<<
>>

Медикаментозная составляющая нейропротективной терапии

В настоящее время выделяют многочисленные мишени — ключевые звенья механизмов нарушений, развивающихся при гипоксии клетки. Соответственно этим «мишеням» созданы, применяются и продолжают создаваться многочисленные медикаментозные средства, обладающие нейропротективными свойствами (таблица 2).

Таблица 2.

МИШЕНИ СРЕДСТВА ВОЗДЕЙСТВИЯ
Нарушение обеспечения нейрона энергией Макроэрги, метаболики (Актовегин, Не­отон, L-карнитин, Цитофлавин, Реамберин)
Развитие отека мозга Осмотические диуретики, гипертониче­ский раствор NaCl
Ацидоз, воспаление ТНАМ (трометамин), Ингибиторы ЦОГ 1, 2, Лазароиды
Процессы перекисного окисления. Избыток сво­бодных радикалов Антиоксиданты, ингибиторы оксида азота (Актовегин, альфа-токоферол, Цераксон, Аевит, Мексидол, Вит В6, С)
Эксайтотоксическое действие нейротрансмиттеров Антагонисты NMDA и AMPA рецепторов, ингибиторы высвобождения глютамата (Цераксон, кетамин, магний)
Инфлюкс Са2+ в нейрон Блокаторы Са2 каналов (Нимодипин, циннаризин)
Демиелинизация, наруше­ние синаптической пере­дачи Донаторы холина, холинергические сред­ства (Цераксон, глиатилин), стимуляторы ростковых факторов (Цераксон)
Апоптоз Снижение глютамат индуцированного апоптоза (Цераксон) Стабилизация мем­бран нейронов и митохондрий (Цераксон)

В таблице приведен далеко не полный перечень «мишеней» и медика­ментозных средств, воздействующих на них. Обилие лекарственных пре­паратов на фармакологическом рынке определяет проблему дифферен­цированного выбора показаний и противопоказаний к их назначению. Решение этой проблемы возможно лишь методами доказательной меди­цины и экспертной оценки большого клинического опыта использова­ния конкретных медикаментов. Большинство препаратов заявляемых в настоящее время как «нейропротективные средства» не соответствуют требованиям доказательных исследований их эффективности.

Лишь немногие из лекарств прошли барьер доказательных исследова­ний как нейропротективные по механизму действия. К таковым можно отнести осмодиуретик маннитол, применяемый при «пошаговой» стра­тегии борьбы с ВЧГ. Маннитол следует вводить болюсами в течение 20-30 минут в дозировке 1,0 г/кг взрослым и 0,5 г/кг детям, далее 0,5-0,25 г/ кг (соответственно). Болюсное введение маннитола уменьшает гемокон­центрацию и удлиняет действие маннитола (James et al., 1980). Макси­мальный эффект препарата достигается примерно через 60 мин, а общий эффект может длиться до 4-6 часов.

При непрерывном продолженном введении эффективность маннито­ла снижается, ВЧД может даже возрасти из-за эффекта «отдачи», когда он накапливается во внеклеточном пространстве, создавая «обратный» осмотический градиент.

При неадекватном и длительном применении маннитола возможно развитие осложнений: гиперосмолярное (прере­нальное) поражение почек вплоть до развития почечной недостаточно­сти; электролитные нарушения (гипернатриемия и гипокалиемия); деги­дратация и артериальная гипотензия, повышающие риск церебральной ишемии (снижение ЦПД), который выше у пожилых пострадавших и у пациентов с сочетанными повреждениями.

В связи с этим, в последнее время осмодиуретиком выбора для борь­бы с ВЧГ, особенно у больных с сочетанной и множественной травмой, шоком, является гипертонический раствор NaCl в 3-3,5% концентрации у детей и 7% - у взрослых, в дозировке 0,1 г/кг. Ряд авторов рекоменду­ют его сочетание с альбумином или растворами ГЭК (Vassar M.J., 1993; Pascual J.M.S., 1993). Препарат более физиологичен по действию, может применяться многократно (через 3 — 4 часа) в течение суток и не дает эффекта «отдачи».

