<<
>>

Основы фармакокинетики

Многие врачи относятся к изучению фармакокинетики (наука о поглощении, распре­делении в организме и выведении из него лекарственных средств) и фармакодинамики (практическое применение фармакокинетики к пациенту) без энтузиазма, тем не менее понимание этих концепций необходимо для обеспечения качественной интенсивной те­рапии.

У тяжелобольного поглощение лекарственных средств изменено: они распределяют­ся в организме необычным образом, а выведение нередко ухудшено или ускорено.

Игнорирование этих особенностей грозит больному побочным действием, несоче­таемостью лекарственных препаратов и неэффективностью терапии.

Ключевыми в выборе дозы являются четыре главные концепции: биологическая дос­тупность, объем распределения (Vd), выведете и период полувыведения (ti/2).

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ

Если лекарственное средство вводят внутривенно, для тканей организма становится доступной вся доза.

Все другие пути введения уменьшают биологическую доступность, т. е. долю неметаболизированного медикамента, достигающего кровообращения, в сравнении с общей введенной дозой.

Для применяемых внутрь лекарственных средств затруднение поглощения и метабо­лизм в печени — наиболее важные детерминанты биодоступности.

У тяжелобольных часто уменьшаются перистальтика и кишечный кровоток, которые и изменяют поглощение.

Кроме того, многие применяемые внутрь лекарственные средства имеют сниженную биодоступность, потому что висцеральный кровоток на пути к большому кругу кровооб­ращения проходит сначала через печень — возможно, главный орган, обеспечивающий окончательное выделение лекарственных препаратов.

Тяжелое повреждение печени обычно увеличивает доступные концентрации перо­рально применяемых медикаментов из-за гепатоцеллюлярной дисфункции и портокавального шунта (особенно при циррозе).

Некоторые препараты, например фентанил, при подкожном введении избегают влия­ния печеночного "эффекта первого прохождения", что позволяет намного снизить эффек­тивную дозу анальгетика.

Доза, концентрация, путь введения, растворимость, скорость растворения, об­ласть поглощения, перистальтика желудка и кишечника, взаимодействие лекарствен­ных средств — все это влияет на биодоступность.

В отделении интенсивной терапии проблемы измененной биодоступности возникают очень часто.

Поглощение и действие некоторых лекарственных средств (кетоконазол, тетра­циклин, сукральфат) зависит от кислой желудочной среды.

Поэтому параллельное использование антигистаминных средств или антацидов мо­жет значительно уменьшить биодоступность.

У пациентов, получающих антациды, активированный уголь или препараты жел­чи, также очень часто формируются неактивные комплексы лекарственных средств.

Хотя перечислить все препараты, поглощение которых ограничено этими вещества­ми, невозможно, отметим, что ухудшается поглощение таких препаратов, как варфарин, теофиллин, дигоксин, n-ацетилцистеин, изониазид, тетрациклин, вальпроат, фенобар­битал, кар-бамазепин и фенитоин.

Нарушения перистальтики желудка и кишечника непредсказуемо влияют на погло­щение лекарственных средств.

Например, усиление перистальтики, вызванное метоклопрамидом, увеличивает по­глощение ацетаминофена и лития, но снижает абсорбцию циметидина и дигоксина.

Кровообращение в участке депонирования препарата (при внутримышечном или подкожном введении) или в слизистой оболочке кишечника также воздействует на по­глощение и биодоступность, что является ключевой проблемой при недостаточной перфу­зии.

После поглощения биодоступность может увеличиваться под влиянием взаимодейст­вия некоторых фармакологических веществ.

У большинства медикаментов свободная или не связанная с белком доля препарата составляет активную часть, поэтому совместное введение любых двух лекарственных средств с высокими белковыми связями может привести к увеличению активности одного или обоих препаратов.

Часто это проявляется в потенцировании салицилатами действия варфарина, диазе­пама, фенитоина и толбутамида.

ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ

Лекарственные средства неравномерно распределяются среди внутриклеточного и внеклеточного пространства в соответствии с белковым составом плазмы, сердечным вы­бросом, проницаемостью сосудов и растворимостью в ткани.

Объем распределения (Vd) соотносит общее количество медикамента в организме с его концентрацией в плазме.

Знание Vd очень полезно для определения дозы лекарственных средств, особенно тех, которые распределяются во многих средах (например, лидокаин).

Результаты распределения объясняют такие явления, как ультрабыстрые наращива­ние и прекращение влияния препарата и продление его действия при повторном введений (например, наркотики).

У пациента в критическом состоянии объем распределения гидрофильных лекарст­венных средств часто ненормально повышен из-за накопления большого количества вне­клеточной воды.

Для насыщения этого большого пространства может первоначально потребоваться высокая "загрузочная" поза медикамента.

Позже этот же объем препарата должен быть метаболизирован, чтобы влияние ле­карственного средства полностью прекратилось.

