<<
>>

ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ И ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Майкл Е. Браун, Джозеф Л. Гольдштейн (Michael S. Brown, Joseph L. Goldstein)





Гиперлипопротеинемии представляют собой нарушения транспорта липидов, обусловленные ускоренным синтезом или замедленным разрушением липопротеинов, переносящих холестерин и триглицериды в плазме.
Повышение уровня липопротеинов в плазме имеет важное клинические значение потому, что они могут обусловливать развитие двух тяжелых, угрожающих жизни заболеваний — атеросклероза и панкреатита. Уменьшение количества содержащегося в липопротеинах холестерина, осуществляемое с помощью диеты и лекарственных средств, уменьшает при гиперлипопротеинемии риск инфаркта миокарда. Одни гиперлипопротеинемии обусловливаются непосредственно первичным нарушением процессов синтеза и разрушения липопротеиновых частиц. Другие развиваются вторично, т. е. повышение уровня липопротеинов в плазме служит одним из проявлений аномалий, связанных с нарушением регуляторных метаболических систем, например с недостаточностью тиреоидных гормонов или инсулина. Первичные гиперлипопротеинемии можно разделить на две большие группы: 1) нарушения одиночного гена, которые передаются простым доминантным или рецессивным механизмом; 2) многофакторные нарушения со сложным характером наследования, при которых гиперлипопротеинемии разной тяжести у членов одной семьи обусловливаются взаимодействием слабых эффектов многочисленных вариантных генов с эффектами факторов внешней среды.



Роль липопротеинов в транспорте липидов



Липопротеины — это глобулярные частицы с высокой молекулярной массой, переносящие неполярные липиды (главным образом триглицериды и эфиры холестерина) в плазме. Общая модель строения липопротеиновой частицы представлена на рис. 315-1. Каждая частица содержит неполярную сердцевину, в которой в форме капли масла упаковано большое количество молекул гидрофобных липидов. Это гидрофобное ядро, на долю которого приходится большая часть массы всей частицы, состоит из триглицеридов и эфиров холестерина в разных соотношениях. Сердцевина окружена полярной поверхностной оболочкой из фосфолипидов, которая стабилизирует липопротеиновую частицу, обеспечивая ее растворимость в плазме. Кроме фосфолипидов, полярная оболочка содержит небольшие количества неэстерифицированного холестерина. Каждая липопротеиновая частица содержит также специфические белки (называемые апопротеинами), которые располагаются на ее поверхности. Апопротеины связываются со специфическими ферментами или транспортными белками на мембране клеток, направляя тем самым липопротеин к местам его метаболизма.

В табл. 315-1 приведена характеристика пяти основных классов липопротеинов, которые в норме циркулируют в плазме человека. Эти классы различаются по составу неполярных липидов в сердцевине, составу апопротеинов, а также плотностью, размерами и электрофоретической подвижностью.

Транспорт липидов: экзогенный путь. На рис. 315-2 представлены пути, по которым липопротеины транспортируют липиды в плазме. Наибольшее количество липопротеинов участвует в переносе поступающего с пищей жира, в состав которого входит более 100 г триглицеридов и около 1 г холестерина в сутки.
В эпителиальных клетках кишечника пищевые триглицериды и холестерин включаются в крупные липопротеиновые частицы, называемые хиломикронами. Последние секретируются в лимфу кишечника и через общий кровоток поступают в капилляры жировой ткани и скелетных мышц, где взаимодействуют со связывающими местами капиллярных стенок. Будучи связанными с этими участками поверхности эндотелия, хиломикроны тем не менее оказываются объектом воздействия фермента липопротеинлипазы. Хиломикроны содержат особый апопротеин С II, активирующий липазу, высвобождающую свободные жирные кислоты и моноглицериды (рис. 315-3). Жирные кислоты проходят через эндотелиальную клетку и проникают в прилежащие адипоциты или мышечные клетки, в которых либо реэстерифицируются в триглицериды, либо окисляются.



Схематическое изображение структуры типичной липопротеиновой частицы плазмы (а) и двух неполярных липидов (б)





Рис. 315-1. Схематическое изображение структуры типичной липопротеиновой частицы плазмы (а) и двух неполярных липидов (б). Сердцевина сферической липопротеиновой частицы (а) состоит из двух неполярных липидов — триглицерида и эфиров холестерина, количества которых в разных липопротеинах различны. Неполярная сердцевина окружена поверхностной оболочкой, состоящей преимущественно из фосфолипидов. Апопротеины находятся на поверхности и достигают сердцевины. В фосфолипидный слой поверхностной оболочки включены разные количества неэстерифицированного холестерина. Качественный состав каждого из пяти основных классов липопротеиновых частиц в плазме человека см. в табл. 315-1. Для усвоения двух неполярных липидов — триглицерида и эфира холестерина (б) тканями необходим разрыв эфирных связей между жирными кислотами и глицерином (триглицерид) либо холестерином (эфир холестерина), что происходит под действием соответственно липопротеинлипазы и лизосомной холестеринэстеразы.





После удаления из сердцевины триглицеридов остаток хиломикрона отделяется от эпителия капилляров и вновь поступает в кровь. Теперь он превратился в частицу, содержащую сравнительно малое количество триглицеридов и большое количество эфиров холестерина. Происходит также обмен апопротеинами между ним и другими липопротеинами плазмы. Окончательный результат заключается в превращении хиломикрона в частицу его остатка, богатую эфирами холестерина, а также апопротеинами В-48 и Е. Эти остатки переносятся в печень, которая очень интенсивно поглощает их. Этот захват опосредуется связыванием апопротеина Е со специфическим рецептором, называемым рецептором остатка хиломикрона, на поверхности гепатоцита. Связанные остатки поглощаются клеткой и распадаются в лизосомах в процессе, называемом рецепторно-опосредованным эндоцитозом (см. рис. 315-3). Общий результат процесса транспорта, осуществляемого хиломикронами, заключается в доставке пищевых триглицеридов в жировую ткань, а холестерина в печень.



Схема транспорта триглицеридов и холестерина в плазме человека (подробности см. в тексте).





Рис. 315-2. Схема транспорта триглицеридов и холестерина в плазме человека (подробности см. в тексте).

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП—липопротеины низкой плотности, ЛПВП—липопротеины высокой плотности, ЛХАТ-лецитин; холестеринацилтрансфераза, ЛП — липаза, липопротеинлипаза, СЖК — свободные жирные кислоты. Представлены основные апопротеины каждого класса липопротеинов. Присутствуют и другие апопротеины (см. табл. 315-1).



Часть поступающего в печень холестерина превращается в желчные кислоты, высвобождающиеся в кишечник, в котором действуют как детергенты и облегчают всасывание пищевого жира. Кроме того, часть холестерина поступает в желчь, не превращаясь в желчные кислоты. Печень поставляет холестерин и в другие ткани так называемым эндогенным путем, который обсуждается далее.

Транспорт липидов: эндогенный путь. Синтез триглицеридов в печени усиливается при потреблении продуктов с большим количеством углеводов. В печени углеводы превращаются в жирные кислоты, эстерифицируются глицерином с образованием триглицеридов, секретируемых в кровоток в составе ядра липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Частицы ЛПОНП относительно велики, содержат в 5—10 раз больше триглицеридов, чем эфиров холестерина, и имеют в своем составе одну из форм апопротеина В, называемую В-100, которая отличается от апопротеина В-48, характерного для хиломикронов (табл. 315-1).

