<<
>>

Общая фармакокинетика

Грамотное применение медикаментозных средств, выбор их дозы, време­ни, пути и способа введения для получения нужного эффекта требует от анестезиолога-реаниматолога знания и понимания прежде всего основополагающих принципов фармакологии.

Чисто прагматический подход приводит к тому, что на первый план выступает интерес к конечному результату — специфическому фармакологическому действию препарата, которое обусловлено его свойствами и созданием в организме (в крови, органах и тканях) определенной его концен­трации. Эта зависимость между концентрацией лекарственного средства и вы­зываемым им эффектом служит предметом фармакодинамики. Но для создания эффективной концентрации необходимо, чтобы в организм поступила опреде­ленная доза препарата Зависимость между дозой и концентрацией лекарствен­ного средства в крови и других жидкостях организма является объектом фарма­кокинетики.

Суть фармакокинетики заключается в приложении кинетики (т.е. скоро­сти изменения в любой системе) к фармакону (греч pharmakon лекарство) Ины­ми словами, фармакокинетика — это скорость и характер изменении концен­трации медикаментозного средства в биологической системе — организме и его составляющих (органы, ткани, жидкости).

Таким образом, фармакология состоит из двух частей — фармакодинами­ки и фармакокинетики, взаимосвязь между которыми С. Prys-Roberts и С.С. Hug (1983) представляют следующим образом.


Подчеркнем, что если фармакодинамика (пусть даже в эмпирической форме) была руководством к действию, очевидно, на протяжении всей истории существования человечества, то фармакокинетика как раздел науки достаточно молода.

Зависимость между дозой лекарства и его терапевтическим или токсическим эффек­том была известна уже со времен Парацельса (XVI в.). В 1866 г. О. Шмидеберг свою диссер­тацию на соискание ученой степени доктора медицины посвятил аналитическому методу оп­ределения содержания хлороформа в крови. Но становление фармакокинетики как науки произошло только в первой половине нынешнего столетия. В значительной степени ее про­гресс был связан с привлечением математического аппарата (возможно, это обусловило ее меньшую по сравнению с фармакодинамикой популярность у клиницистов). Термин «фармакокинетика» впервые предложил Ф. Дост в 1953 г. Но только в 70—80-х годах появились первые монографии, посвященные фармакокинетике [Соловьев В.Н. и др., 1980; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Wagner J. G., 1975; Gibaldi M., Perrier D., 1975; Stanski D.R., Watkins W.D., 1982; Prys-Roberts С., Hug С.С., 1983].

Фармакокинетические факторы определяют скорость изменения концен­трации лекарственного соединения в период или после его применения и, сле­довательно, детерминируют наступление, интенсивность и продолжительность эффекта препарата. Эти факторы включают все процессы, которые могут по­влиять на фармакологический препарат: абсорбцию в кровь в области введения, распределение по органам и тканям, элиминацию путем метаболизма или экс­креции. Иначе говоря, фармакокинетика изучает судьбу лекарственного препа­рата, его путь от момента введения (или приема) до полного выделения или распада.

Кратко рассмотрим эти процессы. Поступление препарата возможно не­сколькими основными путями (прием внутрь, введение подкожно, внутримы­шечно и внутривенно, ингаляционным путем). Учитывая специфику использо­вания лекарственных средств в анестезиологии, особое внимание уделим инъ­екционному и ингаляционному способам их введения.

Скорость абсорбции лекарственного средства при подкожном введении зависит от васкуляризации тканей: вазоконстрикция уменьшает абсорбцию, ва­зодилатация в месте инъекции — увеличивает. Эти условия действуют также при внутримышечной инъекции, причем абсорбция в этом случае более быст­рая, чем при подкожном введении, особенно при использовании водораствори­мых препаратов. Темп абсорбции падает в случае применения лекарственных препаратов в виде эмульсии или растворенных в масле. Эти формы фармакологических средств используют специально для обеспечения их медленного постепенного всасывания и длительного эффекта. Та часть препарата, которая по­падает в кровоток, получила название доступной фракции. При внутривенной инъекции препарат полностью попадает непосредственно в кровоток.

