Фармакокинетика средств, применяемых в анестезиологии

В этом разделе мы обсудим вопросы частной фармакокинетики. Ограни­ченные рамки главы позволяют сделать это лишь в самом общем виде, рассмат­ривая кинетику отдельных препаратов только в качестве примеров.

Начнем с ингаляционных анестетиков, по-прежнему занимающих важное место в практи­ческой работе анестезиолога.

Ингаляционные анестетики. Описание фармакокинетики ингаляцион­ных анестетиков, как и построение математических моделей, облегчает тот факт, что их потребление, распределение и элиминация с определенными ого­ворками подчиняются тем же закономерностям, что и движение жидкости в системе цилиндрических контейнеров, соединенных трубками. Объем содер­жащейся в контейнерах воды представляет количество паров анестетика. Кон­тейнеры соответствуют различным органам и тканям и представляют собой ак­кумулирующие емкости для анестетиков (их можно рассматривать и как секто­ры). По трубкам происходит доставка анестетика в легкие (вентиляция) и от легких в ткани (кровообращение). Внутренние органы (сердце, мозг, печень, почки, кишечник) имеют небольшой объем и, следовательно, небольшую акку­мулирующую емкость, чему соответствует небольшой контейнер. Но они полу­чают богатое кровоснабжение, что отражено в виде толстой трубки. Мышцы имеют большой объем и умеренное кровоснабжение, чему соответствует узкая трубка. Наконец, жировая ткань имеет умеренный объем, но большую аккуму­лирующую емкость, так как ингаляционные анестетики лучше растворяются в жирах, чем в воде. Этому соответствует большой контейнер, а плохое кровоснабжение выражено очень узкой трубкой.

Используя описанную схему, можно представить себе такую последова­тельность событий. Когда открывают кран, вода через трубку начинает перете­кать в контейнер, соответствующий легким, в котором ее уровень повышается. Аналогично этому при включении испарителя анестетик благодаря вентиляции поступает в легкие, где его напряжение (парциальное давление) начинает по­вышаться. Из легких анестетик с кровью поступает во все ткани. Благодаря большой трубке в маленьком контейнере («внутренние органы») напряжение анестетика растет быстро параллельно увеличению его напряжения в легких. В отличие от этого большой контейнер («мышцы») снабжается маленькой труб­кой, в связи с чем в мышцах напряжение растет медленно и значительно отстает от такового в легких. Эта закономерность еще более выражена при распределе­нии анестетика в жировой ткани.

Если бы анестетик не подвергался метаболическим превращениям, то, в конце концов, во всех тканях было бы достигнуто напряжение, соответствую­щее постоянной вдыхаемой концентрации. Для большинства анестетиков такое уравнивание (или близкое к равновесию состояние) действительно наступает, поскольку метаболическая трансформация ингаляционных анестетиков (за ис­ключением трихлорэтилена) незначительна. На скорость достижения равнове­сия может влиять величина вдыхаемой концентрации: чем выше концентрация, тем скорее наступает уравнивание. Однако этот эффект становится ощутимым только при очень высокой концентрации, поэтому сказанное практически каса­ется только закиси азота.

Определенное влияние на описанный процесс оказывают физико-химические свойства анестетиков, в частности их растворимость в крови и тка­нях. В соответствии с коэффициентом растворимости Оствальда (он ниже 1 для всех газообразных анестетиков и выше — для всех парообразных) раствори­мость закиси азота и циклопропана низкая, изофлурана, энфлурана и фторотана — высокая, а хлороформа, трихлорэтилена, метоксифлурана и диэтилового эфира — очень высокая. Растворимость перечисленных анестетиков в воде тка­ней соответствует или даже выше их растворимости в крови. Растворимость анестетиков в жировой ткани существенно превышает этот показатель для кро­ви.

Как же влияет растворимость анестетиков на процессы их потребления и распределения? Анестезиолога интересует не столько факт достижения полного равновесия, сколько напряжение анестетика в мозге и других органах.

При применении таких высокорастворимых анестетиков, как метоксифлуран и диэтиловый эфир, равновесие достигается крайне медленно и требует нескольких дней и даже недель до полного завершения. В связи с этим возника­ет вопрос, как вообще возможно введение в анестезию с помощью препаратов, обладающих такой высокой растворимостью. Ответ достаточно прост: для вве­дения в анестезию используют вдыхаемую концентрацию, которая во много раз выше требующейся мозгу для возникновения состояния анестезии. После дос­тижения необходимой глубины анестезии анестезиолог снижает вдыхаемую концентрацию. Более того, для поддержания постоянной концентрации в крови напряжение анестетика во вдыхаемом газе следует и далее постепенно снижать. Это рассуждение применимо (хотя и в меньшей степени) к таким удовлетвори­тельно растворимым агентам, как фторотан и энфлуран.