Частицы ЛПОНП попадают в тканевые капилляры, в которых взаимодействуют с тем же ферментом — липопротеинлипазой, который разрушает хиломикроны. Триглицеридное ядро ЛПОНП гидролизуется, и жирные кислоты используются для синтеза триглицеридов в жировой ткани. Остатки частиц, образующиеся в результате действия липопротеинлипазы на ЛПОНП, называются липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП). Часть частиц ЛППП распадается в печени путем связывания с рецепторами, получившими название рецепторов липопротеинов низкой плотности (рецепторы ЛПНП), которые отличаются от рецепторов остатков хиломикронов. Остальная часть ЛППП остается в плазме, в которой подвергается дальнейшей трансформации, в процессе которой удаляются почти все оставшиеся триглицериды. При этом превращении частица теряет все свои апопротеины, за исключением апопротеина В-100. В результате из частицы ЛППП образуется богатая холестерином частица ЛПНП. Ядро ЛПНП почти целиком состоит из эфиров холестерина, а поверхностная оболочка содержит только один апопротеин — В-100. У человека довольно большая часть ЛПНП не поглощается печенью, и поэтому их уровень в крови человека относительно высок. Действительно, в норме примерно 3/4 общего холестерина плазмы человека находится в составе частиц ЛПНП.



Сравнение механизмов, посредством которых липопротеины, богатые триглицеридами (а), и липопротеины, богатые холестерином (б), доставляют липиды своей сердцевины в ткани-мишени.





Рис. 315-3. Сравнение механизмов, посредством которых липопротеины, богатые триглицеридами (а), и липопротеины, богатые холестерином (б), доставляют липиды своей сердцевины в ткани-мишени. Триглицериды гидролизуются внеклеточным ферментом липопротеинлипазой (ЛПЛ), прикрепленной к клеткам эндотелия и действующей на его поверхности. Эфиры холестерина гидролизуются внутриклеточным ферментом — кислой липазой, локализующейся в лизосомах и расщепляющей эфиры, попадающие в клетку путем опосредованного рецептором эндоцитоза. ТГ — триглицериды, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЭХ — эфиры холестерина, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, СЖК — свободные . жирные кислоты. Представлены апопротеины, ответственные за взаимодействие с ферментом и рецепторами (СП, В и Е).





Одна из функций ЛПНП заключается в снабжении холестерином разнообразных внепеченочных паренхиматозных клеток, например клеток коры надпочечников, лимфоцитов, мышечных клеток и клеток почек. Все они несут на своей поверхности рецепторы ЛПНП. Связавшиеся с этими рецепторами ЛПНП поглощаются посредством рецептороопосредованного эндоцитоза и внутри клеток разрушаются лизосомами (см. рис. 315-3). Эфиры холестерина из ЛПНП гидролизуются лизосомной холестерилэстеразой (кислая липаза), и свободный холестерин используется для синтеза мембран и в качестве предшественника стероидных гормонов. Как и внепеченочные ткани, печень обладает множеством рецептором ЛПНП; в ней холестерин ЛПНП используется для синтеза желчных кислот и для образования свободного холестерина, секретируемого в желчь. У человека ежесуточно рецептороопосредованным путем удаляется из плазмы 70—80 % ЛПНП. Остальная часть разрушается клеточной системой «чистильщиков» — фагоцитирующими клетками ретикулоэндотелиальной системы. В отличие от рецептороопосредованного пути разрушения ЛПНП путь их разрушения в клетках-«чистилыциках», как полагают, служит исключительно для разрушения ЛПНП при повышении их уровня в плазме, а не для снабжения клеток холестерином.



Таблица 315-1. Характеристика основных классов липопротеинов в плазме человека

Характеристика основных классов липопротеинов в плазме человека





Поскольку мембраны паренхиматозных клеток и клеток-«чистильщиков» подвергаются кругообороту и так как клетки погибают и обновляются, неэстерифицированный холестерин поступает в плазму, в которой обычно связывается липопротеинами высокой плотности (ЛПВП). Этот неэстерифицированный холестерин затем образует эфиры с жирными кислотами под действием присутствующего в плазме фермента — лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Образующиеся на поверхности ЛПВП эфиры холестерина переносятся на ЛПОНП и, в конце концов, включаются в ЛПНП. Таким образом формируется цикл, в котором ЛПНП доставляют холестерин внепеченочным клеткам и вновь получают его из них через ЛПВП. Большая часть холестерина, высвобождаемая внепеченочными тканями, переносится в печень, где экскретируется в желчь.

Диагностика гиперлипопротеинемии. Уровень в плазме одного класса липопротеинов или нескольких повышается при многих болезнях. Как правило, они выявляются по увеличению концентрации триглицеридов или холестерина в плазме натощак, т. е. по состоянию, называемому гиперлипидемией. Уровень холестерина плазмы отражает содержание общего холестерина, который включает как эфиры холестерина, так и неэстерифицированный холестерин. По содержанию холестерина и триглицеридов в плазме можно судить о природе липопротеиновых частиц, уровень которых повышен в этом случае. Изолированное повышение уровня триглицеридов в плазме указывает на увеличение концентрации хиломикронов или ЛПОНП. С другой стороны, изолированное повышение уровня холестерина почти всегда свидетельствует об увеличении концентрации ЛПНП. Часто одновременно повышаются уровни и триглицеридов, и холестерина. Это может отражать резкое увеличение концентрации хиломикронов и ЛПОНП, но в таком случае отношение триглицеридов к холестерину в плазме должно превышать 5:1. Альтернативой служит одновременное увеличение содержания ЛПОНП и ЛПНП, но при этом отношение триглицериды/холестерин в плазме обычно бывает менее 5:1.

Определение гиперлипопротеинемии достаточно произвольно, поскольку уровни липидов и липопротеинов в плазме у разных лиц распределяются по колоколообразной кривой без четкого разграничения между нормой и патологией. Поскольку на концентрацию липопротеинов влияет диета и другие факторы окружающей среды, необходимо устанавливать стандарты для отдельных групп населения. Обычно статистические границы колебаний в норме выбирают произвольно, исходя из результатов обследования большого числа практически здоровых лиц разного возраста. Границу чаще всего проводят в пределах верхних концентраций, которые регистрируются у 5—10 % здоровых (т. е. на уровне 90—95-й перцентили). Однако результаты анализа крови на липиды у жителей промышленных и преимущественно сельскохозяйственных регионов свидетельствуют о том, что «нормальные» в статистическом смысле концентрации липидов и липопротеинов не обязательно означают отсутствие патологии. В качестве рабочего правила значительной считают гиперлипопротеинемию у любого человека в возрасте до 20 лет, у которого уровень общего холестерина или триглицеридов в плазме превышает 1900 мг/л и 1400 мг/л соответственно. У лиц в возрасте старше 20 лет это состояние диагностируют при уровне в плазме общего холестерина и триглицеридов выше 2200 мг/л и 2000 мг/л соответственно.

Разнообразные сочетания липопротеинов, уровень которых повышен при патологии, подразделяют на шесть типов или категорий (табл. 315-2). Большинство из них может быть обусловлено разными генетическими болезнями (табл. 315-3). И наоборот, при некоторых генетических болезнях может диагностироваться гиперлипопротеинемия не одного, а нескольких типов. Кроме того, любой тип гиперлипопротеинемии может быть вторичным по отношению к другому метаболическому нарушению (табл. 315-4). Следовательно, типы липопротеинемий следует рассматривать как свидетельство нарушения обмена липопротеинов, а не как название конкретной болезни.