Различия скорости абсорбции препарата в крови обусловливают неодина­ковые изменения его концентрации при том или ином пути введения (рис. 8.1).

image26

Рис. 8.1. Изменения концентрации препарата в крови после однократного внут­ривенного (1) или внесосудистого (2) введения [Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985].

С — концентрация; t — время.

Хотя на рисунке представлены гипотетические кривые, их понимание имеет существенное практическое значение, поскольку они демонстрируют не только изменения концентрации лекарственного средства в крови после введения раз­личными путями, но и соответствующие изменения его эффекта. После приема внутрь концентрация, медленно повышаясь, достигает пика, а затем постепенно снижается. Быстрее и значительнее высокий пик концентрации создается при подкожном введении. Следует обратить внимание на то, что высокая начальная концентрация препарата в крови после внутривенной инъекции быстро падает.

Соответственно изменениям концентрации в крови меняется и интенсив­ность фармакологического действия. После внутривенной инъекции эффект на­ступает более быстро, но его продолжительность меньше, чем при любом дру­гом пути введения. Варьируя скорость введения, можно изменить и действие препарата, вводимого внутривенно. При быстрой внутривенной инъекции не успевает произойти разведение препарата кровью, что приводит к поступлению в ткани лекарственного средства в высокой концентрации и быстрому развитию фармакологического эффекта. Последующее столь же быстрое ослабление этого действия обусловлено главным образом падением концентрации в крови в связи со смешиванием, а не быстрым начальным перераспределением в депо. Посто­янный уровень препарата в крови может быть обеспечен длительной внутри­венной инфузией с определенной скоростью.

Ингаляционный путь введения фармакологического средства характери­зуется быстрой абсорбцией через легкие, что обусловлено большой поверхно­стью всасывания и интенсивным кровотоком. Эффективность ингаляционного пути почти столь же велика, как и внутривенной инъекции.

Анализируя особенности абсорбции лекарственных препаратов при раз­личных путях введения, мы уже упоминали ряд факторов, которые влияют на концентрацию медикамента и его распределение в организме. Распределение препарата между различными секторами организма начинается фактически с момента его поступления. На этот процесс влияют скорость кровотока и степень кровоснабжения органов и тканей, связывание препарата с белками крови, депонирование в жировых и иных депо, метаболизм и распад, выделение из орга­низма почками, печенью, легкими, с калом. Обсуждение этого вопроса начнем с рассмотрения ряда процессов и понятий, необходимых для понимания кинетики фармакологических средств.

После абсорбции из места введения (а после внутривенной инъекции не­посредственно) лекарственный препарат попадает в кровоток, где в течение не­скольких кругооборотов крови происходит смешивание или растворение меди­камента в плазме. Препараты с кислой и основной реакцией находятся в плазме в ионизированной и неионизированной формах, соотношение которых зависит от рН и определяется уравнением Гендерсона—Хассельбальха. Так, при нормальном рН крови (7,4) тиопентал-натрий ионизирован на 30%, а диазепам — только на 0,01%. Это обстоятельство имеет существенное практическое значе­ние, так как только неионизированная форма фармакологического средства проникает через липидные мембраны или растворяется в жировых соединениях, поэтому ее можно считать активной диффундирующей фракцией. Поскольку существует очень чувствительное, быстро восстанавливаемое равновесие между ионизированной и неионизированной формами, ионизация не влияет на распре­деление препарата между тканями с равным рН, а сказывается только на его скорости.

Проникновение в клетки (например, эритроциты) зависит от растворимо­сти в жирах. Так, фентанил, будучи высокорастворимым в жировых субстанци­ях, свободно проникает в эритроциты, а плохо растворимый в жирах панкуроний не проникает.