Таким образом, становится понятно, почему сначала лекарственное средство дейст­вует не сразу и почему тот же самый результат бывает продолжительным.

ВЫВЕДЕНИЕ (КЛИРЕНС)

Схематично говоря, клиренс отражает скорость, с которой лекарственное средство выводится из кровообращения.

Выведение может осуществляться через химическое преобразование и последующее выделение метаболитов или через выделение неизмененного препарата.

Хотя в этих процессах могут участвовать и другие ткани, печень является тем цен­тральным участком, в котором преобразуется большинство лекарственных средств.

Печеночные метаболиты выделяются в желчь и тогда или непосредственно устраня­ются со стулом, или повторно поглощаются через стенку кишечника, проникают в крово­ток и выводятся почками.

Поскольку печень — участок метаболизма многих веществ, введение одного разла­гаемого печенью препарата может неблагоприятно воздействовать на биодоступность или на выделение другого.

Наиболее частые примеры включают средства (например, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, этанол), которые увеличивают скорость печеночного метаболизма, тем са­мым ускоряя выведение других метаболизируемых печенью медикаментов (например, пе­роральных контрацептивов, варфарина, фенитоина, теофиллина, глюкокортикоидов).

Иногда вызванная медикаментами увеличенная биодоступность или сниженный клиренс могут быть терапевтически целесообразны.

Например, введение даже низких доз некоторых антагонистов кальциевых каналов может резко поднять уровень циклоспорина.

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ

После введения большинства лекарственных средств создается профиль концентра­ции с двумя стадиями, соответствующими распределению и выведению.

Период полувыведения (t,/2) в плазме — время, требуемое для уменьшения концен­трации препарата на 50 % без его дальнейшего добавления.

Показатель t1/2 включает распределение и клиренс и представляет собой полезный показатель для прогнозирования времени, которое потребуется, чтобы достичь ус­тойчивой концентрации и определить интервалы между введениями.

При повторных дозах большинство лекарственных средств накапливается и вы­мывается до их конечных концентраций по экспоненте (кинетика первого порядка).

Обычно требуется пять периодов полувыведения, чтобы медикамент, применяемый в постоянной дозировке, достиг устойчивой концентрации, и эта задержка может поста­вить под угрозу лечение.

Терапевтического уровня лекарственного средства можно достигнуть быстрее при помощи "загрузочных" доз, но они не сократят время получения устойчивой концентра­ции.

Если судить о концентрации препарата по уровню до истечения пяти периодов полу­выведения, возникнет недооценка возможного установившегося пика и конечной концен­трации (рис. 15.1).

Рис. 15.1. Кинетика поглощения и элиминации. Следом за введением одной дозы препарата его кон­центрация экспоненциально падает до неопределяемого уровня после более чем пяти сроков полувыведения (пунктирная линия). Во время постоянной инфузии или периодического введения меньших поддерживаю­щих доз (без нагрузки) устойчивая концентрация не будет достигнута, пока не закончатся пять периодов полувыведения (сплошная линия). Терапевтический уровень быстро достигается и поддерживается сочетанием большой начальной дозы с введением поддерживающих доз.

К сожалению, периоды полувыведения лекарственных средств определяются у отно­сительно здоровых людей и редко отражают кинетику у больных в критических состоя­ниях.

Обычно длительное применение и нарушение функции нескольких систем организма ведут к удлинению периода полувыведения.

Фактически клиницист в отделении интенсивной терапии должен с осторожностью относиться к характеристике "короткий период полувыведения" любого неоднократно вводимого пациенту лекарственного средства.

Примером может служить удлиняющийся период полувыведения, отмеченный при длительном применении мидазолама или фентанила.

Кроме того, период полувыведения в плазме не может точно отражать продолжи­тельность биологического эффекта: если препарат стойко удерживается тканями, про­должительное действие может быть обнаружено даже тогда, когда концентрация медика­мента в плазме приближается к нулю.

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Марини Д., Уиллер А.. Медицина критических состояний. Книга 1. 2002 {original}

Еще по теме Основы фармакокинетики:

  1. ОСНОВЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
  2. Глава 2 ФАРМАКОКИНЕТИКА
  3. Фармакокинетика и её этапы
  4. Фармакокинетика
  5. Общая фармакокинетика
  6. Вопросы фармакокинетики
  7. Фармакокинетика средств, применяемых в анестезиологии
  8. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у новорожденных
  9. Фармакокинетика при заболеваниях
  10. ФАРМАКОКИНЕТИКА СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОМ ПОСОБИИ
  11. Параметры фармакокинетики различных препаратов, применяемых в анестезиологии и интенсивной терапии
  12. Фармакокинетика ингаляционных анестетиков
  13. Особенности фармакокинетики АМП
  14. Механизм действия и фармакокинетика местных анестетиков
  15. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В КАРДИОЛОГИИ
  16. Плацентарный барьер в анестезиологическом плане. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств, используемых в акушерской анестезиологии
  17. Дозирование лекарственных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств