.

ОЖОГИ

Жидкость, вводимая пострадавшему непосредственно после ожога, перемещается из внутрисосудистого во внесосудистое пространство, изменяя Vd и сокращая кровоток в почках и печени.

Впоследствии (более чем через 1 нед после ожога) скорость клубочковой фильтра­ции и уровень метаболизма повышаются, а концентрация в плазме альбумина и связан­ного с лекарственным средством белка снижается, и терапевтический уровень многих ле­карственных средств (например, циметидина или аминогликозидов) достигается с по­мощью больших доз.

НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ

Кислотно-основное состояние играет существенную роль в поглощении, распределе­нии и выведении лекарственных средств.

Ионизированные лекарственные препараты плохо проникают через клеточные мем­браны.

Системный ацидоз делает невозможной ионизацию слабых кислот (например, сали­циловой или фенобарбиталовой), поддерживая тем самым их перемещение к тканям-мишеням.

По сходным причинам слабые основания (например, амфетамины или хинидин) лег­че проникают в клетки в условиях алкалемии.

Те же самые кислотно-основные свойства можно использовать, чтобы поддер­жать выведение лекарственного средства.

Ощелачивание мочи задерживает в ней слабые кислоты, увеличивая выделение поч­ками салицилатов и фенобарбиталов, в то время как ацидоз поддерживает выделение ам­фетаминов, хинидина и иклидина.

Величина рН также воздействует на прикрепление некоторых лекарственных средств к белкам плазмы.

Поэтому воздействие на кислотно-основное состояние может быстро повлиять на ак­тивность лекарственного средства - принцип, который должен учитываться в кризисной ситуации. (Одним из примеров может служить применение бикарбоната для подавления в белковых комплексах свободных трициклических антидепрессантов при лечении передо­зировки.)

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Марини Д., Уиллер А.. Медицина критических состояний. Книга 1. 2002

Еще по теме Фармакокинетика при заболеваниях:

  1. ФАРМАКОКИНЕТИКА СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОМ ПОСОБИИ
  2. Глава 2 ФАРМАКОКИНЕТИКА
  3. Фармакокинетика и её этапы
  4. Фармакокинетика
  5. Общая фармакокинетика
  6. БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, АНЕМИЯХ, ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК, САХАРНОМ ДИАБЕТЕ, ВИРУСНОМ ГИПАТИТЕ, ТУБЕРКУЛЕЗЕ
  7. БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, АНЕМИЯХ, ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК, САХАРНОМ ДИАБЕТЕ, ВИРУСНОМ ГИПАТИТЕ, ТУБЕРКУЛЕЗЕ
  8. Основы фармакокинетики
  9. Примерное меню на день при циррозе печени при обострении заболевания
  10. Вопросы фармакокинетики
  11. Фармакокинетика средств, применяемых в анестезиологии
  12. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у новорожденных
  13. Параметры фармакокинетики различных препаратов, применяемых в анестезиологии и интенсивной терапии
  14. ОСНОВЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
  15. 44. РАССПРОС, ОСМОТР, ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ. ИССЛЕДОВАНИЕ СЕЛЕЗЕНКИ, ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. ПРИНЦИПЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ.