<<
>>

Лекарственные препараты, воздействующие на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Препараты, восстанавливающие сосудисто-

тромбоцитарный гемостаз

1. Концентрат тромбоцитов (КТ).

Трансфузии КТ нередко используются в клинической практике как эффективный метод лечения и профилактики при геморрагических осложнениях, обусловленных снижением числа тромбоцитов в периферической крови (тромбоцитопения) или их дисфункцией (тромбоцитопатия).

При определении показаний к переливанию тромбоцитарных концентратов В.А.Аграненко рекомендует учитывать в динамике абсолютное число тромбоцитов, наличие геморрагии и иммунологический статус пациента. При иммунных тромбоцитопенияхтрансфузии КТ, какправило, не показаны.

Доза трансфузии КТ.

Основанием для расчета лечебной дозы переливаемых тромбоцитов является необходимость получения определенного посттрансфузионного их прироста, достаточного для купирования геморрагического синдрома. Полагают, что увеличение числа тромбоцитов на 50-70-109/л сопровождается длительным гемостазом.

Через 1 ч после трансфузии КТ отмечается увеличение числа тромбоцитов на 6-10-109/л. В повседневной практике рекомендуют использовать простое правило: переливание 1 КТ на 10 кг массы тела.

Оценка эффективности трансфузий КТ.

Основными критериями оценки лечебной эффективности трансфузий тромбоцитов являются клинические признаки прекращения или уменьшения кровоточивости, увеличение числа циркулирующих тромбоцитов через 1 ч и через 18-24 ч после переливания. Однако лечебный эффект при переливании тромбоцитов наблюдается не всегда, так как на выживаемость перелитых тромбоцитов влияют многие факторы (повышенное потребление тромбоцитов вследствие циркуляции в крови избыточных количеств индукторов агрегации и при синтезе антител к тромбоцитам, чрезмерном депонировании их в селезенке и т.д.).

2. Этамзилат натрия (дицинон).

Препарат ингибирует эффекты простациклина, в связи с чем усиливается агрегация тромбоцитов. Стимулирует ферментные реакции тромбоцитов, их новообразование из мегакариоцитов и выход из депо, усиливает "реакцию освобождения тромбоцитов". Умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина. В настоящее время дицинон - один из самых эффективных агрегантов. Кроме того, этот препарат обладает выраженным эндотелиотропным действием: препятствует десквамации эндотелия, повышает "прочность" эндотелиальной цементирующей субстанции, снижает хрупкость и проницаемость сосудов.

Препарат вводится внутривенно медленно, внутримышечно или энтерально. При внутривенном введении гемостатический эффект начинается через 5-15 мин, а при внутримышечном - через 30-40 мин. Терапевтический эффект - в течение 4-6 ч. Назначают препарат 3-4 раза в день.

3. Препараты кальция (кальция хлорид, кальция глюконат).

Кальций участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов, активирует тромбин и фибрин и таким образом стимулирует образование тромбоцитарных и фибриновых тромбов.

Показания к применению - переливание больших количеств цитратной крови и тромбоцитопении.

Препараты, стабилизирующие сосудистую проницаемость (вазопротекторы)

1. Добезилат-калъций (доксиум). Препарат нормализует микроциркуляцию в стенке сосуда и как антагонист брадикинина, и как стабилизатор цементирующей субстанции субэндотелиального слоя.

Препятствует контрактильности и десквамации эндотелия артерий, снижает активность кининов. Препарат применяют внутрь.

2. Продектин (пармидин). Является эндотелиальным средством, предупреждает сокращение и десквамацию эндотелия артерий, снижает активность кининов. Препарат применяют внутрь.

3. Адроксон. Препарат является метаболитом адреналина, лишенным способности стимулировать адренорецепторы на гладкомышечных клетках сосудов, поэтому он не повышает АД. В результате активации альфа-адренорецепторов тромбоцитов происходит накопление внутриклеточного несвязанного кальция, что приводит в конечном итоге к реакции высвобождения. Адроксон оказывает гемостатическое действие при капиллярных кровотечениях, обусловленных повышенной проницаемостью

стенок капилляров, при кишечных кровотечениях. Препарат применяют парентерально и местно, реже внутрь.

4. Эндотелон (процианидоловые олигомеры). Препарат обладает васкулопротекторным и венотонизирующим действием, уменьшает проницаемость сосудов. Предохраняет фиброзные протеины (прежде всего коллаген и эластин) от энзиматической деградации и обеспечивает защитное действие по отношению к температурной денатурации коллагена. Препарат применяют по 6 таблеток в день в 2 приема курсами длительностью 20 дней.

5. Сулодексид (Vessel Due-F), - гликозоаминогликан из группы гепариноидов, оказывает комплексное влияние на стенки кровеносных сосудов: 1) повышает отрицательный заряд эндотелиальных клеток и их резистентность к повреждающему действию экзо- и эндотоксинов, иммунныхкомплексов, цитокинов, лейкоцитарных протеаз; 2) уплотняет базальную мембрану капилляров, снижает повышенную проницаемость, ослабляет формирование рыхлых атеросклеротических бляшек и пролиферацию гладкомышечных клеток; 3) стимулирует выброс простациклина эндотелиальными клетками.

Препараты, блокирующие сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (табл. 16)

1. Аспирин (ацетилсалициловая кислота). Вызывает необратимую инактивацию циклооксигеназы тромбоцитов. Обладает выраженной антиагрегационной активностью, так как снижает синтез тромбоксана А, в тромбоцитах, тормозит реакцию "освобождения" тромбоцитов. Аспирин, действуя на уровне синтеза простагландинов, не только частично блокирует агрегацию тромбоцитов, но и угнетает производство простациклина, который сам по себе является естественным ингибитором агрегации тромбоцитов. Тромбоциты - безъядерные клетки, поэтому они лишены способности ресинтезировать белки, в результате чего блокада синтеза тромбоксана при терапии аспирином сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов - в течение 7-10 дней. Это объясняет, каким образом препарат с 20-минутным периодом полужизни в системном кровотоке при однократном приеме в день ингибирует синтез тромбоксана тромбоцитами. Препарат применяют внутривенно и внутрь.

Лекарственные препараты, препятствующие агрегации тромбоцитов

Механизм действия Препарат
Ингибирование фосфолипазы Глюкокортикоиды,

бета-адреноблокаторы

Блокада АДФ-рецепторов тромбоцитов Клопидогрель (плавикс)
Ингибиторы циклооксигеназы Необратимые

(ацетилсалициловая кислота), обратимые (индометацин)

Ингибирование

фосфодиэстеразы

Производные ксантина (пентоксифиллин, кофеин, теофиллин)
Антагонисты кальмодулина Производные фенотиазина (трифазин)
Блокада ГП-рецепторов при АДФ - стимуляции Тиклид (тиклопидин)
Активаторы аденилатциклазы Стабильный аналог простациклина (эпопростенол), дипиридамол, дефибротид (увеличивает синтез простациклина)
Снижение поступления внеклеточного кальция внутрь клетки Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил)


Примечание. В таблице указаны наиболее вероятные механизмы действия препаратов.

Эффективная антиагрегационная доза- 75 мгв сутки. При этой дозе в наименьшей степени угнетается синтез простациклина (естественного дезагреганта).

2. Индометацин. Вызывает обратимую инактивацию циклооксигеназы тромбоцитов.

3. Дипиридамол (курантил) - ингибитор фосфодиэстеразы, препятствуя захвату аденозина, образовавшегося из своих предшественников в эритроцитах при микротравмах сосудов, повышает внутриклеточный уровень циклических нуклеотидов - естественных ингибиторов агрегации тромбоцитов. Препарат назначают внутривенно и внутрь.

4. Производные ксантина (пентоксифиллин, кофеин, теофиллин). Повышают уровень внутриклеточных циклических нуклеотидов. Улучшают микроциркуляцию и реологические свойства крови, усиливают коллатеральное кровообращение, подавляют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты вводят внутривенно и внутрь.

5. Реополиглюкин. Уменьшает агрегацию форменных элементов крови и улучшает реологические свойства крови.

6. Тиклид (тиклопидина гидрохлорид). Является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. В отличие от аспирина, который тормозит только вторую фазу АДФ- индуцированной агрегации, тиклид ингибирует обе фазы. Препарат незначительно тормозит пластиночную агрегацию, вызванную другими индукторами: арахидоновой кислотой, коллагеном, адреналином, тромбином и т.п. В результате тиклид действует на решающий конечный этап общий для всех путей агрегации - он ингибирует образование фибриновых мостиков между тромбоцитами. При этом он не затрагивает метаболизма арахидоновой кислоты и, таким образом, не уменьшает производство простациклина стенками кровеносных сосудов, в противоположность аспирину.