Влияние растворимости анестетиков и различия в достижении равенства концентраций в отдельных регионах обусловливают и другие явления. При применении высокорастворимых препаратов система обладает выраженной инерцией и изменения вдыхаемой концентрации вызывают лишь небольшие сдвиги напряжения анестетика в легких и мозге. Иная ситуация возникает при использовании анестетика низкой растворимости: изменения вдыхаемой концентрации быстро сопровождаются почти равным сдвигом напряжения в легких и мозге, что позволяет анестезиологу легко контролировать концентрацию в мозге и, следовательно, глубину анестезии.

Наконец, при выходе больного из состояния анестезии этот процесс идет быстрее в случае применения анестетиков малой растворимости и, наоборот, весьма продолжителен при использовании препаратов хорошей, особенно высо­кой, растворимости.

Необходимо также указать ряд других факторов, существенно влияющих на фармакокинетику ингаляционных препаратов: питание больного (величина жировых депо), его возраст (при прочих равных условиях введение в анестезию и выход из нее у детей осуществляются быстрее, чем у взрослых), контур нар­козного аппарата, изменения вентиляции и кровообращения. Если опустить де­тали, то можно сказать, что между объемом вентиляции и скоростью изменения концентрации анестетика во внутренних органах (прежде всего в мозге) суще­ствует прямая зависимость: при увеличении объема вентиляции ускоряется вве­дение в анестезию, быстрее наступают изменения концентрации в периоде под­держания; при уменьшении объема вентиляции происходит обратное. С другой стороны, любое уменьшение кровотока к внутренним органам и тканям, за ис­ключением мозга, снижает доставку к ним анестетика. Концентрация препарата в легких повышается, что сопровождается увеличением напряжения анестетика в мозге. В связи с этим при синдроме малого сердечного выброса с сохранением мозгового кровотока анестезия наступает быстрее, а в периоде поддержания при той же вдыхаемой концентрации происходит углубление анестезии. Напротив, высокий сердечный выброс, как ни парадоксально, может удлинить период вве­дения.

Рассматривая фармакокинетику ингаляционных анестетиков, мы прибег­ли к значительным упрощениям, не упомянули множество важных обстоя­тельств и деталей, с которыми читатель при желании может ознакомиться в хо­рошо иллюстрированной и доходчиво написанной работе W. W. Mapleson (1983).

Внутривенные анестетики, снотворные, анальгетики. Барбитураты. Первая версия о коротком действии тиопентал-натрия была основана на его бы­строй элиминации из организма. Однако совершенствование метода определе­ния барбитуратов в крови заставило изменить эту точку зрения. Прежде всего было установлено, что период полувыведения тиопентал-натрия после внутри­венной инъекции однократной дозы составляет 4,6 ч, что слишком много для объяснения короткого действия препарата. Как было показано в дальнейшем, хорошая растворимость тиопентал-натрия в липидах в сочетании с высокой ин­тенсивностью мозгового кровотока приводит к быстрому проникновению пре­парата в ЦНС. Быстрое прекращение его действия было объяснено перераспре­делением препарата из мозга в жировую ткань, обладающую большим объемом для тиопентал-натрия, но со значительно меньшим, чем в ЦНС, кровоснабжени­ем. Описанная интерпретация течения анестезии тиопентал-натрием была одной из первых и удачных попыток фармакокинетического анализа клинического действия лекарственного препарата.

Успехи аналитической техники позволили уточнить кинетику тиопентал­-натрия. Пик концентрации его в плазме после болюсной инъекции наступает уже в течение одного кругооборота крови. Одновременно вступают в действие две фазы распределения. Полупериод быстрого распределения (Т1/2а) колеблет­ся от 2 до 4 мин, а полупериод медленного распределения (Т 12бета) составляет 45—60 мин. С большей долей вероятности можно предположить, что фаза бы­строго распределения характеризует уравновешивание центрального сектора, обладающего богатой васкуляризацией, с более медленно уравновешиваемым небольшим сектором (возможно, скелетные мышцы). Именно в этой фазе на­ступает пробуждение после введения однократной небольшой дозы тиопентал­натрия. Через 12—17 мин начинает преобладать фаза медленного распределе­ния, которая отражает уравновешивание двух упомянутых секторов с третьим, еще более медленно уравновешиваемым (очевидно, жировые депо). Эта фаза длится 2—4 ч до наступления терминальной фазы элиминации.