Традиционным средством защиты мозга от гипоксии и ишемии явля­ются барбитураты (тиопентал натрия). Несмотря на то, что барбитураты прошли серию доказательных исследований, их применение ограничено строгими рамками показаний, в связи с возможностью развития много­численных осложнений, способных нивелировать «положительные» эф­фекты препарата и даже ухудшить состояния пациента. К ним относят: артериальную гипотензию, которая встречается у 58% больных в услови­ях барбитуровой защиты; анергию, обуславливающую скрытое развитие инфекции; развитие трофических нарушений и тромбоза вен; развитие пареза желудочно-кишечного тракта; высокий риск кардиологических осложнений; быстрое формирование водно-электролитных нарушений. Поэтому, барбитураты в настоящее время используют как часть прото­кола поэтапного снижения ВЧД, когда не эффективны другие методы интенсивной терапии, а у детей младше 5 лет они практически не при­меняются (Nordstrom G.H., e.a., 1988; Rea G.L., e.a., 1983; Rockoff M.A., e.a., 1983).

Эффективность, с позиций доказательной медицины при травмати­ческих субарахноидальных кровоизлияниях, показал нимодипин. Его действие доказательно улучшало исходы у пациентов мужского пола в возрасте до 40 лет. Являясь антагонистом Са каналов (L-типа), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) из-за выраженной липофильности, он показал эффективность при церебральном вазоспаз­ме при САК травматического и нетравматического генеза (Roine R.O., e.a., 1990; Harders A., e.a., 1996; Bailey I., e.a., 1991; The European Study Group, 1994). Тем не менее, применение препарата в виде в/в инфузии наиболее эффективное в суточной дозе от 30 мг на протяжении 5-10 сут. острого САК травматической и нетравматической этиологии, может приводить к развитию острой артериальной гипотензии — фактора вто­ричного повреждения мозга.

Не прошли этап доказательных исследований, но, тем не менее, при­меняются в остром периоде церебральных повреждений разнообразные лекарственные средства избирательного действия (антагонисты глютаматных рецепторов, антиоксиданты, макроэрги и т.д.). Назначая их, следует помнить о возможном антагонизме действия препаратов на раз­личных уровнях: системном, органном, рецепторном и других. Следует учитывать вероятность конкуренции за одни и те же рецепторы и иметь в виду правило «пяти препаратов», которое всегда является актуальным для пациента с острым церебральным повреждением, как и для любо­го другого пациента в тяжелом состоянии. В связи со всем этим, выбор «дополнительного» лекарственного препарата должен быть обоснован, в том числе, его «особым» вариантом фармакологического действия.

Если говорить об антиоксидантах, то традиционно этот класс препа­ратов представлен лекарственными средствами замещающего действия, эффект которых является дозозависимым и обусловлен связыванием ими свободно радикальных соединений.

В России антиоксидантные препараты используются достаточно ши­роко. Это, прежде всего витамин Е (альфа-токоферола ацетат) и комби­нированный препарат Аевит (пероральные формы и масляные растворы для в/м введения), а также Мексидол, однако их эффективность и безо­пасность не изучалась в мультицентровых рандомизированных клиниче­ских исследованиях. Механизм субстратного взаимодействия, а, говоря о перечисленных средствах, речь идет, конечно же, о «субстратном на­сыщении» препаратом, зависит от количества препарата, его субстрат­ной активности и состояния системы перекисного окисления и анти­оксидантной защиты. В то же время, лишь ограниченное число клиник располагает возможностью развернутого анализа состояния свободно­радикальных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови и обоснования вмешательства в систему перекисного окисления липидов. В этой связи, безусловно, предпочтительным является «физиологиче­ский» вариант фармакологического воздействия на процессы перекисного окисления.

Таков механизм действия Актовегина — активация ключевого фер­мента в системе перекисного окисления — супероксиддисмутазы (СОД). Через активацию СОД препарат запускает естественный антиоксидант­ный механизм связывания и инактивации избытка свободно радикаль­ных соединений в организме больного. Такой механизм действия пред­полагает необходимость введения в организм пациента не насыщающего (субстратное), а предрасполагающего («запускающее» какой-либо про­цесс), количества препарата, что соответствует терапевтической дози­ровке Актовегина (до 20мг/кг).

Антагонисты NMDA-рецепторов уменьшают поток ионов Са2+ в клет­ки через агонист-зависимые кальциевые каналы. Они были первыми нейропротективными препаратами, которые в экспериментальных условиях значительно (на 40-70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения зоны ишемической полутени (Choi D.W., 1990; Park C.K., Nehls D.G., 1988). Активация NMDA-рецепторов в норме до­стигается действием основного возбуждающего нейротрансмиттера — глутамата. Глутамат активирует три основные типа ионотропных рецеп­торов, а именно П-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота (AMPA), каинат и ^метил^-аспартат (NMDA), и некоторые типы метаботропных рецепторов. AMPA-рецепторы участвуют во всех формах быстрой глутаматергической нейротрансмиссии (Danysz et al., 1995a; Parsons et al., 1998). NMDA-канал блокируется Mg2+ и многими другими экзогенными агентами и подвергается активации только после деполяризации постсинаптической мембраны, которая физиологически следует за стимуляцией AMPA-рецепторов, также блокированных Mg2+.

