Препараты, воздействующие на антикоагулянтную систему

1. Гепарины

В настоящее время в клинической прктике применяют два класса гепаринов:

- нефракционированные (стандартные), представляющие собой смесь гепаринов с молекулярной массой от 3 000 до 30 000 дальтон;

- фракционированные (низкомолекулярные) с молекулярной массой от 1 000 до 10 000 дальтон.

Различия между гепаринами этих двух видов заключаются в механизме действия, биодоступности, скорости элиминации и влиянии на тромбоциты.

А. Нефракционированный гепарин.

В основе антикоагулянтного действия нефракционированного гепарина лежит способность его при соединении с кофактором - AT III блокировать ферментативную активность факторов

свертывания крови Па, Ха и ХПа. Среди этих факторов наиболее чувствительны к инактивации гепарином тромбин (На) и фактор Ха, причем чувствительность тромбина к гепарину на порядок выше, чем к Ха. Анти-Ха-активностью обладают фрагменты молекул, массой меньше 5 400 дальтон. Содержание молекул с такой массой в не фракционированном гепарине - менее 5%, что и обусловливает его невысокую ингибирующую активность по отношению к фактору Ха.

С AT III связывается примерно 1/3 молекул гепарина. Это соединение обусловливает большую часть противосвертываю- щего эффекта введенного гепарина. Остальные 2/3 молекул в терапевтических концентрациях обладают минимальной антикоагулянтной активностью, но в высоких дозах катализируют инактивацию тромбина кофактором гепарина П.

Определенную роль в антитромботическом эффекте гепарина играет также его способность увеличивать продукцию ингибитора тканевого фактора и усиливать фибринолиз путем повышения образования активатора плазминогена.

К недостаткам нефракционированного гепарина следует отнести особенности его сложной и не до конца изученной фармакодинамики. Вследствие связывания гепарина с белками плазмы, эндотелием, макрофагами терапевтический (антитромботический) и побочный (геморрагический) эффекты прогнозируются с трудом, плохо коррелируют с дозой и уровнем гепарина в крови.

Вследствие низкой и вариабельной биодоступности подкожное введение гепарина может быть неэффективным, в связи с чем необходимо проводить непрерывные внутривенные инфузии с систематическим контролем АЧТВ для его коррекции дозы. Однако АЧТВ не является совершенным показателем антикоагулянтной активности гепарина, так как отражает состояние лишь внутреннего механизма свертывания крови.

Невозможность значительно снизить риск развития геморрагических осложнений применения гепарина путем лабораторного мониторинга обусловлена тем, что его антигемостатический эффект в значительной мере связан с вызываемыми им тромбоцитопатией и повышением сосудистой проницаемости.

Суточная доза гепарина очень вариабельна и колеблется в среднем от 10 000 до 40 000 ЕД. Длительный прием препарата сопряжен с уменьшением уровня AT III и повышением риска развития тромбоцитопении и остеопороза. Тромбоцитопения развивается при лечении гепарином свыше 5 дней у 5-10% пациентов и обусловлена образованием в присутствиии гепарина антител к рецепторам пластинок. В результате может возникать ДВС-синдром, часто с образованием артериальных и венозных тромбов, состоящих преимущественно из тромбоцитов и лейкоцитов с низким содержанием фибрина.

В случае передозировки гепарина вводят 5% раствор протамина сульфата из расчета 1 мл препарата на 1000 ЕД гепарина.

Б. Низкомолекулярные гепарини (НМГ) - фраксипарин, клексан.

Узкий спектр терапевтического действия нефракционированного гепарина и ограниченное его применение побудили к поиску альтернатив, которые привели к созданию НМЕ путем ферментативной или химической деполимеризации высокомолекулярного гепарина. Они существенно отличаются от нефракционированного гепарина как по фармакодинамике, так и по механизму действия (табл. 18).

Механизм действия фраксипарина заключается в выраженном ингибировании фактора Ха за счет высокого содержания молекул с массой ниже критической (5 400 дальтон) и незначительном подавлении активности фактора II. При этом соотношение анти-Ха и анти-П составляет 3,5:1, что позволяет выделить антитромботическое и антикоагулирующее действие препарата, и, следовательно, достичь длительного антитромботического эффекта без значительных изменений свертываемости крови.

Молекулярные цепи более 5 400 дальтон лучше связываются с белками и теряют часть своей активности. У разных НМЕ количество более длинных цепей (>7 500 дальтон) варьирует, определяя их анти-Ха-активность.

Таблица 18

Фармакологические свойства и особенности действия фраксипарина по сравнению с нефракционированным гепарином

Показатель

Нефракцио-

нированный

гепарин

Фраксипарин
Молекулярная масса 10000- 15 000 дальтон В среднем 4 300 дальтон
Среднее количество сахаридных единиц 45 15
Ингибирование Ха: ингибирование Па 1:1 3.5:1
Связывание с белками плазмы крови, эндотелием, макрофагами Выраженное Минимальное или отсутствует
Связывание с тромбоцитами Умеренное Тоже
Повышение проницаемости сосудов Да Нет
Всасывание при подкожном введении (биодоступность) 30% 98-99%
Элиминация Путем связывания с бел­ками и через почки Только через почки
Период полужизни после однократного внутривенного введения Около 60 мин 2,3-5ч

Учитывая, что фраксипарин все-таки содержит молекулы, обладающие антикоагулянтным эффектом, составлены рекомендации по его применению.