Таблица 315-2. Характер повышения липопротеинов в плазме (типы липопротеинемий)

Характер повышения липопротеинов в плазме (типы липопротеинемий)







Для распознавания имеющегося типа липопротеинемий обычно достаточно простого определения уровня липидов в плазме в сочетании с данными клинического обследования (см. табл. 315-2). Иногда в случаях подозрения на повышение уровня остатков липопротеинов (липопротеинемия 3-го типа, при которой электрофоретически обнаруживается «широкая бета»-полоса) или на хиломикронемию (липопротеинемия 1-го типа) применяют бумажный электрофорез плазмы. В редких случаях определяют содержание ЛПВП, так как высокий уровень липопротеинов этого класса статистически связан с уменьшением риска инфаркта миокарда (см. гл. 195). Концентрацию ЛПВП можно определять в клинических лабораториях с помощью стандартизированных методик разделения липопротеинов, но значение результатов таких определений для прогнозирования возникновения инфаркта миокарда у отдельного больного остается проблематичным.





Первичные гиперлипопротеинемии, обусловленные мутацией одиночного гена



Семейная недостаточность липопротеинлипазы. Это редкое аутосомное рецессивное заболевание считают результатом отсутствия или резкого снижения активности липопротеинлипазы. В результате этого нарушения блокируется метаболизм хиломикронов, что приводит к их чрезвычайному накоплению в плазме.

Клинические проявления. Патология проявляется обычно в младенчестве или детстве рецидивами приступов болей в животе. Они обусловливаются панкреатитом, связанным с резким повышением уровня хиломикронов в плазме.



Таблица 315-3. Характеристика первичных гиперлипопротеинемий, обусловленных мутацией одного гена

Характеристика первичных гиперлипопротеинемий, обусловленных мутацией одного гена





Таблица 315-4. Клинические состояния, сопровождающиеся вторичной гиперлипопротеинемией

Клинические состояния, сопровождающиеся вторичной гиперлипопротеинемией



У больных периодически появляются эруптивные ксантомы: небольшие желтые папулы, часто окруженные эритематозным кольцом, преимущественно на коже ягодичной области и других испытывающих давление участках тела. Ксантомы образуются в результате отложения больших количеств хиломикроновых триглицеридов в гистиоцитах кожи. Триглицериды откладываются также в фагоцитах ретикулоэндотелиальной системы, вызывая гепатомегалию, спленомегалию и инфильтрацию костного мозга пенистыми клетками. При резком повышении уровня хиломикронов в крови (т. е. при уровне триглицеридов в плазме выше 20 г/л) она приобретает молочно-желтый цвет, и ее называют липемичной. При обследовании офтальмоскопом видны белесая сетчатка и белые сосуды в ней, позволяющие диагностировать липемию сетчатки. Несмотря на резкое повышение содержания триглицеридов в плазме, развитие атеросклероза не ускоряется.

Патогенез. Больные представляют собой гомозиготы по мутации, препятствующей нормальной экспрессии активности липопротеинлипазы. Первичный генетический дефект затрагивает, по-видимому, саму структуру фермента: количество активатора липопротеинлипазы — апопротеин C-II — не изменено. Родители больного — облигатные гетерозиготы по дефекту липопротеинлипазы, но с клинической точки зрения они здоровы. В результате недостаточности липопротеинлипазы у гомозигот хиломикроны не могут нормально метаболизироваться, поэтому после приема жирной пищи их уровень заметно повышается. Если у здорового человека хиломикроны исчезают из крови через 12 ч после еды, то у больного их высокий уровень сохраняется и через несколько суток на фоне голодания или потребления обезжиренной пищи.

Содержащиеся в крови хиломикроны, проходя через капилляры поджелудочной железы, вызывают ее воспаление. В просвете капилляров на них действуют небольшие количества липазы, просачивающейся из ткани железы. В результате частичного гидролиза триглицеридов и фосфолипидов хиломикронов образуются токсичные продукты, в том числе жирные кислоты и лизолецитин, разрушающие тканевые мембраны, в связи с чем усиливается высвобождение липазы из ацинарных клеток, что приводит в конце концов к острому приступу панкреатита.

Диагностика. Диагноз семейной недостаточности липопротеинлипазы следует предполагать при обнаружении липемической плазмы у лиц молодого возраста, голодавших не менее 12ч. Собранная в присутствии ЭДТА плазма после ночного стояния в холодильнике при 4 °С в этом случае приобретает характерный вид: сверху появляется белый сметанообразный слой (состоящий из хиломикронов), под которым находится прозрачная плазма. Диагноз семейной недостаточности липопротеинлипазы подтверждается при электрофорезе, позволяющем обнаружить липопротеинемию I типа. Диагноз подтверждают отсутствием повышения активности липопротеинлипазы в плазме после введения гепарина. У здорового человека внутривенное введение гепарина сопровождается высвобождением липопротеинлипазы из мест ее связывания в эндотелии капилляров, поэтому в плазме повышается уровень фермента. С помощью гельэлектрофореза апопротеинов ЛПОНП у больных с недостаточностью липопротеинлипазы обнаруживают нормальное количество ее активатора — апопротеина C-II, что позволяет дифференцировать их от больных с близким нарушением — семейной недостаточностью апопротеина C-II (см. далее).

Лечение. Симптоматика становится менее выраженной, если больного переводят на обезжиренную диету. Нужно сделать все возможное для поддержания уровня триглицеридов в плазме натощак ниже 10 г/л, чтобы предотвратить развитие панкреатита. Эмпирически установлено, что для предупреждения симптоматической гиперлипемии больной взрослый человек должен постоянно потреблять жир в количестве менее 20 г/сут. Поскольку триглицериды со средней длиной цепи не включаются в хиломикроны, именно эти жиры и следует использовать в диете для обеспечения ее нормальной калорийности. Больной обязательно должен получать и жирорастворимые витамины.

Семейная недостаточность апопротеина C-II. Это редкое аутосомное рецессивное заболевание обусловлено отсутствием апопротеина C-II, необходимого кофактора липопротеинлипазы. Дефицит этого пептида приводит к функциональной недостаточности фермента и тем самым к возникновению синдрома, сходного с семейной недостаточностью липопротеинлипазы (см. ранее), хотя и не идентичного ей. Из-за дефицита апопротеина C-II липопротеинлипаза не активируется и в крови накапливаются два ее липопротеиновых субстрата: хиломикроны и ЛПОНП, что приводит к гипертриглицеридемии (липопротеинемия, тип 1 или 5). Это заболевание диагностируют у детей или взрослых при рецидивах приступов панкреатита или случайно обнаруживаемой «молочной» плазме. Диагноз подтверждают отсутствием апопротеина C-II при гельэлектрофорезе апопротеинов ЛПОНП. Переливание больным плазмы здорового человека, содержащей избыток апопротеина C-II, приводит к резкому снижению уровня триглицеридов. У гетерозигот, у которых уровень апопротеина C-II снижен на 50 %, концентрация триглицеридов в плазме может быть несколько увеличена, но панкреатит не развивается. Лечение заключается в соблюдении в течение всей жизни больного диеты с ограниченным содержанием жира. При тяжелой форме панкреатита показано переливание одной — двух порций нормальной плазмы. Гомозигот по недостаточности апопротеина C-II обычно выявляют в более позднем возрасте, в их плазме содержатся большие количества ЛПОНП, а кожные эруптивные ксантомы у них появляются реже, чем у больных с семейной недостаточностью липопротеинлипазы. Причины этих клинических различий не установлены.