Хотя глутамат является ключевым медиатором физиологической коммуникации между нейрональными клетками, при патологических условиях гиперактивация глутаматных рецепторов приводит к повреж­дению и гибели нейронов — в связи с чем появился термин «эксайтотоксичность» (от англ. “excitotoxicity” — токсичность, развивающаяся при возбуждении) (Rothman S.M., 1987; Olney J.W., 1986). Эксайтотоксичность и нарушения глутаматного гомеостаза при многих типах острых и хронических нейродегенеративных расстройств ЦНС взаимосвязана со сверхнагрузкой Са2+ (Choi D.W., 1995), что играет решающую роль в танатогенезе нейронального повреждения и индуцировано, прежде всего, такими факторами, как дефицит энергии и гипоксия, усиливающих ней­ротоксический потенциал эндогенного глутамата (Danysz et al., 1995a; Parsons et al., 1998).

В связи с тем, что токсичность при перевозбуждении нейронов во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, клинические иссле­дователи возлагали большие надежды на применение их антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при острых церебральных по­вреждениях и хронической патологии мозга.

Хотя, доклинические экспериментальные исследования на живот­ных разных видов продемонстрировали выраженные нейропротективные эффекты конкурентных и неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов в виде достоверного и значительного уменьшения размеров зоны инфаркта в ткани мозга, применение большинства из них в клини­ке оказалось невозможным из-за широкого спектра тяжелых побочных эффектов (токсических, психических, двигательных и др.). Побочные эффекты некоторых препаратов развивались при использовании даже малых и средних доз, до достижения в крови уровня, достаточного для оказания нейропротективного действия. В связи с этим, клинические испытания большинства препаратов при острых церебральных пораже­ниях были прекращены.

Всего выделяют четыре категории антагонистов: конкурентные (блокирующие место связи рецептора с глутаматом); глициновые ан­тагонисты (блокирующие глициновый сайт) и 2 вида неконкурентных NMDA-рецепторов — связывающиеся с аллостерическими сайтами и блокирующие сам ионный канал. До последнего времени в клинической практике антагонисты NMDA-рецепторов были представлены лишь кетамином, который, являясь неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, применяется в анестезиологической практике. Вызываемая им диссоциативная анестезия характеризуется каталепсией, амнезией, анальгезией и требует применения комбинации с диазепамом, в том чис­ле для нивелирования побочных эффектов препарата в виде галлюцина­торной спутанности. Усиление церебропротективных свойств кетамина с одновременным уменьшением токсических эффектов, свойственных всем NMDA-антагонистам, достигается одновременным назначением а-агониста клонидина. Тем не менее, применение препарата в связи с описанными его свойствами ограничивается неотложной анестезиоло­гией и анестезиологическим обеспечением вмешательств, связанных с риском ишемии мозга.

Ионы магния также являются неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. При экспериментальной глобальной ишемии мозга приме­нение магнезии через 24 ч с момента инициации ишемии позволило до­стоверно сократить участок некроза в CA1 зоне гиппокампа. Пилотные и последующие доказательные клинические исследования (FAST-MAG и IMAGES) по применению магнезии в первые часы ишемического инсуль­та показали безопасность ее введения. Также было показано увеличение доли пациентов с хорошим неврологическим исходом, снижение часто­ты неблагоприятных исходов на 10%. Магнезию вводили болюсом — 4 г за 15 минут на догоспитальном этапе и 16 г в течение дня госпитализации при ее выполнении в первые 2 часа инсульта. Результаты лечения были лучше в группе больных, у которых магнезию применяли в первые 100 минут, при молодом возрасте пациентов, повышенном диастолическом

АД, более высоком среднем АД и в отсутствии ишемической болезни сердца (S. Aslanyan, e.a., 2007).