Многие препараты в крови связываются с белками, главным образом с альбуминами. Это связывание носит динамический обратимый характер. Каж­дая молекула белка может иметь несколько точек связывания, аффинитет кото­рых к одному и тому же препарату может быть различным. Равновесие между свободной и связанной формами регулируется по закону действующих масс:

Где Ка константа равновесия.

Связывание и диссоциация происходят очень быстро и практически по­стоянно. По мере увеличения концентрации препарата может произойти насы­щение связей с белками, и тогда доля связанного препарата по отношению к общему его количеству начинает падать. Однако обычно концентрация свобод­ного препарата слишком мала по сравнению с количеством вакантных связей, что препятствует существенному уменьшению связывания. Например, отноше­ние связанной и свободной форм фентанила остается постоянным в пределах широких колебаний концентрации. Только при очень высокой концентрации (после болюсной инъекции до достижения полного смешивания) или при кон­куренции нескольких препаратов за одни и те же вакантные связи отношение связывания уменьшается.

Связанная с белком форма препарата не способна диффундировать в тка­ни и, следовательно, давать фармакологический эффект. Это может произойти только после диссоциации в свободную форму. Отношение связывания может оказывать выраженное влияние на скорость перераспределения препарата, так как проникновение последнего через мембрану почти всегда пропорционально концентрации свободной формы. Например, лидокаин (30% свободной формы) проникает через мембрану несравненно легче, чем диазепам (3% свободной формы).

Связывание препарата приводит к снижению его концентрации в водной фазе плазмы, что может облегчить абсорбцию. Степень связывания значительно влияет также на скорость метаболизма препарата или его элиминацию. Так, свя­зывание тубокурарина с белками плазмы замедляет распределение препарата во внеклеточной жидкости и задерживает его экскрецию с мочой и желчью.

Большая растворимость летучих анестетиков в плазме и цельной крови, чем это можно было бы объяснить их растворимостью в воде и жирах, обуслов­лена связыванием этих препаратов. Предполагается также, что связывание ане­стетиков белками играет важную роль в механизме общей анестезии на молеку­лярном уровне. Связывание фармакологических препаратов может происходить не только в плазме, но и в других тканях: жировой, соединительной, костной, эритроцитах.

Для того чтобы наступил фармакологический эффект, лекарственное средство должно попасть в ткань или орган в достаточной концентрации. В данном случае речь идет о концентрации в так называемой биофазе, т.е. концен­трации медикамента в непосредственной близости от рецептора. В большинстве случаев препарат вводят в области, весьма удаленные от места действия, к ко­торому он должен быть доставлен кровью, а затем через межклеточное про­странство. На этом пути лекарственное средство должно пройти через множест­во барьеров, большинство из которых составляют мембраны.

Практически все мембраны в организме имеют общее строение. Они со­стоят из биомолекулярного слоя липидов, покрытого с обеих сторон одномоле­кулярным слоем белков.

Мембраны не образуют полностью непрерывного слоя: в них имеется множество пор радиусом около 9,4 нм.

Существуют четыре основных механизма транспорта лекарственного средства через мембраны: 1) жировая диффузия, при которой фармакологиче­ский препарат растворяется в жировом слое мембраны и диффундирует в соот­ветствии с градиентом концентрации в водную фазу по другую сторону мем­браны; 2) водная диффузия, при которой жирорастворимые гидрофильные ве­щества могут проходить через поры мембраны, чему способствует разница гидростатического и осмотического давления по обе стороны мембраны, обеспечи­вающая ток воды, которая и «протаскивает» лекарственный препарат через по­ры. Этот вид транспорта ограничен размерами молекулы препарата (у большин­ства лекарственных средств радиус молекулы значительно превышает 0,4 нм). Клетки капиллярного эндотелия имеют каналы радиусом до 4 нм, которые спо­собны пропускать из плазмы в межклеточную жидкость или гломерулярный фильтрат даже молекулы альбумина; 3) активный транспорт, обеспечивающий движение вещества против концентрационного или электрохимического гради­ента (примером активного транспорта является широко распространенная в ор­ганизме «натриевая помпа»); фагоцитоз и пиноцитоз, которые могут обеспечить транспорт лекарственных веществ (с высокой молекулярной массой или суще­ствующих в форме молекулярных агрегатов) в виде поглощенных клетками не­больших капелек.

На транспорт лекарственных препаратов влияет ряд факторов. Укажем основные из них. Чтобы проникнуть через мембрану, медикамент должен преж­де всего раствориться в воде и в виде водного раствора войти в контакт с мем­браной. Следовательно, скорость абсорбции препарата зависит от его раствори­мости в воде. Вступая в контакт с мембраной, многие препараты растворяются в жировой составляющей мембраны. Жировая диффузия зависит от разделитель­ного коэффициента растворимости препарата между водной и жировой фазами мембраны. Чем выше этот коэффициент, тем скорее абсорбируется вещество.

Большинство фармакологических средств являются слабыми электроли­тами и содержат кислые или основные группы (или обе разновидности). В вод­ном растворе они образуют ионы. Степень ионизации зависит от константы диссоциации. Поскольку клеточная мембрана почти непроницаема для ионизи­рованной формы любого лекарственного соединения, становится понятной за­висимость фармакологического эффекта от этого показателя, о чем мы уже го­ворили. Степень ионизации влияет не только на абсорбцию, но и на экскрецию почками.

Заслуживает упоминания прохождение лекарственного препарата через мембраны, обладающие особыми свойствами. Мембраны мозговых капилляров напоминают липидные мембраны клеток и значительно менее проницаемы, чем у обычных капилляров. Этим и объясняется существование гематоэнцефаличе­ского барьера. Проникновение лекарственного препарата через барьер зависит от степени ионизации, растворимости в жирах, связывания по обе стороны барьера. Такие высокоионизированные препараты, как тубокурарин и гексаметоний, вообще не могут пересечь эту границу. Природное соединение — физостигмин по химическому строению является третичным амином и легко прони­кает в мозг. Прозерин, близкий по действию к физостигмину, будучи четвер­тичным амином и высокоионизированным при нормальном рН плазмы соеди­нением, не оказывает действия на ЦНС.

Проникновение в мозг неионизированных молекул зависит от раствори­мости в жирах. Тиопентал-натрий, значительная часть которого находится в плазме в неионизированной форме, будучи хорошо растворимым в жирах, легко проникает в мозг. Другой барбитурат этаминал-натрий (нембутал) из-за низкой растворимости в жире проникает в мозг медленно.

Другой пример особых свойств — плацента, которую можно рассматри­вать как своеобразную липидную мембрану. Прохождение медикаментов через нее зависит главным образом от растворимости в жирах. Помимо растворимо­сти в жирах и степени ионизации, на преодоление плацентарного барьера влия­ют степень связывания лекарственного соединения с белками плазмы и интен­сивность плацентарного кровотока. Такие высокоионизированные препараты, обладающие к тому же низкой растворимостью в жире, как тубокурарин и дитилин, проходят через плаценту крайне медленно. Для ингаляционных анесте­тиков и тиопентал-натрия быстро устанавливается равновесие между кровью матери и плода. Морфин и другие наркотические анальгетики также легко по­падают в кровь плода, что имеет важное значение для понимания путей профи­лактики депрессии новорожденных непосредственно после родов.

Помимо перечисленных факторов, влияющих на распределение и транс­порт фармакологических средств, рассмотрим ряд понятий, используемых при оценке кинетики лекарственных препаратов.

Реакция (или процесс) первого порядка характеризует скорость изменения содержания препарата, пропорциональную его концентрации. Это означает, что чем выше концентрация лекарственного средства в данном секторе, тем боль­шее его количество покидает сектор за единицу времени, и наоборот. Так ведет себя большинство медикаментов в обычной терапевтической концентрации (на­пример, морфин, тиопентал-натрий).

Реакция (или процесс) нулевого порядка происходит с постоянной скоро­стью независимо от концентрации препарата, что обеспечивает элиминацию из сектора (или организма) постоянного количества фармакологического средства за единицу времени (примером может служить алкоголь). В некоторых случаях при введении слишком высоких доз препарата возможен переход от процесса первого порядка к нулевому. При этом элиминация замедляется и при продол­жении поступления таких доз может быть достигнут токсический уровень.

Проникновение препаратов через биологические мембраны может проис­ходить в виде процесса как первого, так и нулевого порядка, хотя чаще действу­ет первый механизм.

Устойчивое состояние представляет собой динамическое равновесие, при котором поступление лекарственного препарата равно его выделению и содер­жание в секторе (или организме) остается постоянным.

Время «полужизни» (период, или время, полувыведения — Т1/2) — время, требующееся для снижения концентрации лекарственного препарата в плазме на 50% после завершения периода абсорбции. Этот показатель имеет значение только для фармакологических средств, для которых характерен кинетический процесс первого порядка, поскольку при процессе нулевого порядка элимина­ция постоянного количества медикамента происходит независимо от концентрации.

Концентрация в крови препаратов, вводимых внутривенно болюсно и подчиняющихся реакции первого порядка, вначале падает очень быстро. Это распределительная фаза, или а-фаза (Т1/2а), которая имеет значение только для небольшого числа препаратов. Тем не менее она представляет интерес для ане­стезиологов, часто производящих внутривенные болюсные инъекции (напри­мер, барбитуратов). Затем концентрация препарата падает более медленно. Это фаза элиминации — бета-фаза (Т1/2бета), в которой препарат окончательно вы­водится из организма. Некоторые авторы именно эту фазу определяют как «по­лужизнь» фармакологического средства. Следует иметь в виду, что период по­лувыведения отнюдь не идентичен прекращению на 50% фармакологического действия медикамента, хотя в целом длительность эффекта, безусловно, нахо­дится в прямой зависимости от периода полувыведения.

Условный («кажущийся») объем распределения (Уо) характеризует зави­симость между количеством препарата в организме и его концентрацией в плазме после абсорбции и распределения: VD = Xp/C , где XD — доза препарата; С — концентрация в плазме после полного распределения препарата в организ­ме и достижения равновесия.

Следует подчеркнуть, что это полностью условная гипотетическая вели­чина, предполагающая равномерность распределения лекарственного соедине­ния по всем секторам организма и отражающая реальный анатомический объем. VD зависит главным образом от свойств медикамента, а не от истинной величи­ны тела и может варьировать в широких границах. Большой объем VD свиде­тельствует о широком распределении препарата или потреблении его тканями. Условный характер этого показателя и многочисленные допущения приводят к тому, что для некоторых препаратов VD может превышать истинный объем тела, указывая на то, что в некоторых тканях концентрация значительно выше, чем в крови. Наоборот, очень низкий VD означает, что значительная часть препарата осталась в крови, а потребление его тканями невелико.

Элиминация (процесс удаления лекарственного препарата из организма) представляет собой сумму двух составляющих — метаболических преобразова­ний и экскреции соединения. Превалирование того или иного компонента или их одновременное сочетание зависит от химических свойств соединений. Часть препаратов выделяется из организма неизмененными, другие должны подверг­нуться процессу метаболизма до образования промежуточных продуктов, кото­рые затем выделяются из организма.

На первый взгляд, клиницисту безразлично, каким путем и как быстро подвергается метаболическим превращениям фармакологическое соединение. Однако это не так. Понимание механизма и последствий метаболической трансформации лекарственных средств важно не только с точки зрения фарма­кокинетики, но и с позиций фармакодинамики: 1) образующиеся в процессе ме­таболизма промежуточные продукты могут обладать фармакологической активностью (например, образующийся при распаде дитилина сукцинилмонохолин способен вызывать релаксацию); 2) метаболиты могут давать токсический эффект (в частности, продукты метаболизма метоксифлурана способны вызы­вать поражение почек); 3) путем торможения метаболизма лекарственного пре­парата можно продлить его действие (так, применение антихолинэстеразных средств увеличивает длительность действия дитилина); 4) интенсификация ме­таболизма медикамента укорачивает длительность его действия (например, бар­битураты способны уменьшать продолжительность эффекта непрямых антикоа­гулянтов). Два последних примера иллюстрируют практическое значение не только метаболизма медикаментов, но и взаимодействия лекарственных препа­ратов, к чему мы еще вернемся.

Забегая вперед, отметим, что одним из главных путей зкскреции лекарст­венных средств является их выделение почками. Растворимые в жирах вещества легко проходят клубочковый аппарат и поступают в канальцы, где столь же легко реабсорбируются через липидные мембраны тубулярных клеток. Создает­ся замкнутый цикл, выход из которого заключается в метаболических превра­щениях в водорастворимые (и менее липофильные) соединения.

В процессе метаболизма лекарственные средства подвергаются реакциям двух видов — так называемым функционализации и сопряжению (конъюгации). «Функционализация» заключается во введении, раскрытии или модификации специфических химических групп и осуществляется с помощью окисления, восстановления или гидролиза. «Сопряжение» подразумевает соединение само­го лекарственного препарата или его главного метаболита, образующегося при «функционализации», с такими эндогенными соединениями, как уксусная, гли­циновая, сернистая или глюкуроновая кислоты. Получающиеся при этом веще­ства обычно (хотя и не всегда) обладают выраженной растворимостью в воде.

Метаболические преобразования происходят главным образом в печени, хотя могут протекать практически во всех тканях и клетках, особенно в легких, кишечнике, крови. Ферменты, осуществляющие окисление, восстановление, гидролиз или образование соединений с кислотами, располагаются в эндоплаз­матической сети, пронизывающей клетки и относящейся к микросомальному аппарату. Для метаболических превращений некоторых лекарственных средств требуется один из этих процессов, однако большинство нуждается по меньшей мере в двух.

Микросомальная ферментная система окисления фармакологических средств неспецифична и многофункциональна, что создает условия для био­трансформации практически всех лекарственных препаратов. Ее каталитические компоненты включают флавопротеиновые редуктазы, фосфолипиды и гемопро­теины с NADPH и молекулярным кислородом в качестве кофакторов. Цитохром бета-450 служит терминальной оксидазой в сложной цепи реакций и принимает непосредственное участие в связывании медикамента с микросомами.

Другие реакции — восстановление, отсоединение радикала (например, диметилирование, деаминирование и др.), разрушение кольца ароматического соединения — осуществляются также с помощью микросомальных ферментов, хотя и реже, чем окисление. Довольно частой реакцией является гидролиз эфирных связей (примером служит гидролиз, вызываемый холинэстеразой). В гидролизе принимают участие также микросомальные ферменты.

Наконец, большую группу реакций составляет «сопряжение», при кото­ром лекарственный препарат или продукты его метаболизма соединяются с эн­догенными веществами (в их число входят производные обмена углеводов и аминокислоты). Укажем наиболее важные реакции «сопряжения»: метилирова­ние, при котором донором метила служит метионин (например, метилирование катехоламинов), ацетилирование (в частности, сульфаниламидов), образование производных глюкуроновой кислоты (довольно распространенная реакция, уча­ствующая в метаболизме таких препаратов, как морфин, стероидные гормоны и др.), соединение с глицином, глутамином и др.

Активность метаболических преобразований лекарственных препаратов в организме зависит от множества факторов. Среди них наиболее важными явля­ются особенности метаболизма, генетически присущие данному лицу, возраст больного, эффект внешних воздействий (оперативное вмешательство, анесте­зия), действие различных заболеваний, в особенности болезней печени и почек, и многие другие.

Вторая составляющая элиминации — экскреция, которая происходит че­рез почки, легкие, кишечник. Лекарственные препараты могут выделяться в не­измененном виде или после метаболических превращений.

Выделение лекарственного средства с мочой определяется тремя факто­рами — гломерулярной фильтрацией, тубулярной реабсорбцией и тубулярной секрецией. Гломерулярная фильтрация зависит от молекулярной массы и кон­центрации свободного препарата в плазме. Через гломерулярные капилляры мо­гут проходить практически все растворы. Однако медикаменты, связанные с белками плазмы, остаются в крови. В целом экскреция препаратов через почки зависит от растворимости в жирах, причем соединения с большим коэффициен­том жир/вода и в неионизированной форме легко реабсорбируются из гломеру­лярного фильтрата через тубулярный эпителий. Ионы не способны переходить через эту границу. Лекарственные средства выделяются также в проксимальных канальцах. Здесь протекает активный транспорт органических кислот и основа­ний в виде ионизированных молекул. Фармакологические препараты могут по­падать в мочу и путем пассивной диффузии через тубулярный эпителий.

Физико-химические факторы, влияющие на абсорбцию лекарств из желу­дочно-кишечного тракта (растворимость в воде, коэффициент жир/вода), воз­действуют также на элиминацию этих соединений или их метаболитов в ки­шечник и дальнейшее удаление с калом. Кроме того, в качестве специализиро­ванного транспортного механизма экскреции лекарственных препаратов через желудочно-кишечный тракт действует желчная система. Этим путем выделяют­ся главным образом препараты с высокой молекулярной массой, подвергаю­щиеся метаболическим превращениям в печени. Существует также механизм активного транспорта кислот и оснований из крови в желчь, который напомина­ет механизмы, действующие в почках.

Поскольку элиминацию можно рассматривать как очищение, самой важ­ной ее количественной характеристикой служит клиренс плазмы — скорость, с которой происходит элиминация лекарственного средства на единицу его кон­центрации в плазме. Клиренс служит также мерой эффективности элиминации и измеряется в литрах в час или в миллилитрах в минуту. Клиренс обратно про­порционален Т1/2 (чем меньше Т1/2, тем выше клиренс, и наоборот) и прямо пропорционален VD (при любом Т1/2, чем больше объем распределения, тем больше клиренс).

Практическое значение имеет оценка двух путей клиренса плазмы. По­чечный клиренс (С1г) можно определить как скорость выделения лекарственно­го препарата с мочой в соответствии с формулой:

image27

где Си — концентрация медикамента в моче; V—скорость тока мочи; Ср— кон­центрация препарата в плазме.

Если лекарственное соединение не реабсорбируется (или не секретируется) в канальцах, его клиренс равен скорости гломерулярной фильтрации (130 мл/мин). Липофильные препараты — слабые кислоты и основания — мало ио­низированы и подвергаются интенсивной реабсорбции. В таких случаях почеч­ный клиренс всегда меньше скорости гломерулярной фильтрации. Если препа­рат выделяется путем активного транспорта (секреции) через канальцы, то кли­ренс соответствует почечному плазмотоку независимо от гломерулярной фильтрации. Чаще всего (за исключением препаратов, секретируемых в каналь­цах) почечный клиренс происходит по типу реакции первого порядка.

Печеночный клиренс — это объем крови, протекающей через печень за единицу времени, из которого полностью удаляется лекарственное средство. Таким образом, печеночный клиренс является производным печеночного кро­вотока и способности печени экстрагировать и метаболизировать лекарствен­ный препарат. Иногда печеночный клиренс определяют как фракцию препарата, экстрагируемую из притекающей к печени крови (отношение экстракции — ERh). Если ERh равно 1, то при каждом пассаже крови происходит удаление все­го содержащегося в ней количества лекарства, при ERA, равном 0,5, экстрагиру­ется только 50%. Отношение экстракции ER можно считать и фракцией пече­ночного кровотока, которая полностью очищается от препарата в течение каж­дого пассажа. Тогда клиренс (С1н) равен этой фракции кровотока:

Clh = ERh - Qh,

где Qh — печеночный кровоток.