Подкожное введение препарата для профилактики тромбозов проводят за 2-6 ч перед операцией, так как за этот промежуток времени антитромбиновая активность препарата угасает.

В работах последних лет появились сведения об открытии нового, ранее неизвестного механизма действия НМГ на систему гемостаза: 70% противотромботического эффекта препаратов этого класса осуществляется в результате активации ингибитора внешнего пути свертывания - TFPI-фактора.

В генезе большинства тромботических явлений ведущая роль принадлежит активации внешнего механизма свертывания. Этот механизм преобладает во время беременности, в перинатальный, послеоперационный периодах, при гнойно-септических осложнениях, антифосфолипидном синдроме, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС), отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и т.д.

TFPI-фактор, или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI-фактор), является мощным естественным ингибитором внешнего механизма свертывания. НМГ способен повышать его уровень в крови почти на 500%.

Преимущества НМГ по сравнению с высокомолекулярным следующее:

- предсказуемость действия;

- высокая биодоступность (98-99%);

- стойкость антитромботического эффекта при подкожном введении, что позволяет вводить препарат в фиксированных дозах, определяемых с учетом массы тела (1-2 раза в сутки без лабораторного контроля);

- значительно меньшая частота развития тромбоцитопении и остеопороза;

- отсутствие выраженной гипокоагуляции, так как противо- тромботический эффект направлен на ингибицию Ха фактора и внешнего пути свертывания крови.

Пик концентрации фраксипарина в плазме крови определяется приблизительно через 3 ч после его подкожного введения. Период полувыведения препарата колеблется от 2,3 до 5 ч, а активность анти-Ха сохраняется в течение 24 ч.

Фраксипарин сохраняет свойственные высокомолекулярно­му гепарину противовоспалительный и ангиопролиферативный эффекты. Являясь солью кальция, он не нарушает метаболизм межклеточного кальция. Это способствует поддержанию состояния сосудистой стенки и лучшей переносимости.

Кроме того, фраксипарину свойственен и ряд дополнительных эффектов, в первую очередь, тромболитический, что обусловлено активацией тканевого плазминогена.

2. Антикоагулянты непрямого действия (АНД): фенилин, синкумар, неодикумарин, пелентан, варфарин и др.

АНД применяют перорально. Доза подбирается индивидуально под контролем протромбинового индекса. АНД блокируют в гепатоцитах конечный этап образования витамин Не­зависимых факторов свертывания (VII, X, IX, II). Гипокоагуляция развивается при снижении протромбинового индекса до 30-40%; более высокие цифры (снижение до 50-60%) не гарантируют того, что вторая фаза (переход протромбина в тромбин) не произойдет. Уменьшение протромбинового индекса менее 40-30% может осложниться профузным кровотечением. АНД являются препаратами выбора для профилактики и лечения тромбозов, развившихся вследствие дефицита AT III. При передозировке непрямых антикоагулянтов необходимо уменьшение дозы и применение викасола и фитоменадиона.

Противопоказаниями к назначению АНД являются все заболевания, потенциально опасные в плане развития геморрагических осложнений (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, цирроз печени, высокая артериальная гипертензия, миома матки и т.д.). Препараты АНД обладают терратогенным эффектом на плод, поэтому беременным не назначаются.

В последнее время установлено, что АНД угнетают синтез не только витамин К-зависимых прокоагулянтов, но и снижают активность важнейших физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S. Их дефицит приводит кразвитиютромбофилии. Если на фоне терапии АНД подавление активности антикоагулянтов более выражено, чем прокоагулянтов, то могут возникнуть «рикошетные» тромбозы, обширные гангренозные пиг­ментные некрозы кожи и другие тромботические осложнения.

Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: Под ред. Черния В. И. и Новиковой Р.И.. Клиническая физиология и патофизиология для анестезиологов. 2004

Еще по теме Препараты, воздействующие на антикоагулянтную систему:

  1. Влияние препаратов на проводящую систему сердца
  2. Препараты, воздействующие на фибринолитическую активность
  3. Лекарственные препараты, воздействующие на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
  4. Особенности гистофизиологии щитовидной железы крольчих в первую половину беременности на фоне воздействия селенсодержащих препаратов
  5. Антикоагулянтная система
  6. Отравления антикоагулянтными родентицидами
  7. Антикоагулянтная терапия
  8. Методы исследования антикоагулянтной системы
  9. Жиросжигатели, успокаивающие нервную систему.
  10. Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения
  11. «Практическое внедрение PR в систему здравоохранения РФ»
  12. Жиросжигатели, стимулирующие нервную систему
  13. Лекарственные средства, влияющие на систему крови
  14. ЗАГАЛЬНЕ УЯВЛЕННЯ ПРО СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ
  15. Влияние курения на сердечно-сосудистую систему
  16. Влияние фосфора на нервную систему
  17. Средства, влияющие на систему крови
  18. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на систему крови