Как показали исследования, период полувыведения тиопентал-натрия со­ставляет 10—12 ч (для доз, не превышающих 2 г), причем элиминация происхо­дит по типу реакции первого порядка. При дозе выше 2 г элиминация препарата идет по типу процесса нулевого порядка, т.е. скорость ее не зависит от дозы. Эти особенности кинетики тиопентал-натрия могут оказаться важными для по­нимания продолжительности его действия при использовании его в качестве антигипоксанта в больших дозах.

Из сказанного очевидна важность для характеристики фармакокинетики тиопентал-натрия учета особенностей его элиминации, которая, как и для дру­гих лекарственных средств, определяется двумя факторами — клиренсом и объ­емом устойчивого распределения. Клиренс препарата почти полностью зависит от метаболизма в печени. Данное обстоятельство объясняется тем, что высокая жирорастворимость тиопентал-натрия ведет к энергичной реабсорбции его в почках. С мочой при этом выделяется лишь незначительное количество неизме­ненного препарата. Установлено, что общий клиренс тиопентал-натрия колеб­лется от 1,6 до 4,3 мл/(кг х мин). Происходящие в печени обменные превраще­ния препарата обусловлены главным образом окислением, результатом которо­го служит образование углекислого тиопентала — фармакологически неактивного соединения. Лишь небольшое количество препарата подвергается десуль­фуризации с образованием фармакологически активного этаминала, который впоследствии подвергается метаболической инактивации. Через 15 мин после введения 0,5—1,25 г тиопентал-натрия в крови можно обнаружить только не­большое количество этаминала. Однако следует иметь в виду, что использова­ние в течение 2—3 дней больших доз тиопентала (300— 500 мг/кг) может со­провождаться образованием этаминала в довольно высокой концентрации.

Следует напомнить, что при однократном болюсном введении тиопентал-­натрия прекращение его наркотического эффекта связано главным образом с его перераспределением из мозга в мышцы и жир, а не с метаболической транс­формацией, которая через 1 мин после инъекции составляет 14%, а через 15 мин — только 18%. Интенсивное распределение тиопентал-натрия объясняется его высокой жирорастворимостью (устойчивый объем распределения составляет от 1,3 до 3,3 л/кг). Забегая вперед, укажем, что некоторые другие препараты, ис­пользуемые для внутривенной анестезии, также имеют большой объем распределения (кетамин — 3 л/кг, фентанил и морфин — 3—5 л/кг).

Тиопентал-натрий обладает умеренной способностью к связыванию с белками, особенно альбуминами (свободная фракция составляет 15—25%). С одной стороны, увеличение свободной фракции (в частности, при уменьшении количества альбуминов или захвате их связей другими лекарственными средст­вами) соответственно акцентирует его фармакологический эффект (на мозг) и побочные действия (на сердечно-сосудистую систему). С другой стороны, при увеличении свободной фракции препарата усиливается его перераспределение из мозга в другие ткани и укорачивается анестезия. Понимание описанных осо­бенностей фармакокинетики тиопентал-натрия позволяет усилить или изменить его действие на фоне сопутствующих заболеваний (например, потребность в меньшей дозе для достижения того же эффекта на фоне гипопротеинемии, при нарушениях функции печени, у больных пожилого возраста и т.д.).

Фармакокинетика гексенала определяется практически теми же фактора­ми, что и тиопентал-натрия, и отличается лишь в небольшой степени. Так, пе­риод полувыведения гексенала составляет 4,5—5,5 ч, клиренс — 3,3— 3,6 мл/(кг х мин), объем устойчивого распределения— 1 —1,25 л/кг.

Сопутствую­щие заболевания оказывают на фармакодинамику гексенала то же влияние, что и на фармакодинамику тиопентал-натрия.

Пропанидид. Этот препарат — известный пример анестетика с коротким действием, широко используемого для проведения небольших операций (на­пример, малых гинекологических вмешательств). Выход из состояния анестезии после однократного применения или инфузии препарата обусловлен превраще­нием его под действием псевдохолинэстеразы плазмы в метаболиты, не обла­дающие наркотической активностью. Однако некоторые данные позволяют считать, что часть препарата все же может подвергаться метаболическим превращениям другим путем или выделяться в неизмененном виде. Распределение препарата играет незначительную роль в прекращении его действия. Скорость метаболизма пропанидида прямо пропорциональна его концентрации, т.е. под­чиняется реакции первого порядка.

Кетамин. Популярность этого анестетика выдвинула его на одно из пер­вых мест по частоте использования как при кратковременной, так и при дли­тельной общей анестезии. Препарат отличается высокой растворимостью в жи­рах, превышающей этот показатель тиопентал-натрия в 5-10 раз, что обеспечи­вает его быстрое проникновение в ЦНС. Этому способствует и вызываемая ке­тамином стимуляция кровообращения. Удаление препарата из ЦНС также про­исходит быстро. Основной причиной прекращения центрального действия кетамина является быстрое перераспределение препарата из мозга в другие ткани.

Биотрансформация кетамина осуществляется путем диметилирования пе­ченочными микросомальными ферментами с образованием норкетамина. Затем наступают гидроксилирование ароматического циклогексиламинового кольца в двух различных позициях и «сопряжение», экскреция или дегидратирование до дегидроноркетамина. Известны и другие пути метаболических превращений. Диазепам блокирует некоторые этапы метаболизма кетамина, что может не­сколько удлинить его действие.

После внутривенной инъекции анестетик быстро распределяется по тка­ням и концентрация его в плазме резко падает (Т1/2 составляет 10—15 мин). Альфа-фаза завершается примерно через 30 мин. В дальнейшем концентрация падает медленно, о чем свидетельствует длительная бета-фаза (Т1/2 = 150—170 мин), которая зависит главным образом от метаболизма кетамина. Препарат только в небольшом количестве (около 2% введенной дозы) выделяется в неизмененном виде с мочой; остальную часть выводимых веществ составляют мета­болиты кетамина. После длительной капельной внутривенной инфузии дейст­вие препарата прекращается также достаточно быстро.

Бензодиазепины находят широкое применение в анестезиологии. Разно­образие препаратов (их число приближается к двадцати) дает возможность ане­стезиологу выбрать препарат в зависимости от специфических требований и ус­ловий. Бензодиазепины имеют незначительные различия в химической структу­ре, которые, однако, обусловливают существенную разницу физико-химических свойств, фармакологического действия и фармакокинетического поведения.

В фармакокинетике бензодиазепинов большую роль играют метаболиче­ские превращения препаратов. Биотрансформация этих соединений происходит в печени, и от ее скорости зависит общий клиренс большинства бензодиазепинов. В ряде случаев обменные превращения препаратов, не обладающих фарма­кологической активностью, приводят к образованию фармакологически дейст­вующих метаболитов. Результатом биотрансформации активных бензодиазепинов может быть возникновение активных метаболитов, эффект которых важен для суммарного фармакологического действия. В биотрансформации бензодиазепинов принимают участие два основных пути метаболизма — окислительно-­восстановительные реакции и реакции сопряжения (конъюгации).

В соответствии с принятой в настоящее время классификацией производ­ные бензодиазепина подразделяются на три группы в зависимости от периода полувыведения. К соединениям, характеризующимся длительной элиминацией (Т1/2бета более 24 ч), относятся хлозепид (хлордиазепоксид, элениум), диазепам (седуксен, реланиум, сибазон), мезапам (рудотель), нитразепам (эуноктин, родедорм). В группу препаратов со средней длительностью элиминации (Т1/2бета=5 — 24 ч) входят нозепам (оксазепам, тазепам) и проходивший в клиническую апробацию флунитразепам. Наконец, представителем препаратов с коротким периодом полувыведения (Г1/2бета менее 5 ч) является завоевавший популярность в западных странах мидазолам.

Ограничимся указанием основных фармакокинетических свойств пере­численных препаратов (табл. 8.1). Из приведенных данных привлекают внима­ние два факта. Во-первых, как уже было указано, диазепам относится к числу медленно выделяющихся из организма препаратов. Естественно, это ухудшает управляемость оказываемым им действием даже в том случае, когда его вводят внутривенно. Отмеченного недостатка почти лишен короткодействующий пре­парат мидазолам, интерес к которому обусловлен именно возможностью управ­ления эффектом: период его полувыведения в 15—20 раз меньше, чем диазепа­ма, а общий клиренс превышает этот показатель диазепама в 20—30 раз. Во-вторых, продукт метаболической переработки диазепама — десметилдиазе-пам — дает фармакологический эффект и медленно выделяется из организма. На фармакокинетику бензодиазепинов влияет множество факторов: возраст, пол, нарушение работы ферментных систем, заболевания почек, печени и др.