За всю историю доказательной медицины только 2 препарата к насто­ящему времени прошли барьер доказательных исследований при острой церебральной ишемии — аспирин и сульфат магния. Появление Цераксона — третьего по счету, но во многих отношениях первого по механизму действия лекарственного средства, прошедшего барьер доказательных исследований при острой церебральной ишемии, ознаменовало новый этап в лечении больных с этой социально значимой тяжелой патологией. Цераксон — действующее вещество препарата — цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин, ЦДФ-холин) является незаменимым предшественником фосфатидилхолина (лецитина) — основного структурного компонента всех клеточных мембран, включая нейрональные мембраны, по праву занял первое место в арсенале «нейропротективных» средств не только в связи с его мембраностабилизирующим эффектом. Многочисленные исследования на протяжении последних 10 лет показали мультипотентность эффектов препарата, в сумме защищающих клетку от ишемии и ги­поксии. Во многом это заложено в структурной формуле (рис. 7), вклю­чающей 4 активно действующих компонента.

image8

Рисунок 7. Структурная формула Цераксона. где 1- нуклеотид, 2- ри­боза, 3- дифосфатный мостик; 4- холин.

К эффектам препарата относят: активацию биосинтеза фосфати - дилхолина; поддержание нормоуровня кардиолипина (мембраны митохондрий) и сфингомиелина (мембраны нейронов и оболочки нервных волокон); прямое участие в синтезе ацетилхолина; стимуляция синтеза глутатиона; ингибирование процессов перекисного окисления липидов; восстановление активности №+-К+-АТФ-азы; угнетение активности фосфолипазы А2; снижение глутамат-индуцированного апоптоза; опти­мизацию процессов энергообеспечения в нейронах; активацию цитохромоксидазы в митохондриях нейронов (нормализация тканевого дыхания). Структурная формула препарата отражает перечисленные фармакологи­ческие эффекты, поскольку в ней присутствуют и нуклеотидная состав­ляющая, и СН3 группы, и двойные мостики связей, и многое другое.

Особенность истории препарата в том, что он, будучи специально создан и предназначен для защиты и восстановления нервной ткани при ее ишемии, один из немногих прошел уровень доказательного Кохрановского исследования и с успехом применяется на протяжении ряда лет в странах Запада. Рядом других доказательных (рандомизированных, не­зависимо плацебо-контролируемых, мультицентровых) исследований (0013 - 21 центр, 1993-1997; 007 — 31 центр, 1994-1996; 010 — 17 центров, 1998-2000; ECCO2000 — 118 центров, 1998-2001 и др.) были доказаны клинические эффекты препарата. Препарат в дозе 500 и 2000 mg стати­стически достоверно улучшал неврологические исходы при лакунарных инсультах (N=259), оцениваемые по принятым шкалам (NIHSS, BI, mRs) (Clark WM, e.a., 1997). Была показана клиническая эффективность препарата в дозе 500 mg (n=394) в виде достоверного улучшения функционального восстановления (BI > 95) при средней и тяжелой формах инсульта (NIHSS > 8) > 7 единиц улучшение от исходного уровня по шка­ле NIHSS (Clark WM, e.a., 1999). Впервые была показана клиническая и радиологическая эффективность препарата в дозе 500mg (n=100) с досто­верным уменьшением размеров очага инфаркта на МРТ с первой по 12-ю неделю лечения (Warach S, e.a., 2000). Еще более значимая радиологиче­ская и клиническая эффективность была получена при дозировке пре­парата в 2000 mg (n=899), с достоверным улучшением функционального восстановления (mRS < 1) (Clark WM, e.a., 2001).

Клинические эффекты Цераксона (снижение летальности и улучше­ние исходов) получили свое подтверждение с позиций доказательной медицины при внутримозговых кровоизлияниях (Secados J.J., e.a., 2006). Было отмечено уменьшение зоны ишемии вокруг гематомы и снижение % инвалидизации у больных к концу острого периода кровоизлияния.

Цераксон предназначен для применения на всех этапах лечения, включая острейший период травмы и инсульта, где клинические эффекты его применения наиболее наглядны. Было получено улучшение результатов лечения, связанное с более ранним применением препара­та на догоспитальном этапе, при транспортировке в госпиталь, еще до уточнения диагноза церебрального повреждения инструментальными методами, при появлении первых клинических симптомов у пациентов группы риска (Adams H., e.a., 2005). С учетом имеющейся информации о препарате есть уверенность в том, что он может и должен войти в пере­чень средств рекомендуемых с целью нейропротекции уже при первых симптомах развития церебрального поражения.

Биологическая доступность Цераксона равна 100%. Будучи аналогом эндогенного цитиколина — препарат на 84% включается в обменные про­цессы, прежде всего в нервной ткани (Adibhatla RM, е.а., 2002; D’Orlando K.J, е.а., 1995).

Особого обсуждения, как с позиций научного исследования, так и клинических результатов, требует ожидаемый синергизм лечебных эф­фектов при совместном применении «нейропротективных» препаратов и других составляющих нейропротективной терапии. Ярким примером этого является «пошаговая стратегия» борьбы с ВЧГ. Конечный резуль­тат — снижение ВЧД, достижение должной величины ЦПД определя­ется последовательным и одновременным применением составляющих нейропротективной терапии: лечебно-охранительным режимом, управ­лением температурой тела и мозга, поддержанием газообмена и гемоди­намики, применением осмодиуретиков и т.д., вплоть до хирургической составляющей нейропротективного лечения (см. ниже).

В значительной степени этот эффект «кумулирования» лечебных свойств был отмечен при сочетании препаратов Цераксон и Актовегин в ходе лечения больных с острой церебральной патологией (Джумабеков Т.А. и соавт., 2008). Сочетание этих лекарственных средств проявляло редко встречаемый эффект «двух половинок одного яблока», когда взаи­модополняющие эффекты препаратов, оказывают сильное позитивное воздействие на организм больного (рис. 8).

Рисунок 8. Взаимодополняющее действие Цераксона и Актовегина на клеточные механизмы защиты от гипоксии/ишемии.

Как видно из приведенной схемы, специфические эффекты Цераксона на клеточные механизмы повреждения при гипоксии/ишемии клетки: мембраностабилизирующий эффект в качестве предшественника леци­тина; восстановление стабильности кардиолипина и соответственно вос­становление активности цитохромоксидазы; угнетение высвобождения глутамата при одновременном повышении его захвата из межклеточного пространства астроцитами (блокада начальных этапов эксайтотоксичности) и многое другое, поддерживаются «триединым механизмом» дей­ствия Актовегина.

Например, активизация клеточных механизмов защиты от гипоксии/ ишемии под действием Цераксона требует энергии, образование которой в этих условиях затруднено в связи со сниженным поступлением глюко­зы, уменьшенным образованием АТФ (анаэробный путь). Решение этой проблемы обеспечивает Актовегин, облегчая поступление глюкозы пу­тем активации ИФО и увеличивая в 19 раз выработку АТФ за счет стиму­ляции ключевых звеньев цикла Кребса.

При гипоксии нарушается стабильность мембран митохондрий, через образующиеся «поры» происходит утечка Цитохрома С, который поки­дая мембраны образует в цитоплазме клетки апоптосомы, обладающие способностью активизировать индуктор апоптоза клетки — Каспазу-9, и далее «каскад каспаз» (рис. 9).

Рисунок 9. Процесс запуска механизма апоптоза клетки по митохон­дриальному пути и защитное синергическое действие Цераксона и Актовегина.

Цераксон обеспечивает поддержание уровня кардиолипина, тем са­мым стабилизирует мембраны митохондрий и мембранозависимую ак­тивность цитохрома С. Это, в свою очередь, требует поступления кис­лорода в клетку, ограниченного в патологических условиях. Актовегин, улучшая поступление О2 в клетку, обеспечивает непрерывность процес­сов ее восстановления, активизирует аэробный путь образования АТФ — тем самым поддерживает и усиливает защищающее клетку действие Цераксона.

Ингибирование процессов перекисного окисления липидов под дей­ствием Цераксона усиливается эффектом Актовегина, активирующего ключевой фермент ПОЛ — супероксиддисмутазу

Таким образом, клетка не просто сохраняется в наиболее уязвимый момент времени (период энергетической недостаточности, функцио­нальных нарушений, вплоть до глутамат-индуцированного апоптоза), но получает дополнительный импульс для восстановления своей активно­сти.

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Лекции. мастер-класс по нейроанестезиологии и нейрореаниматологии. 2009 {original}

Еще по теме Медикаментозная составляющая нейропротективной терапии:

  1. Хирургическая составляющая нейропротективной терапии
  2. Медикаментозная терапия
  3. Медикаментозная терапия
  4. Комбинированная медикаментозная терапия гиперлипидемий.
  5. Медикаментозная терапия
  6. Медикаментозная терапия
  7. Медикаментозная гиполипидемическая терапия.
  8. Принципы медикаментозной и радикальной терапии болевых синдромов
  9. Частота медикаментозных поражений печени
  10. Составляйте конспекты
  11. Медикаментозная зависимость
  12. Морфология медикаментозных изменений и заболеваний печени
  13. Перкутанные коронарные вмешательства и медикаментозное лечение
  14. Гендерные особенности аффективной составляющей полоролевой идентичности
  15. Кто составляет психологическое сообщество
  16. Среда: обсуждение медикаментозного лечения
  17. Эмоция без когнитивной составляющей
  18. Составляющие телесного здоровья
  19. Когнитивные составляющие эмоций