7. Плавикс (клопидогрель). Препарат создан как альтернатива другим антитромботическим препаратам. Он более эффективен, чем другие препараты. Плавике селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоците и активацию комплекса GPIIb/IIIa, ингибируя таким образом не только АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но и частично агрегацию, обусловленную коллагеном. Препарат не ингибирует активность фосфодиэстеразы. В дозе 75 мг в сутки угнетает АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов через 2 ч после перорального приема первой дозы. Стойкий уровень угнетения АДФ-агрегации тромбоцитов (на 40-60%) достигается на 3-7-й день лечения и поддерживается в течение длительного приема препарата. После перорального приема клопидогрель быстро абсорбируется и, пройдя через печень, превращается в активный метаболит. Антитромботическая активность клопидогреля коррелирует с его антиагрегантным эффектом.

8. Дефибротид (проциклид) - полидезоксирибонуклеотид с молекулярной массой 15-30 кД, обладающей антитромботическими и фибринолитическими свойствами. Препарат получают из слизистой оболочки свиньи. Он стимулирует высвобождение простациклина (PG 12) и простагландина Е2 (PG Е2), при этом уровень тромбоксана А, остается неизмененным. Дефибротид также повышает уровень активатора тканевого плазминогена (t-PA) за счет подавления ингибитора активатора (РА,) и увеличивает фибринолитическую активность. Период полувыведения препарата короткий (до 30 мин).

Препарат является надежной альтернативой гепарину при необходимости проведения гемодиализа и других эфферентных методов у пациентов с опасностью кровотечений. Применение дефибротида при гемодиализе предотвращает свертывание и выпадение фибрина в контуре. Для проведения гемодиализа дефибротид может использоваться как монопрепарат (800 мг в виде 4 болюсных доз), так и в сочетании с малыми дозами гепарина (500 Ед/ч) в первые 2 ч. Препарат выпускается в ампулах (200мг) для внутривенного и внутримышечного введения и в капсулах (400 мг) для приема внутрь.

9. Эпопростенол (простациклин). Применяется при необходимости замещения гепарина у некоторых пациентов при гемодиализе.

Коагуляционный гемостаз (ферментативная коагуляция)

Тромбоцитарный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения лишь в микрососудах с низким АД. В более крупных сосудах, особенно мышечного типа, и в сосудах с достаточно

высоким АД тромбоцитарный тромб уже не в состоянии обеспечить надежной остановки кровотечения. В этих условиях ведущую функцию в обеспечении гемостаза выполняет коагуляционный гемостаз (свертывающая система крови).

Коагуляционный гемостаз, хотя и называется вторичным, включается не строго последовательно за сосудисто- тромбоцитарным (первичным) гемостазом и на значительном отрезке времени функционирует сопряженно с первичным.

Свертывание крови - это сложный многоэтапный (каскадный) ферментный процесс, в котором последовательно активируются проферменты. Составными частями каскада являются энзимы процессов свертывания, мембранные фосфолипиды. Факторы свертывания в плазме и сыворотке по международной номенклатуре обозначаются римскими цифрами. Если фактор активизируется, то к римской цифре добавляется буква "а" (Па, Vila и т.д.). Факторная часть системы свертывания представлена 9 гликопротеинами, ионами кальция и тромбопластином, в норме не имеющемся в кровотоке.

В табл. 17 приведены сведения об основных плазменных факторах свертывания крови.

Белки свертывания крови можно разделить на 3 группы: витамин К-зависимые; кофакторные белки (факторы контакта); белки, чувствительные. к тромбину (тромбинзависимые).

К витамин К-зависимым белкам относятся как прокоагулянты (факторы II, VII, IX, X), таки антикоагулянты (белки С и S). Все эти белки синтезируются в печени при участии витамина К.

Факторы контакта (кофакторные белки) также синтезируются в печени. Они необходимы для активации свертывания при контакте с поврежденной сосудистой поверхностью. К ним относятся:

- фактор XII (Хагемана);

- прекалликреин (фактор Флетчера);

- фактор XI;

- высокомолекулярный кининоген (фактор Фитцджеральда).

Некоторые физиологические константы факторов свертывания крови

Нумерация факторов Название фактора Период полужизни, ч Избыток фактора
I Фибриноген 100 3=6 раз
II Протромбин 72 = 96 2=3 раза
III Тромбопластин = =
IV Са2+ = =
V AC-глобулин (проакцеллерин) 12 = 15 8-10 раз
VII Проконвертин 2 =6 10 раз
VIII Антигемофильный глобулин А 12 =18
IX Фактор Кристмаса 20 = 30 4=5 раз
X Фактор Стюарт-Прауэра 20 = 40 5 раз
XI Предшественник тромбопластина 10 = 20 4=5 раз
XII Фактор Хагемана 50 = 70 Неизвестно
XIII Фибрин-стабипизирующий фактор 100 10 раз

К белкам, чувствительным к тромбину, относятся фибриноген, факторы Y, XIII, комплекс фактора УШ.

Процесс свертывания крови, согласно современным представлениям, протекает в три стадии:

1. Формирование активной протромбиназы.

2. Образование тромбиновой активности.

3. Превращение фибриногена в фибрин:

а) процесс полимеризации фибрина;

б) стабилизация фибрина и ретракция сгустка.

Это деление также условно, так как фазы нельзя точно разграничить и указать, в какой период заканчивается одна и наступает другая.

Первая стадия ферментативной коагуляции наиболее сложная и продолжительная. Формирование протромбиназной активности является результатом многоступенчатого ферментативного процесса.

Протромбиназой называют комплекс факторов Ха, Va, Са2+ и фактора III тромбоцитов, который активирует переход протромбина в тромбин.

Имеется два основных независимых механизма активации процессов свертывания - внешний и внутренний (схема 2). Внешний путь более короткий, что ведет к быстрому тромбинообразованию. Во внешнем механизме участвуют тканевый тромбопластин, фактор VII (проконвертин) и ионы кальция. Образующийся тромбин эффективно усиливает агрегацию тромбоцитов и активирует факторы внутреннего пути, но его небольшое количество недостаточно для образования фибрина.

Внутренниипуть активации свертывания определяется как коагуляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. Он начинается с образования плазменного тромбопластина в результате активации фактора XII при контакте с поврежденной сосудистой стенкой или инородной поверхностью (игла, катетер и т.д.). Ускоряется эта "контактная фаза" фосфолипидным фактором тромбоцитов (фактором III). Внутренний путь является поликаскадным и протекает с последовательной активацией факторов XII, XI, IX+VIII, X+V и П. Сложная система множественных ферментных превращений необходима для многократного усиления инициирующего сигнала, приводящего к образованию высокой концентрации тромбина для эффективного тромбинообразования.

Существует функциональная взаимосвязь между свертывающей и фибринолитической системами крови, а также связь этих систем с калликреин-кининовои системой и системой комплемента. Пусковым для всех этих систем является активированный фактор XII (фактор Хагемана). Калликреин (фактор Флетчера) ускоряет взаимодействие между факторами XII и XI, а также активирует фактор VII, функционируя как мост между внутренним и внешним механизмами образования протромбиназной активности.

Как при внешнем, так и при внутреннем механизме свертывания взаимодействие и активация факторов осуществляется на фосфолипидных микромембранах, играющих роль матриц, на которых фиксируются белковые факторы. Роль таких матриц выполняют мембраны оболочек и гранул тромбоцитов (тромбоцитарный фактор III) и сходные с ним компоненты из оболочек других клеток (эритроцитов и др.).

Схема 2

Каскадно-комплексная схема свертывания крови

Протеолитический фермент тромбин отщепляет от молекулы фибриногена два фибринопептида А и два фибринопептида В, в результате чего образуется молекула фибрин-мономера с четырьмя свободными связями. Соединяясь друг с другом, фибрин-мономеры образуют сначала димеры, тетрамеры и более крупные, но растворимые олигомеры. По мере укрупнения фибрин-олигомеры трансформируются в нити фибрина. Неферментативный процесс полимеризации фибрина тормозит гепарин. Ингибирование полимеризации фибрина гепарином получило название "неферментативного фибринолиза". Тромбин активирует также фибрин-стабилизирующий фактор (XIII), который дополнительными связями укрепляет фибрин-полимеры, делая их более прочными и нерастворимыми. В фибриновом сгустке задерживается много форменных элементов крови, которые вызывают уплотнение и ретракцию сгустка. Особая роль на этом этапе свертывания принадлежит тромбоцитам.

<< | >>
Источник: Под ред. Черния В. И. и Новиковой Р.И.. Клиническая физиология и патофизиология для анестезиологов. 2004 {original}

Еще по теме Лекарственные препараты, воздействующие на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз:

  1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
  2. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, его нарушения
  3. Значение простагландинов для сосудисто-тромбоцитарного гемостаза
  4. Методы исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза
  5. Нарушения гемостаза сосудистого (вазопатии) и смешанного генеза
  6. Препараты, воздействующие на фибринолитическую активность
  7. Препараты, воздействующие на антикоагулянтную систему
  8. Особенности гистофизиологии щитовидной железы крольчих в первую половину беременности на фоне воздействия селенсодержащих препаратов
  9. Печень и лекарственные препараты
  10. Передозировка других лекарственных препаратов
  11. Анафилактические реакции на лекарственные препараты