Таблица 8.1.

Фармакокинетические свойства бензодиазепинов [Reves J. G., 1983]

Наркотические анальгетики занимают важное место в арсенале средств, используемых в анестезиологии, что, естественно, повышает интерес к фарма­кокинетике этих препаратов. Изучение их действия осложняется рядом обстоя­тельств (многообразие путей введения, несовершенство методов определения концентрации анальгетиков и др.), что позволяет представить картину лишь ориентировочно. Мы сосредоточим основное внимание на внутривенном пути введения как наиболее целесообразном при использовании этих средств с целью анестезии.

Для иллюстрации кинетики анальгетиков мы выбрали наиболее популяр­ные препараты — морфин и фентанил.

Определенные различия в фармакокинетике препаратов объясняются их жирорастворимостью. Обладающий высокой растворимостью в липидах фента­нил быстро проникает через мембраны в ЦНС и столь же быстро ее покидает, что проявляется присущим этому анальгетику кратковременным эффектом. Морфин, будучи менее липофильным, проникает в ЦНС медленнее, хотя неко­торые центральные проявления действия препарата (например, угнетение дыха­ния) становятся заметны почти сразу же после внутривенной болюсной инъек­ции. Вместе с тем хорошая растворимость фентанила в жирах (соотношение жир/плазма для фентанила составляет 35:1, а для морфина только 0,8:1) обу­словливает его длительное депонирование в жировых депо, из которых он вы­деляется довольно медленно. В связи с этим он имеет относительно длительный период полуэлиминации (T 1/2бета 2 — 5 ч).

Необходимо учитывать влияние на фармакокинетику наркотических анальгетиков еще одного фактора — ионизации. Будучи слабыми основаниями, они подвергаются заметной ионизации (морфин при рН 7,4 ионизирован на 23%, а фентанил — на 9%). Более высокая степень ионизации снижает жирора­створимость, уменьшает связывание с белками (свободная фракция морфина в плазме составляет 70%, а фентанила только 9%), влияет на распределение меж­ду плазмой и другими жидкостными секторами организма, уменьшает реаб­сорбцию в почках и этим способствует выделению части препарата в неизме­ненном виде. Однако влияние на фармакокинетику всех перечисленных физико-химических свойств анальгетиков в определенной степени ослабляется высоким объемом распределения (VD).

Биотрансформация наркотических анальгетиков в печени служит наибо­лее важным механизмом их элиминации, причем метаболиты выводятся глав­ным образом почками. Так, конъюгация морфина с глюкуроновой кислотой обусловливает основной путь его метаболических превращений. Это соедине­ние фармакологически мало активно и довольно легко выделяется почками. Од­нако при почечной недостаточности морфина глюкуронат накапливается в ор­ганизме, может проникать и депонироваться в ЦНС и давать некоторый фармакологический эффект. В отличие от морфина метаболиты фентанила не облада­ют фармакологической активностью. Фентанил может быть использован без ка­ких-либо последствий у больных с почечной недостаточностью. Особенности распределения, метаболизма и элиминации наркотических анальгетиков пред­ставлены в табл. 8.2.

Таблица 8.2.

Некоторые показатели фармакокинетики морфина и фентанила [Hug С.С., 1983]

Разброс данных отражает различия в исследованиях, проведенных у здо­ровых и больных разного возраста в неодинаковых клинических условиях на фоне применения различных доз препаратов. На эти показатели существенно влияют оперативные вмешательства, искусственное кровообращение, колебания гемодинамики (соответственно перфузии органов и тканей), функциональное состояние печени и почек и т.д. Учет всех этих факторов необходим для объек­тивного анализа фармакокинетики наркотических анальгетиков, отражающейся на их фармакологическом эффекте.

Мышечные релаксанты. В целом их фармакокинетика подчиняется тем же механизмам, что и этот процесс у других лекарственных средств. Количест­во миорелаксанта, достигающее нервно-мышечного соединения, зависит от со­держания свободной формы препарата в крови. Поскольку мышечные релаксан­ты вводят внутривенно, их концентрация в крови обусловлена дозой и скоро­стью введения, связыванием с белками, особенностями распределения и элиминации.

Элиминация мышечных релаксантов из организма происходит тремя ос­новными путями. Дитилин — единственный мышечный релаксант, который почти полностью подвергается метаболической трансформации в плазме. Панкуроний метаболизируется частично. Тубокурарин полностью выделяется из организма неизмененным. Как неизмененные формы препаратов, так и их мета­болиты элиминируются из организма через почки и с желчью. Существуют и другие малоизученные пути выделения мышечных релаксантов экзокринными железами (главным образом слюнными), депонирования в тканях.

На скорость накопления мышечных релаксантов в нервно-мышечном со­единении влияет несколько факторов Кровоснабжение нервно-мышечного синапса существенно выше, чем мышц в целом. Переход миорелаксанта из крово­тока в нервно-мышечное соединение почти не встречает сопротивления Нако­нец, достижение мышечным релаксантом постсинаптической мембраны и, воз­можно, двигательной пластинки требует только распределения во внеклеточном пространстве и не нуждается в прохождении через клеточную мембрану.

Быстрая а-фаза падения концентрации миорелаксанта в крови зависит главным образом от распределения его в тканях. Бета-фаза определяется в ос­новном экскрецией препарата с мочой и желчью (для тубарина Т1/2 бета состав­ляет 1,3—2,9 ч, для панкурония — 1,6—2,4 ч). Поскольку мышечные релаксан­ты высокоионизированы, они с трудом проникают через клеточные мембраны и поэтому имеют небольшой объем распределения (начальный VD равен 0,08— 0,14 л/кг, а при достижении устойчивого состояния VD составляет 0,2— 0,45 л/кг). Клиренс панкурония достигает 1 — 1,9 мл/(кг-мин), а тубокурарина — 1,8—3,8 мл/(кг- мин).

На клинический эффект мышечных релаксантов влияют такие фармако­кинетические факторы, как экскреция с мочой (замедление экскреции при по­чечной недостаточности), элиминация и биотрансформация печенью (при пече­ночной недостаточности этот процесс может быть продолжительным), возраст (уменьшение клиренса панкурония из плазмы у пожилых людей и повышенная чувствительность новорожденных к тубокурарину), гипотермия (удлиняет действие антидеполяризующих релаксантов).

Фармакокинетика деполяризующих мышечных релаксантов, в частности дитилина, мало изучена. Хорошо известен лишь механизм биотрансформации препарата, псевдохолинэстераза вызывает его распад до сукцинилмонохолина, а затем до сукциновой кислоты и холина. Довольно широко распространено мне­ние, что нервно-мышечный блок, вызываемый дитилином, прекращается благо­даря этому процессу метаболических превращений. Подобная точка зрения ошибочна. В действительности метаболическая трансформация препарата в плазме определяет лишь его количество, которое достигает нервно-мышечного соединения. Прекращение нервно-мышечной блокады происходит главным об­разом благодаря вымыванию дитилина из нервно-мышечного соединения. Короткое парализующее действие этого миорелаксанта обусловлено быстрым ис­чезновением его из плазмы в результате как биотрансформации, так и перехода во внесосудистое пространство. Выделение дитилина с мочой составляет менее 10% введенной дозы и мало влияет на кинетику элиминации.

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Под ред. Бунятяна А.А.. Руководство по анестезиологии. 1995

Еще по теме Фармакокинетика средств, применяемых в анестезиологии:

  1. Параметры фармакокинетики различных препаратов, применяемых в анестезиологии и интенсивной терапии
  2. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В КАРДИОЛОГИИ
  3. Плацентарный барьер в анестезиологическом плане. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств, используемых в акушерской анестезиологии
  4. Глава 25. АНЕСТЕТИКИ И ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
  5. Шкалы, применяемые в анестезиологии и реаниматологии
  6. Средства, применяемые при нарушениях функций гепатобилиарной системы (гепатотропные средства)
  7. ФАРМАКОКИНЕТИКА СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОМ ПОСОБИИ
  8. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств
  9. Дезинфицирующие средства, применяемые в ветеринарии
  10. Средства, применяемые при бронхообструктивном синдроме
  11. Средства, применяемые при гипоиммунных состояниях
  12. Лекарственные средства, применяемые при нарушении сердечного ритма
  13. Средства, применяемые при сердечной недостаточности
  14. Средства, применяемые при нарушениях экзокринной функции поджелудочной железы
  15. Средства, применяемые в стандартном конспектировании/аннотировании
  16. Средства, применяемые при повышенном тонусе скелетных мышц