Семейная гиперлипопротеинемия, тип 3. При этом врожденном заболевании в плазме повышены уровни как холестерина, так и триглицеридов. Это обусловлено накоплением в плазме остатков, образующихся в результате частичного разрушения ЛПОНП. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3, называемая также семейной дисбеталипопротеинемией, передается как дефект одиночного гена, но для ее проявления требуются, по-видимому, участие факторов внешней среды и/или других генетических факторов (обсуждаемых далее).

Клинические проявления. Для больных лиц характерно отсутствие гиперлипидемии или каких-либо клинических симптомов до возраста 20 лет. Своеобразие клинической картине придают два вида кожных ксантом: полосатого ладонного ксантоматоза, проявляющегося оранжевой или желтой окраской сгибов на ладонных поверхностях и пальцах, и бугорчатые, или тубероэруптивные, ксантомы, которые представляют собой выпуклые кожные образования размером от горошины до лимона. Бугорчатые ксантомы локализуются обычно над локтевыми и коленными суставами. Встречаются также ксантелазмы век, но они неспецифичны для этого заболевания (см. далее «Семейная гиперхолестеринемия»).

Для семейной гиперлипопротеинемии типа 3 характерно быстрое развитие выраженного атеросклероза коронарных и внутренних сонных артерий, брюшного отдела аорты и ее ветвей. Результатом служат ранние инфаркты миокарда, инсульты, перемежающаяся хромота и гангрена ног. У больных с клиническими проявлениями заболевания последние часто усиливаются при гипотиреозе, ожирении или сахарном диабете.

Патогенез. Гиперлипидемия обусловливается накоплением крупных липопротеиновых частиц, содержащих как триглицериды, так и эфиры холестерина. Эти частицы представляют собой остатки хиломикронов, образующиеся при их катаболизме, и ЛППП, образующиеся при разрушении ЛПОНП под действием липопротеинлипазы. У здорового человека частицы остатков хиломикронов быстро поглощаются печенью и поэтому очень редко обнаруживаются в плазме. Часть ЛППП также захватывается печенью, а остальное их количество превращается в ЛПНП. У больных с гиперлипопротеинемией типа 3 поглощение ЛППП и остатков хиломикронов печенью заблокировано, эти липопротеины в большом количестве накапливаются в плазме и тканях, вызывая ксантоматоз и атеросклероз.

Мутация, определяющая заболевание, поражает ген, кодирующий структуру апопротеина Е — белка, который в норме содержится в ЛППП и остатках хиломикронов. Он с очень большим сродством связывает как рецептор остатков хиломикронов, так и рецептор ЛППП. Таким образом, апопротеин Е опосредует быстрое поглощение печенью обеих этих частиц. Ген апопротеина Е в популяции полиморфен. Имеется три общих аллеля (Е2, Е3 и Е4), частота которых в популяции составляет примерно 0,12; 0,75 и 0,13. Каждый аллель определяет синтез особой формы апопротеина Е, которую можно обнаружить с помощью изоэлектрического фокусирования. Три аллеля создают шесть генотипов: E2/E2, Е3/Е3, Е4/Е4, Е2/Е3, Е2/Е4 и Е3/Е4. Гиперлипопротеинемия типа 3 встречается только у лиц, гомозиготных по аллелю Е2 (генотип Е2/Е2). У белка, кодируемого аллелем Е2, нарушена способность связываться с печеночными рецепторами, опосредующими захват остатков хиломикронов и ЛППП. В результате эти частицы накапливаются в плазме.

Частота генотипа Е2/Е2 среди населения составляет примерно 1:100. Однако гиперлипопротеинемия типа 3 встречается с частотой только 1:10 000. Таким образом, лишь у 1 % лиц с генотипом E2/E2 выявляют симптомы заболевания. По-видимому, большинство гомозигот по аллелю Е2 обладает определенной способностью компенсировать дефект апопротеина Е, так как другие апопротеины, например В 48 и В 100, также опосредуют связывание с печеночными рецепторами, хотя и менее эффективно, чем апопротеин Е. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3 встречается лишь у тех лиц, которые не только гомозиготны по аллелю Е2, но и не способны компенсировать нарушенную функцию Е-белка. Неспособность к компенсации может определяться независимым наследованием другого дефекта метаболизма липопротеинов, такого как семейная гиперхолестеринемия или гиперлипопротеинемия множественного типа (см. далее). Если человек гетерозиготен по одному из этих доминантных заболеваний и в то же время гомозиготен по аллелю Е2, то у него проявится синдром гиперлипопротеинемии типа 3. Экспрессию гиперлипопротеинемии у человека с генотипом Е2/E2 вызовет также гипотиреоз, сахарный диабет или ожирение. Следует подчеркнуть, что у гетерозигот по аллелю Е2 никогда не развивается клинический синдром семейной гиперлипопротеинемии типа 3.

Диагностика. Диагноз предполагают при обнаружении ладонных или бугорчатых ксантом у больных с повышенными уровнями в плазме как холестерина, так и триглицеридов. Ксантомы появляются примерно у 80 % больных с симптомами заболевания. О нем следует думать и в случае умеренного повышения в плазме уровней холестерина и триглицеридов, причем тогда, когда их абсолютные количества почти одинаковы (например, уровни и холестерина и триглицеридов составляют примерно 3000 мг/л). Это, однако, не всегда так, особенно при обострении болезни, когда содержание триглицеридов в плазме может увеличиваться в большей степени, чем холестерина.

Диагноз подтверждается результатами электрофореза липопротеинов (липопротеинемия типа 3), когда появляется так называемая широкая бета-полоса. Она обусловливается присутствием остатков хиломикронов и ЛППП. Окончательно диагноз устанавливают в специализированных лабораториях с помощью двух методов. Во-первых, можно провести ультрацентрифугирование плазмы с исследованием химического состава фракции ЛПОНП. У больных в ней содержатся ЛППП и остатки хиломикронов при относительно высоком отношении холестерина к триглицеридам. Во-вторых, в правильности диагноза можно убедиться, обнаружив гомозиготность по аллелю Е2 при изоэлектрической фокусировке белков, экстрагированных из частиц остатков.

Лечение. Необходимо тщательно обследовать больного на предмет выявления скрытого гипотиреоза, включая определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме. При обнаружении гипотиреоза назначают левотироксин. Это лечение сопровождается резким снижением уровня липидов у больного с гипотиреозом. Кроме того, следует всячески пытаться уменьшить ожирение и компенсировать сахарный диабет диетой и инсулином. При безуспешности этих мероприятий больному с гиперлипопротеинемией типа 3 назначают клофибрат, который вызывает резкое и стойкое снижение уровней липидов в плазме.

Семейная гиперхолестеринемия. Это распространенное аутосомное доминантное заболевание регистрируется примерно у 1 из каждых 500 человек. Оно обусловливается мутацией гена рецептора ЛПНП. У гетерозигот обнаруживают дву- и трехкратное повышение уровня общего холестерина в плазме, что считают результатом увеличения количества ЛПНП. У больных с двумя мутантными генами рецептора ЛПНП (семейная гомозиготная гиперхолестеринемия) содержание холестерина ЛПНП в плазме увеличивается в б—8 раз.

