<<
>>

Материал и методы

Формирование групп проводилось с использованием рандомизации. Для этого генерировалась случайная последовательность 19-ти цифр «1» и 19-ти цифр «2». Включенные в исследование больные распределялись в ту или иную группу строго в соответствии со своим порядковым номе­ром, которому был сопоставлен пронумерованный член последователь­ности.

Исследование было тройным «слепым»: о назначении препарата либо плацебо не знал ни больной, ни лечащий врач, ни специалист, проводив­ший статистический анализ данных. Активный препарат и плацебо по органолептическим свойствам не различались. Протокол исследования утвержден локальным этическим комитетом.

В исследование были включены 38 больных с малыми гипертензив­ными внутримозговыми кровоизлияниями в возрасте от 39 до 77 лет (воз­раст — 58 [51; 62] лет), из них 23 мужчины и 15 женщин, поступивших в ГУ Научный центр неврологии РАМН в первые 48 часов от начала за­болевания. Согласно протоколу завершили исследование 38 пациентов, из них в основную группу (получавших церебролизин) включены 19, в группу сравнения — 19 пациентов, получавших плацебо.

Каждый пациент получил полную информацию о препарате и его свойствах, о цели и принципах исследования и дал письменное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: включались больные обоего пола 18-80 лет с ги­пертензивными супратенториальными ВК длительностью менее 48 часов и объемом менее 40 см3 по данным КТ, не требующими хирургического лечения. Локализация и объем ВК уточнялись с помощью рентгеновской КТ и МРТ головного мозга.

Критерии исключения: выраженные нарушения сознания, тяжелые соматические заболевания.

Курс лечения включал в себя ежедневные в/в капельные введения в течение 14 дней 30 мл препарата или 30 мл плацебо (в 200,0 мл физио­логического раствора) производства фирмы EBEWE (Австрия), закоди­рованного как серии 1 (церебролизин) и 2 (плацебо).

Все больные получали базисную терапию. Схема лечения была стан­дартизована. В течение первых 14 дней назначались ежедневные в/в инфузии дицинона 25 мг (в 10,0 мл физиологического раствора). При необходимости больные получали антигипертензивные, кардиальные, антидиабетические, противовоспалительные препараты. Из лечения ис­ключались иные ноотропные препараты.

Оценка эффективности лечения основывалась на результатах следую­щих исследований.

Клиническое исследование.

Для оценки степени и значения неврологических симптомов при по­ступлении и на 14-е сутки от начала заболевания применялись Шкала инсульта Национального института здоровья США (NIHSS, норма — 0 баллов), модифицированная шкала Рэнкина (норма — 0 баллов), индекс Бартел (норма — 100 баллов).

Томографические исследования.

КТ головного мозга проведена однократно всем больным при посту­плении в стационар на одном из томографов («Tomoscan SR 7000» либо «Brilliance 16P», «Philips», Голландия). Определялись локализация, объем внутримозговой гематомы, отношение ее к прилежащим структурам го­ловного мозга и другие сопутствующие изменения.

МРТ-исследования выполнялись в динамике (при поступлении, на 3, 7, 14 и 21 сутки от начала заболевания) в стандартных (Т1, Т2, Т2 dark-fluid (FLAIR), T2*) режимах на магнитно-резонансном томографе «Magnetom Symphony» («Siemens», Германия) с величиной магнитной индукции 1,5 Т.

При поступлении, на 3-и, 7-е, 14-е и 21-е сутки ряду больных была выполнена диффузионно-взвешенная (ДВ) МРТ с автоматическим по­строением карт измеряемого коэффициента диффузии (ИКД).

При поступлении и на 14-е сутки выполнялось исследование МРТ-перфузии с болюсным внутривенным введением контрастного вещества Гадовист 0,1 мМ/л 7,5 мл («Schering», Германия) с помощью автомати­ческого инъектора «Medrad» («Spectris», США) со скоростью введения контрастного вещества 5,0 мл/с.

Время от момента появления неврологических симптомов до первого МРТ исследования составило 25 [13; 37] часов.

При МРТ определялись:

1) объем внутримозгового кровоизлияния (V ВК) в режимах (Т1, Т2, FLAIR и T2*) геометрическим (полуавтоматическим) способом, в см3.