Зависимость печеночного клиренса от печеночного кровотока, степени экстракции и метаболической активности печени иллюстрируют следующие примеры. Если печеночный кровоток уменьшается без каких-либо изменений метаболической активности, то препарат с очень высоким печеночным клирен­сом удаляется намного медленнее, а удаление препарата с малым печеночным клиренсом почти не изменяется. Наоборот, если способность печени метаболизировать медикамент резко возрастает, то увеличение клиренса более выражено по отношению к лекарствам с исходно низким метаболизмом, чем к препаратам, которые исходно подвергаются интенсивной печеночной экскреции.

Говоря о печеночном клиренсе, следует упомянуть о так называемом эф­фекте первого пассажа. Это понятие характеризует потребление и элиминацию препарата в печени во время первого поступления его (пассажа) в кровоток при приеме внутрь, введении интраперитонеально или в сосуды системы порталь­ной вены. В результате первого пассажа значительная часть принятой дозы пре­парата не достигает общего кровотока. Этот эффект имеет для анестезиологии и реаниматологии меньшее значение, чем общая концепция печеночного клирен­са, поскольку в анестезиологической практике упомянутые пути введения ис­пользуют сравнительно мало.

Завершая рассмотрение вопросов общей фармакокинетики, отметим, что для характеристики и изучения в целом поведения лекарственных препаратов в организме предложены различные модели, поддающиеся графическому и мате­матическому описанию. Они варьируют по сложности. Наиболее простая, одно­секторная модель предполагает, что лекарственный препарат распределяется мгновенно и равномерно во всех жидкостях и тканях организма. Привлекая простотой, эта модель не способна точно отразить истинное поведение фарма­кологического средства в организме во времени. Двухсекторная модель подразумевает, что медикамент распределяется между центральными и перифериче­скими секторами. Эту модель используют чаще, и она во многом удовлетвори­тельно «описывает» кинетическую судьбу препарата. Однако для некоторых ле­карственных соединений требуется более сложный анализ, что заставляет ис­пользовать трехсекторную и даже многосекторные модели.

Под центральными секторами обычно понимают кровь и те органы, кото­рые получают большую часть сердечного выброса (мозг, сердце, печень, почки) Однако эти секторы являются абстракцией и не «описывают» истинной кинети­ки процесса в определенном органе. Периферические секторы обычно обозна­чают ткани с ограниченным объемом перфузии крови (мышцы, скелет, жировая и соединительная ткань).

Применяемые в фармакокинетике модели многие клиницисты рассматри­вают как экзотические математические игры, ничего или мало дающие практи­ческой медицине. Это, конечно, не так. Более того, используемые модели от­крывают путь к пониманию, а в некоторых случаях и к предсказанию зависимо­сти эффекта препарата от его кинетики. Тем не менее, как и вообще в математи­ческом моделировании, фармакокинетические модели имеют ограничения. В связи с этим за последние годы наметилась тенденция к развитию так называе­мой физиологической фармакокинетики, которую отличает от классической использование не абстрактных, а конкретных величин, таких как размеры органа, объем кровотока в нем и т.д.

<< | >>
Источник: Под ред. Бунятяна А.А.. Руководство по анестезиологии. 1995 {original}

Еще по теме Общая фармакокинетика:

  1. Глава 2 ФАРМАКОКИНЕТИКА
  2. Фармакокинетика и её этапы
  3. Фармакокинетика
  4. Основы фармакокинетики
  5. Вопросы фармакокинетики
  6. Фармакокинетика средств, применяемых в анестезиологии
  7. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у новорожденных
  8. ОСНОВЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
  9. Фармакокинетика при заболеваниях
  10. ФАРМАКОКИНЕТИКА СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОМ ПОСОБИИ
  11. Параметры фармакокинетики различных препаратов, применяемых в анестезиологии и интенсивной терапии
  12. Фармакокинетика ингаляционных анестетиков