Клинические проявления. Гетерозиготы с семейной гиперхолестеринемией могут быть выявлены уже при рождении, так как в их пуповинной крови содержание ЛПНП и, следовательно, общего холестерина увеличено в 2—3 раза. Повышенный уровень ЛПНП в плазме сохраняется на протяжении всей жизни больного, но симптомы появляются обычно лишь в возрасте после 20—30 лет. Наиболее важной особенностью служит преждевременное и ускоренное развитие коронарного атеросклероза. Инфаркт миокарда наступает в возрасте 20—30 лет, и пик его частоты регистрируется в возрасте после 30—40 лет. Среди больных в возрасте 60 лет примерно 85 % оказываются перенесшими инфаркт миокарда. У женщин его частота также увеличивается, но средний возраст начала его появления у них на 10 лет больше, чем у мужчин. Гетерозиготы по этому дефекту составляют примерно 5 % от всех больных с инфарктом миокарда.

Второе заметное клиническое проявление гетерозиготности по этому дефекту заключается в сухожильных ксантомах. Они представляют собой узловатые вздутия обычно по ходу ахиллова и других сухожилий около коленного и локтевого суставов и по тыльной стороне кисти. Ксантомы образуются в результате отложений эфиров холестерина из ЛПНП в тканевых макрофагах. Макрофаги переполняются липидными каплями и превращаются в пенистые клетки. Холестерин откладывается также в мягких тканях век, образуя ксантелазмы, и в роговице, образуя роговичную дугу. Если сухожильные ксантомы имеют диагностическое значение при семейной гиперхолестеринемии, то ксантелазмы и роговичные дуги встречаются и у многих здоровых взрослых лиц. Частота сухожильных ксантом при семейной гиперхолестеринемии с возрастом увеличивается, и они встречаются примерно у 75 % гетерозигот по этому дефекту. Отсутствие сухожильных ксантом, естественно, не исключает семейной гиперхолестеринемии.

Примерно один человек из миллиона среди всей популяции наследует обе копии гена семейной гиперхолестеринемии и является гомозиготой по этому дефекту. Уровень ЛПНП в плазме при этом значительно повышен с самого рождения. Уже у новорожденных часто, а к возрасту 6 лет всегда определяется своеобразный тип ладонных кожных ксантом. Они представляют собой возвышающиеся желтые плоские образования в травмируемых участках кожи, например в области коленных, локтевых суставов и ягодиц. Почти всегда они развиваются в межпальцевых промежутках кисти, особенно между I и II пальцами. Характерны также сухожильные ксантомы, роговичные дуги и ксантелазмы. Атеросклероз коронарных артерий часто клинически проявляется еще в возрасте до 10 лет, а инфаркт миокарда даже в возрасте 18 мес. Кроме того, отложения холестерина в аортальном клапане могут вызывать симптомы стеноза аорты. Обычно гомозиготы умирают от инфаркта миокарда в возрасте до 20 лет.

При семейной гиперхолестеринемии частота ожирения и сахарного диабета не увеличивается, у больных масса тела, как правило, даже меньше нормы.

Патогенез. Первичный дефект локализуется в гене рецептора ЛПНП. Эксперименты на культивируемых клетках позволили выявить в этом локусе не менее 12 мутантных аллелей, которые можно объединить в три класса. При наиболее частом из них, называемом рецептороотрицательным, продукт гена лишен функциональной активности. При втором по частоте—рецептородефектном— рецептор обладает всего 1—10 % нормальной связывающей способности по отношению к ЛПНП. При третьем, характеризующемся нарушенной интернализацией, образуется рецептор, связывающий ЛПНП, но не осуществляющий перенос связанного липопротеина внутрь клетки. Этот редкий аллель и обусловливает так называемый дефект интернализации. Гомозиготы обладают двумя мутантными аллелями в локусе рецептора ЛПНП, и поэтому их клетки полностью или почти полностью не способны связывать или поглощать ЛПНП. У гетерозигот локус рецептора ЛПНП содержит один нормальный и один мутантный аллели, поэтому их клетки могут связывать и поглощать ЛПНП с интенсивностью примерно, вдвое меньшей, чем в норме.

Из-за сниженной активности рецепторов ЛПНП катаболизм этих липопротеинов блокируется, и их количество в плазме увеличивается пропорционально снижению функции рецепторов. У гомозигот не только блокируется катаболизм, но и повышается продукция ЛПНП, что считают результатом отсутствия рецепторов ЛПНП на клетках печени. Печень теряет способность удалять ЛППП из плазмы с нормальной скоростью, а в результате большее их количество превращается в ЛПНП. Эта гиперпродукция ЛПНП наряду с неэффективностью их катаболизма и обусловливает высокие уровни липопротеинов этого класса у больных. Повышение уровня ЛПНП приводит к большему их захвату клетками-«чистильщиками», которые, накапливаясь в разных участках, образуют ксантомы.

Ускорение атеросклеротического процесса в коронарных артериях при семейной гиперхолестеринемии также обусловлено высоким уровнем ЛПНП, которые чрезмерно инфильтрируют сосудистые стенки при повреждении эндотелия. Большие количества ЛПНП, проникшие в интерстиций артериальной стенки, оказываются недоступными для клеток-«чистильщиков», и, в конце концов, развивается атеросклероз. Высокие уровни ЛПНП могут ускорять также агрегацию тромбоцитов в участках повреждения эндотелия, способствуя тем самым увеличению размеров атеросклеротической бляшки (см. гл. 195).

Диагностика. Гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию предполагают при обнаружении изолированного повышения уровня холестерина в плазме на фоне неизмененной концентрации триглицеридов. Изолированное повышение уровня холестерина обычно обусловливается увеличением концентрации только ЛПНП (тип 2а). Однако у большинства лиц с гиперлипопротеинемией типа 2а семейная гиперхолестеринемия отсутствует. У них определяется особая форма полигенной гиперхолестеринемии, занимающей верхнее плато на колоколообразной кривой распределения величин холестеринемии в общей популяции (см. далее «Полигенная гиперхолестеринемия»). Гиперлипопротеинемия типа 2а сопровождает также гиперлипидемию множественного типа (см. далее). Кроме того, она может быть симптомом разнообразных метаболических нарушений, включая гипотиреоз и нефротический синдром (см. табл. 315-4).

Гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии можно отличить от лиц с полигенной гиперхолестеринемией и липидемией множественного типа по нескольким признакам. Во-первых, при семейной гиперхолестеринемии уровень холестерина в плазме обычно выше. Его концентрация 3500—4000 мг/л с большей вероятностью указывает на гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, чем на другие аномалии. Однако у многих больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией уровень холестерина составляет всего 2850—3500 мг/л, что не позволяет исключить другую патологию. Во-вторых, сухожильные ксантомы позволяют фактически отбросить сомнения в диагнозе семейной гиперхолестеринемии, так как у больных с другими формами гиперлипидемий они обычно отсутствуют. В-третьих, в случае сомнений в диагнозе необходимо обследовать других членов семьи. При семейной гиперхолестеринемии у половины родственников первой степени родства обнаруживают повышенный уровень холестерина в плазме. Гиперхолестеринемия у родственников особенно информативна, если ее обнаруживают у детей, поскольку повышение уровня холестерина в детском возрасте патогномонично для семейной гиперхолестеринемии.