2) отношение кровоизлияния к прилежащим структурам головного мозга и объемное воздействие (смещение структур головного мозга, в мм, и суммарный объем желудочков, в см3);

3) объем зоны перифокальных изменений (V ЗПИ) в режимах Т2 и FLAIR в см3; ЗПИ в режимах Т2 и T2d-f визуализируется как область ги­перинтенсивного МР-сигнала и наиболее четко отграничивается как от области гематомы, так и от неповрежденной ткани мозга;

4) прорыв крови в желудочки мозга и/или подпаутинное простран­ство;

5) ИКД в зоне перифокальных изменений (на расстоянии 1 см от внешней границы гематомы), а также в симметричной области противо­положного, интактного полушария большого мозга, в *10-5 мм2/с;

7) относительный ИКД — отношение ИКД в пораженном полушарии большого мозга к ИКД в интактном полушарии большого мозга;

8) среднее время прохождения контрастного вещества (mean transit time, rMTT) и время достижения пика концентрации контрастного ве­щества (time to peak, rTTP) при МРТ-перфузии с помощью прикладного полуавтоматического программного обеспечения в зоне перифокальных изменений, окружающей ВК (на расстоянии 1 см от внешней границы гематомы), а также в симметричной области противоположного, интакт­ного полушария большого мозга, в с. Вычислялись также AMTT — раз­ность MTT в пораженном и интактном полушариях большого мозга, ATTP — разность TTP в пораженном и здоровом полушариях большого мозга.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием паке­та прикладных программ «Statistica 6.1» (StatSoft, Inc., США). Количе­ственные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними (M) и средне-квадратическими отклонениями (s), не имевшие нормального распределения — медианами (Ме) и квартилями [Q1; Q3]. Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнение не­связанных групп проводилось с использованием теста Манна-Уитни (U). Анализ динамики признаков в группах проводился с использованием ме­тодов Вилкоксона (W) и дисперсионного анализа Фридмена (ANOVA). Для сравнения частот значений признаков в группах применялся крите­рий Хи-квадрат (%2) и точный критерий Фишера (ТКФ).

Различия считались статистически значимыми при достигнутом уров­не значимости Рнарушений, оцененной по шкале NIHSS, и функциональных возможностей, оцениваемых по индексу Бартел и модифицированной шкале Рэнкина (Табл. 3).

Таблица 3.

Сравнительная характеристика групп по клиническим шкалам до начала

лечения (при поступлении)
Признак Группа церебро­лизина (n=15) Группа плацебо (n=15) Р (U)
NIHSS 10 [8; 11] 11 [10; 16] 0,109
Индекс Бартел 45 [35; 55] 35 [30; 40] 0,105
Модифицир. шкала Рэнкина 4 [4; 4] 4 [4; 4] 0,637

Группы церебролизина и плацебо до начала лечения не различались по параметрам МРТ исследований (Табл. 4).

Таблица 4.

Сравнительная характеристика групп по параметрам МРТ до начала


лечения (при поступлении)
Признак Группа цереброли­зина Группа плацебо Р (U)
V ВК (см3), режим Т1 14 [10; 21] (n=12) 20 [9; 30] (n=13) 0,913
V ВК (см3), режим Т2 21 [12; 27] (n=17) 16 [8; 30] (n=15) 0,925
V ВК (см3), режим FLAIR 16 [8; 21] (n=16) 17 [9; 35] (n=16) 0,665
V ВК (см3), режим Т2* 18 [11; 25] (n=17) 14 [13; 34] (n=18) 0,552
V ЗПИ (см3), режим Т2 20 [13; 28] (n=16) 24 [14; 37] (n=15) 0,580
V ЗПИ (см3), режим FLAIR 19 [13; 29] (n=15) 23 [16; 39] (n=15) 0,330
V желудочков, см3 37,5 [12,1; 43,2] (n=10) 19,9 [13,6; 26,7] (n=7) 0,380
ИКД в ЗПИ, *10-5 мм2/ сек 154 [145; 165] (n=15) 156 [135; 169] (n=12) 0,770


ИКД в интактном полу­шарии большого мозга, *10-5 мм2/сек 82 [79; 87] (n=15) 80 [76; 83] (n=12) 0,494
Относительный ИКД 1,9 [1,8; 2,0] (n=15) 1,9 [1,6; 2,2] (n=12) 0,526
rMTT в ЗПИ, с 20 [18; 20] (n=15) 18 [17; 21] (n=10) 0,653
rMTT в интактном полу­шарии большого мозга, с 20 [18; 21] (n=15) 20 [20; 21] (n=10) 0,421
AMTT, с 0 [-2; 1] (n=15) -1 [-2; 1] (n=10) 0,613
rTTP в ЗПИ, с 18 [16; 20] (n=15) 20 [18; 21] (n=10) 0,205
rTTP в интактном полу­шарии большого мозга, с 18 [16; 20] (n=15) 19 [17; 20] (n=10) 0,631
ATTP, с 0 [-1; 0] (n=15) 0 [0; 1] (n=10) 0,239

II. ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Побочные эффекты были зафиксированы у 3-х больных, в том числе у 2-х пациентов в группе плацебо и у 1 пациента в группе церебролизина. Во всех 3-х наблюдениях побочные эффекты выражались в усилении колебаний артериального давления. Дополнительное назначение анти­гипертензивных препаратов позволило не прерывать лечения. Повтор­ных нарушений мозгового кровообращения, ухудшения коронарного кровообращения отмечено не было.

III. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Исследуемые группы пациентов спустя 14 дней после начала инфу­зий оказались статистически значимо (по критерию Манна-Уитни) раз­личными при суммарной балльной оценке по шкале NIHSS (Р=0,004), по индексу Бартел (Р=0,001) и модифицированной шкале Рэнкина (Р=0,002) (Табл. 5). Результаты свидетельствуют о меньшей степени не­врологических нарушений и инвалидизации в группе церебролизина к концу курса его введения.

При анализе динамики в группах установлено статистически значи­мое (по критерию Вилкоксона) изменение суммы баллов NIHSS и ин­декса Бартел в обеих группах больных. Балл модифицированной шкалы Рэнкина статистически значимо уменьшился только в группе церебролизина.

Таблица 5. Сравнительная характеристика групп по клиническим шкалам до (1-2 сутки) и после (14 сутки) курса лечения

Признак Группа церебролизина (n=19) Группа плацебо (n=19)
1-2 сутки 14 сутки Р (W) 1-2 сутки 14 сутки Р (W)
NIHSS 10 [8; 11] 4 [2; 6] bgcolor=white>18 [9; 38], n=12 0.407
V ВК (см3), режим FLAIR 15 [9; 24], n=15 24 [12; 52], n=13 * 0.062
V ВК (см3), режим Т2* 14 [9; 33], n=15 25 [13; 51], n=13 0.062
V ЗПИ (см ), режим Т2 16 [9; 28], n=14 21 [11; 51], n=13 0.225
V ЗПИ (см3), режим FLAIR 16 [9; 28], n=14 16 [12; 53], n=13 0.308
V желудочков, см3 35 [15; 45], n=9 26 [17; 29], n=6 * 1.000



Таблица 7.

Параметры ДВ-МРТ на 21 сутки заболевания в исследуемых группах

Параметр Группа церебро­лизина (n=10) Группа пла­цебо (n=7) P (U)
ИКД в ЗПИ, *10-5 мм2/сек 134 [130; 149] 142 [135; 149] 0,328
ИКД в интактном полушарии большого мозга, *10-5 мм2/сек 78 [77; 85] 82 [77; 87] 0,807
Относительный ИКД 1,6 [1,6; 1,9] 1,7 [1,6; 1,9] 0,591


Таблица 8.

Параметры МРТ-перфузии после курса лечения (14 сутки) в исследуемых группах

Параметр Группа церебро­лизина (n=14) Группа пла­цебо (n=8) P (U)
rMTT в ЗПИ, с 20 [18; 21] 19 [18; 24] 0,559
rMTT в интактном полушарии большого мозга, с 20 [18; 22] 22 [20; 23] 0,046
AMTT, с 0 [-2; 1] -2 [-5; 0] 0,213
rTTP в ЗПИ, с 18 [16; 21] 20 [18; 22] 0,154
rTTP в интактном полушарии большого мозга, с 18 [16; 20] 21 [18; 21] 0,018
ATTP, с 0 [-1; 0] 0 [-5; 3] 0,914

При анализе динамики показателей МРТ на протяжении периода на­блюдений выявлена статистически значимая динамика уменьшения объ­емов гематом и зон перифокальных изменений в группе церебролизина, причем в группе плацебо такая динамика не наблюдалась (Табл. 9).

Таблица 9.


Динамика показателей МРТ в группах за 1(2)-3-7-14-21 сутки
Признаки Группа церебролизина Группа плацебо
N Р (ANOVA) N Р (ANOVA)
V ВК в режиме Т1, см3 6 0,004 3 0,760
V ВК в режиме Т2, см3 10 0,003 5 0,231
V ВК в режиме Т2d-f, см3 10 [9; 35] 22 [12; 56] 0,002

n=15

V ВК в режиме Т2*, см3 18 [11; 25] 16 [10; 34] 0,865 n=15 23 [13; 34] 22 [13; 48] 0,074

n=14

V ЗПИ в режи­ме Т2, см3 16 [13; 28] 22 [17; 30] 0,272 n=14 24 [14; 37] 27 [17; 53] 0,020

n=15

V ЗПИ в режи­ме FLAIR, см3 16 [13; 26] 24 [15; 31] 0,245 n=14 23 [16; 39] 27 [17; 55] 0,047

n=15

ИКД в

ЗПИ,*10-5

мм2/с

154 [153; 165] 137 [137; 156] 0,059 n=10 164 [156; 178] 146[140; 155] 0,012

n=8

ИКД в интакт­ном полу­шарии, *10-5 мм3/с 81 [79; 83] 79 [77; 83] 0,508 n=10 80 [74; 83] 83 [79; 86] 0,123

n=8

Относитель­ный ИКД 1,9 [1,8; 2,1] 1,8 [1,7; 1,9] 0,169 n=10 2,1 [1,8; 2,2] 1,7 [1,6; 2,0] 0,050

n=8

rMTT в ЗПИ, с 20 [19; 20] 20 [18; 21] 0,398 n=14 21 [16; 21] 19 [18; 24] 0,151

n=8

AMTT, c 0 [-2; 1] 0 [-2; 1] 0,388 т=14 -1[-4; 0] -2 [-5; 0] 0,735

n=8

rTTP в ЗПИ, c 18 [16; 20] 18 [16; 21] 0,422 n=14 20 [16; 21] 20 [18; 22] 0,686

n=8

ATTP, с 0 [-1; 0] 0 [0; 1] 0,314 n=14 0 [0; 1] 0 [-5; 3] 0,893

n=8



При анализе полученных данных перфузии статистически значимых различий в динамике заболевания отмечено не было. Значения ДМТТ были менее 2 с, что свидетельствует [Schellinger P.D., et al., 1999, 2001, 2003] об отсутствии признаков гипоперфузии в зоне, окружающей вну­тримозговую гематому.

Таким образом, зона перифокальных изменений, окружающая вну­тримозговую гематому, характеризовалась значениями относительно­го ИКД выше 1,1 и отсутствием признаков гипоперфузии. Отёк мозга у больных с гипертензивными ВМК небольших размеров является вазо­генным по своему происхождению и не связан с церебральной ишемией. Лечение церебролизином оказывает стабилизирующее влияние на про­цесс кровоизлияния в целом, предупреждая его прогрессирование (уве­личение объема гематомы и зоны перифокальных изменений).

<< | >>
Источник: Лекции. мастер-класс по нейроанестезиологии и нейрореаниматологии. 2009 {original}

Еще по теме Материал и методы:

  1. Методы и материал исследования
  2. Лекция как ведущий метод изложения учебного материала
  3. Семинар как метод обсуждения учебного материала в высшей военной школе
  4. Стерилизация шовного материала
  5. ВЗЯТИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА
  6. Хранение и пересылка гельминтологического материала
  7. Стерилизация перевязочного материала, операционного белья
  8. Правила сбора материала для исследования
  9. Взятие материала для лабораторных исследований
  10. Методические рекомендации по стерилизации лигатурного шовного материала в лечебно-профилактических учреждениях
  11. Перевязочный материал, его применение
  12. Правила исследования биопсийного, операционного и цитологического материала
  13. Повторение аннотированного с помощью материала интеллект-карт
  14. Взятие материала для микробиологического исследования
  15. Выбор материала для пьезоэлектрического преобразователя
  16. Как отбирать материал