Примерно у 10 % гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии в плазме одновременно повышается уровень триглицеридов (тип 26). В этих случаях болезнь трудно отдифференцировать от гиперлипидемии множественного типа. Существенную помощь в дифференциальной диагностике оказывают сухожильные ксантомы или выявление гиперхолестеринемии у детей из семьи больного.

Диагностика гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как правило, не вызывает трудностей, если врач хорошо знаком с клинической картиной болезни. Большинство больных еще в детстве попадают к дерматологу из-за кожных ксантом. Иногда к врачу обращаются лишь после появления признаков стенокардии или начала обмороков, обусловленных ксантоматозным стенозом аорты. Уровень холестерина выше 6000 мг/л при нормальном содержании триглицеридов и отсутствии желтухи у детей — очень существенный диагностический признак. У обоих родителей должны были бы быть повышены уровни холестерина и определяться другие признаки гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии.

В специализированных лабораториях диагноз как гетерозиготной, так и гомозиготной семейной гиперхолестеринемии может быть установлен путем прямого определения числа рецепторов ЛПНП на культивируемых фибробластах кожи или свежевыделенных лимфоцитах крови. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия диагностируется in utero по отсутствию рецепторов ЛПНП на культивируемых клетках амниотической жидкости. Мутантные гены рецептора ЛПНП можно идентифицировать непосредственно в геномной ДНК больного, используя рестрикты и так называемые southern-блоты (см. гл. 58).

Лечение. Поскольку атеросклероз при этом заболевании обусловливается продолжительным повышением уровня ЛПНП в плазме, необходимо предпринимать любые попытки к его нормализации. Больных следует перевести на диету с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров и высоким уровнем полиненасыщенных жиров. Это означает обычно исключение из нее молока, сливочного масла, сыра, шоколада, крабов и жирного мяса и добавление полиненасыщенных растительных масел, таких как кукурузное и подсолнечное. В этом случае уровень холестерина в плазме у гетерозигот снижается на 10—15 %.

Если с помощью диеты не удается нормализовать содержание холестерина, следует добавлять смолы, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин. Они захватывают желчные кислоты, экскретируемые печенью в кишечник, и препятствуют их обратному всасыванию. Печень реагирует на уменьшение количества желчных кислот превращением в них дополнительных количеств холестерина. Это сопровождается повышением синтеза рецепторов ЛПНП в печени, что в свою очередь вызывает снижение уровня ЛПНП в плазме. К сожалению, бальные реагируют на уменьшение желчных кислот повышением синтеза и холестерина в печени, что в конечном счете ограничивает долговременную эффективность лечения с помощью секвестрантов желчных кислот. При сочетании диеты со смолами, связывающими желчные кислоты, уровень холестерина в плазме гетерозигот обычно снижается на 15—20 %. Вводя дополнительно никотиновую кислоту, можно уменьшить компенсаторное усиление печеночного синтеза холестерина и тем самым еще больше снизить его концентрацию в плазме. К основным побочным эффектам смол, связывающих желчные кислоты, относятся вздутие кишечника, спазмы и запоры. Главные побочные эффекты никотиновой кислоты связаны с ее гепатотоксичностью. У большинства больных она вызывает также приливы крови к голове и головную боль. Для лечения при семейной гиперхолестеринемии применяют и пробукол. Механизм его действия неизвестен.

Большие надежды в лечении больных с гиперхолестеринемией связывают с новым классом экспериментальных лекарственных средств. Они ингибируют З-гидрокси-3-метилглютарилкофермент А-редуктазу — один из ферментов на пути биосинтеза холестерина. При снижении синтеза холестерина уменьшается продукция ЛПНП и увеличивается их клиренс печенью вследствие повышения продукции рецепторов ЛПНП. Сочетание этих эффектов приводит к снижению уровня холестерина в плазме на 30—50 %. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы еще более эффективны, если вводятся вместе со смолами, связывающими желчные кислоты (холестирамин). Один из ингибиторов (мевинолин) проходит клинические испытания.

Умеренное или значительное снижение уровня холестерина в плазме у гетерозигот часто происходит после наложения кишечного анастомоза в обход подвздошной кишки. Эта операция вызывает тот же эффект, что и смолы, т. е. она провоцирует ускорение выведения желчных кислот с калом. Она может быть показана больным, которые не переносят лекарственного лечения.

Гомозиготы обычно труднее поддаются лечению, по-видимому, потому, что у них не может увеличиться продукция рецепторов ЛПНП. Сочетанное лечение (диета, связывающие желчные кислоты смолы и никотиновая кислота) в целом малоэффективно. У нескольких детей удалось добиться успеха путем наложения портокавального анастомоза. Однако этот способ лечения все еще апробируется. У всех гомозигот уровень холестерина снижается при плазмообменной терапии, проводимой с месячными интервалами. (Форменные элементы крови при этом отделяются центрифугированием.) После каждой процедуры плазмообмена содержание холестерина в плазме уменьшается примерно до 3000 мг/л, а затем в течение 4 нед постепенно возвращается к исходному уровню. При доступности необходимого оборудования плазмообмен служит методом выбора в лечении гомозигот. У одного ребенка была пересажена печень, что обеспечило появление рецепторов ЛПНП и снизило уровень ЛПНП на 80 %.

Семейная гипертриглицеридемия. Это часто встречающаяся аутосомно-доминантная аномалия сопровождается повышением уровня ЛПОНП в плазме, что приводит к гипертриглицеридемии.

Клинические проявления. Гипертриглицеридемия появляется обычно не ранее чем в пубертатном или постпубертатном периоде. Затем уровень триглицеридов в плазме натощак повышается до 2000—5000 мг/л (липопротеинемия, тип 4). Обычно выявляют триаду: ожирение, гипергликемию и гиперинсулинемию. Часто присоединяются гипертензия и гиперурикемия.

Частота атеросклероза увеличивается. По результатам одного из исследований, больные с семейной гипертриглицеридемией составляют 6 % всех лиц с инфарктом миокарда. Однако не доказано, что гипертриглицеридемия сама по себе способствует атеросклерозу. Как уже отмечалось, часто это заболевание сопровождается диабетом, ожирением и гипертензией. Каждая из этих патологий могла бы сама по себе способствовать развитию атеросклероза. Для семейной гипертриглицеридемии ксантомы нехарактерны.

Слабая или умеренная гипертриглицеридемия может резко усиливаться при действии разнообразных провоцирующих факторов. К ним относятся некомпенсируемый сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, прием противозачаточных пилюль, содержащих эстрогены, и гипотиреоз. В каждом случае уровень триглицеридов в плазме может превышать 10 г/л. В периоды обострений у больных развивается смешанная гиперлипидемия, т.е. увеличивается концентрация как ЛПОНП, так и хиломикронов (липопротеинемия, тип 5). Высокий уровень хиломикронов предрасполагает к образованию эруптивных ксантом и развитию панкреатита. После устранения эффекта привходящих факторов хиломикроноподобные частицы из плазмы исчезают и концентрация триглицеридов возвращается к исходному уровню.

У отдельных больных из некоторых семей тяжелая форма смешанной гиперлипидемии развивается даже при отсутствии известных осложняющих факторов. В этих случаях говорят о так называемой семейной гиперлипидемии типа 5. У других членов той же семьи может быть лишь легкая форма заболевания с умеренной гипертриглицеридемией без гиперхиломикронемии (тип 4).

Патогенез. Семейная гипертриглицеридемия наследуется как аутосомный доминантный признак, что означает мутацию одиночного гена. Однако природа мутантного гена и механизм, посредством которого он обусловливает гипертриглицеридемию, не выяснены. Вероятно, это заболевание генетически гетерогенно, т. е. фенотип гипертриглицеридемии в разных семьях может обусловливаться разными мутациями.

У некоторых больных основной дефект заключается, по-видимому, в нарушении катаболизма триглицеридов ЛПОНП. При ускорении продукции ЛПОНП вследствие ожирения или диабета не происходит пропорционального увеличения их катаболизма и развивается гипертриглицеридемия. Причина нарушения катаболизма неясна. После введения гепарина активность липопротеинлипазы в плазме, как и в норме, увеличивается, а нарушений структуры липопротеинов обнаружить не удается.

Увеличение частоты диабета и ожирения при этом синдроме считается случайным и связанным с тем, что оба состояния обычно сопровождаются увеличением продукции ЛПОНП и, следовательно, усиливают гипертриглицеридемию. При семейных обследованиях выявляют родственников больного, страдающих диабетом без гипертриглицеридемии и триглицеридемией без диабета, что указывает на независимое наследование этих заболеваний. При одновременном наследовании генов диабета и гиперхолестеринемии последняя становится более выраженной, и больные с большей вероятностью обратят на себя внимание медиков. Точно так же у больных с семейной триглицеридемией и нормальной массой тела уровень триглицеридов в плазме повышен в меньшей степени, чем при сочетании этого заболевания с ожирением, поэтому они реже обращают на себя внимание врача. При ожирении гипертриглицеридемия усиливается и вероятность ее обнаружения повышается.

Диагностика. О возможности семейной гипертриглицеридемии следует думать при умеренном повышении уровня триглицеридов в плазме на фоне нормального содержания холестерина. У большинства больных плазма на вид прозрачна или слегка мутновата. После стояния в холодильнике в течение ночи хиломикроны обычно не образуют верхнего слоя. При электрофорезе плазмы обнаруживается увеличение пре-?-фракции (липопротеинемия, тип 4). Как уже упоминалось, у некоторых больных может быть резко выражена гипертриглицеридемия на фоне увеличенного количества хиломикронов и ЛПОНП. В этих случаях при хранении плазмы в холодильнике в течение ночи в ней образуется верхний сметанообразный слой (хиломикроны) над мутным (ЛПОНП) содержимым пробирки (липопротеинемия, тип 5).

В каждом отдельном случае повышения уровня ЛПОНП независимо от сопутствующего повышения уровня хиломикронов довольно трудно решить, страдает ли больной семейной гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемия у него обусловлена каким-то другим генетическим или приобретенным дефектом, например гиперлипидемией смешанного типа или спорадической гипертриглицеридемией.

В типичных случаях семейной гипертриглицеридемии у половины родственников первой степени родства выявляют гипертриглицеридемию, но не е изолированной гиперхолестеринемией. Определение уровня липидов в плазме у детей в этом случае бесполезно, так как заболевание, как правило, не проявляется до пубертатного возраста.

Лечение. Следует попытаться уменьшить эффект всех осложняющих состояний. При ожирении ограничивают калорийность потребляемой пищи. Необходимо также уменьшить содержание в ней насыщенных жиров. Алкоголь и пероральные контрацептивы должны быть исключены. При сахарном диабете требуется соответствующее интенсивное лечение. Необходимо определить функцию щитовидной железы и при обнаружении гипотиреоза провести соответствующее лечение. При неэффективности всех этих методов можно назначить никотиновую кислоту или гемфиброзил, которые помогают некоторым больным. Механизм действия этих препаратов недостаточно ясен. У больных с резко выраженной гипертриглицеридемией часто очень эффективной оказывается диета, в которую включен рыбий жир.

Гиперлипидемия множественного типа. Эта частая патология, называемая также семейной комбинированной гиперлипидемией, наследуется как аутосомный доминантный признак. У больных из одной семьи обнаруживают, как правило, один из трех разных типов липопротеинемий: гиперхолестеринемию (тип 2а), гипертриглицеридемию (тип 4) или и то и другое одновременно (тип 2б).

Клинические проявления. В детстве гиперлипидемия отсутствует. Повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в плазме обнаруживается в пубертатном возрасте и сохраняется на протяжении всей жизни больного. Обычно степень повышения уровня липидов невелика и непостоянна, так что у больных при одном обследовании может быть выявлено лишь некоторое увеличение количества холестерина, а при другом — на этом фоне лишь повышение уровня триглицеридов. Ксантомы не образуются. Однако развивается преждевременный атеросклероз, а частота инфаркта миокарда в среднем возрасте увеличивается независимо от пола больного.

В семейном анамнезе часто есть указания на раннее заболевание коронарных артерий. Гиперлипидемию смешанного типа обнаруживают примерно у 10 % всех больных с инфарктом миокарда. Частота ожирения, гиперурикемии и нарушения толерантности к глюкозе повышена, особенно у больных с гипертриглицеридемией. Однако эта связь не столь выражена, как при семейной гипертриглицеридемии.

Патогенез. Заболевание наследуется как аутосомный доминантный признак, что означает мутацию одиночного гена. При семейных обследованиях обнаруживают гиперлипидемию примерно у половины родственников больного первой степени родства. Однако уровень липидов в крови у разных больных из одной и той же семьи варьирует так же, как и у одного и того же больного в разное время. Примерно у 1/3 родственников, страдающих гиперлипидемией, выявляют гиперхолестеринемию (липопротеинемия, тип 2а), у 1/3—гипертриглицеридемию (тип 4) и у 1/3—гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию одновременно (тип 2б). У большинства больных родственников уровень липидов в плазме чуть выше 95-й перцентили от уровня в общей популяции и периодически оказывается в пределах нормы.

Несмотря на то что степень генетической гетерогенности (если она есть) и природа первичного биохимического нарушения остаются неизвестными, у больных повышена скорость секреции ЛПОНП печенью. В зависимости от взаимодействия факторов, регулирующих эффективность превращения ЛПОНП в ЛПНП и катаболизма ЛПНП, гиперпродукция ЛПОНП может проявляться повышением уровня либо самих ЛПОНП (гипертриглицеридемия), либо ЛПНП (гиперхолестеринемия), либо тех и других. Диабет, алкоголизм и гипотиреоз усиливают выраженность гиперлипидемии.

Диагностика. Не существует ни клинических, ни лабораторных методов, которые позволили бы с уверенностью диагностировать гиперлипидемию множественного типа у больного с гиперлипидемией. Любая из липопротеинемий (типы 2а, 26 и 4) может сопровождать другие состояния (см. табл. 315-3 и 315-4). Однако гиперлипидемию множественного типа следует подозревать у каждого больного с легкой степенью гиперлипопротеинемии, тип которой меняется во времени. Диагноз подтверждается при обнаружении разных липопротеинемий у родственников больного. Сухожильные ксантомы у больного или его родственников или гиперхолестеринемия у его родственников в возрасте до 10 лет позволяют исключить этот диагноз.

Лечение. Лечение должно быть направлено на снижение уровня преимущественно повышенного в момент обследования типа липидов. Показаны обычные мероприятия, такие как уменьшение массы тела, ограничение насыщенного жира и холестерина в диете и исключение алкоголя и пероральных контрацептивов. Повышенный уровень триглицеридов может снижаться под действием никотиновой кислоты или гемфиброзила. При изолированном повышении уровня холестерина следует назначить смолы, связывающие желчные кислоты. Однако у некоторых больных снижение уровня холестерина вследствие этих мероприятий сопровождается повышением уровня триглицеридов.





Первичные гиперлипопротеинемии неизвестной этиологии



Полигенная гиперхолестеринемия. По определению, у 5 % лиц в популяции уровень холестерина ЛПНП превышает 95-й перцентиль, поэтому у них диагностируют гиперхолестеринемию (липопротеинемия типа 2а или 2б). В среднем из каждых 20 один страдает гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и два — гиперлипидемией множественного типа. У остальных 17 гиперхолестеринемия бывает полигенной, обусловленной не одиночным мутантным геном, а сложным взаимодействием многочисленных генетических факторов и факторов окружающей среды.

Большинство факторов остается неизвестным. Вероятно, существуют тонкие генетические различия, касающиеся многих процессов регуляции холестеринового обмена. Например, у здоровых может существовать генетический полиморфизм белков, регулирующих скорости всасывания холестерина в кишечнике, синтеза желчных кислот и холестерина и синтеза или разрушения ЛПНП. Какие-то неблагоприятные сочетания этих несколько модифицированных белков с факторами внешней среды, такими как диета с высоким уровнем холестерина или насыщенного жира, могли бы обусловливать повышение уровня холестерина в плазме.

Клинически полигенную гиперхолестеринемию отличают от семейной и от гиперлипидемии множественного типа путем: 1) обследования членов семьи больного (при полигенной гиперхолестеринемии гиперлипидемию обнаруживают не более чем у 10 % родственников первой степени родства, а при двух других заболеваниях — у 50 % из них) и 2) выявления сухожильных ксантом (отсутствуют при полигенной гиперхолестеринемии и гиперлипидемии множественного типа, но определяются примерно у 75 % взрослых гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией) .

У некоторых больных с полигенной гиперхолестеринемией снижения уровня холестерина удается добиться путем ограничения количества насыщенного жира и холестерина в диете. В других случаях требуется медикаментозное лечение. У больных последней группы иногда бывает эффективным пробукол. Можно назначить также холестирамин с никотиновой кислотой или без нее.

Спорадическая гипертриглицеридемия. Кроме некоторых форм первичной гипертриглицеридемии, иногда у лиц, у родственников которых не выявлена гиперлипидемия, определяют эндогенную гипертриглицеридемию с гиперхиломикронемией или без нее. Это состояние назвали спорадической гипертриглицеридемией. Больные представляют собой гетерогенную группу. Некоторые из них можно было бы наверняка отнести к одной из упоминавшихся групп генетических нарушений, если бы удалось определить уровень липидов у достаточно большого числа родственников. Кроме как по отсутствию родственников с гиперлипидемией, лиц со спорадической гипертриглицеридемией невозможно отличить по клиническим признакам от больных с теми формами первичной гипертриглицеридемии, которые обусловлены мутацией одиночных генов. Поскольку больные со спорадической гипертриглицеридемией могут страдать гиперхиломикронемией и панкреатитом, их следует лечить диетой и лекарственными препаратами так же, как при семейной форме болезни.

Семейная гиперальфалипопротеинемия. Это состояние характеризуется повышенным уровнем в плазме ЛПВП, которые называют также альфа-липопротеинами. Содержание в плазме ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов остается в пределах нормы. Повышение уровня ЛПВП сопровождается небольшим увеличением количества общего холестерина в плазме. Несмотря на изолированное повышение уровня холестерина ЛПВП в плазме у некоторых лиц, подвергшихся действию хлорированных углеводородных пестицидов, у больных алкоголизмом или у леченных эстрогенами, в большинстве случаев гиперальфалипопротеинемия имеет генетическую основу. В некоторых семьях она наследуется как аутосомный доминантный признак, тогда как в других можно предполагать мультифакториальную или полигенную основу заболевания. У некоторых лиц с семейной гиперальфалипопротеинемией отчетливые клинические проявления отсутствуют.

'Гиперальфалипопротеинемия ассоциируется с некоторым увеличением продолжительности жизни и явным снижением частоты инфаркта миокарда. Механизм повышения уровня ЛПВП в плазме при этом заболевании не расшифрован.



Вторичные гиперлипопротеинемии



Вторичные гиперлипопротеинемии сопровождают разнообразные клинические состояния (см. табл. 315-4). Чаще всего встречающиеся формы вторичной гиперлипопротеинемии сопровождают сахарный диабет, она развивается при злоупотреблении алкоголем и приеме пероральных контрацептивов.

Сахарный диабет. У больных сахарным диабетом выявляют три типа гипертриглицеридемии. Классическая диабетическая гиперлипемия заключается в резком повышении уровня триглицеридов в плазме при недостаточности инсулина или инсулинорезистентности на протяжении многих недель или месяцев. При дефиците инсулина в плазме прогрессивно увеличивается концентрация ЛПОНП, а в дальнейшем и хиломикронов. Уровень триглицеридов может достигать 250 г/л. В этом случае появляются эруптивные ксантомы, липемия сетчатки и гепатомегалия. Часто имеет место кетоз, но выраженный ацидоз нехарактерен. Эта форма гиперлипемии сопровождает только частичную недостаточность инсулина. Ее удается обычно купировать с помощью обезжиренной диеты и инсулина, хотя уровень триглицеридов при этом не всегда нормализуется полностью.

Второй тип гипертриглицеридемии при диабете сопровождается острым кетоацидозом. У больного обычно появляется легкая степень гиперлипидемии на фоне повышения уровня ЛПОНП, но не хиломикронов. Иногда, однако, определяют заметное повышение уровня триглицеридов с развитием липемии сетчатки. В этих случаях в сыворотке присутствуют как ЛПОНП, так и хиломикроны.

При третьем типе гипертриглицеридемии незначительно или умеренно повышается уровень ЛПОНП в плазме, не корригируемым даже адекватной компенсацией диабета. Обычно это происходит у тучных больных. Поскольку в большинстве случаев компенсированного диабета уровень триглицеридов в плазме находится в пределах нормы, у некоторых больных с устойчивой гипертриглицеридемией, по всей вероятности, имеется одна из форм семейной гиперлипопротеинемии. Действительно, при обследовании членов семьи больного выявляют, что многие из них являются носителями врожденного дефекта, характерного для семейной гипертриглицеридемии, который наследуется независимо от сахарного диабета.

Недостаточность инсулина или инсулинорезистентность при диабете обусловливают повышение уровня ЛПОНП двумя механизмами. При остром дефиците инсулина секреция ЛПОНП печенью усиливается как вторичная реакция на повышенную мобилизацию свободных жирных кислот из жировой ткани. По мере увеличения продолжительности гипоинсулинемии снижается и скорость удаления ЛПОНП и хиломикронов из крови вследствие снижения активности липопротеидлипазы.

Злоупотребление алкоголем. У многих лиц ежедневное потребление больших количеств этанола может вызывать бессимптомное повышение уровня триглицеридов в плазме вследствие увеличения в ней концентрации ЛПОНП. Однако иногда потребление этанола сопровождается резкой и клинически проявляющейся гиперлипидемией с повышением в плазме уровней как ЛПОНП, так и хиломикронов (липопротеинемия типа 5). В большинстве случаев после выхода этих больных из состояния тяжелой алкогольной гиперлипидемии уровень ЛПОНП остается несколько повышенным (липопротеинемия типа 4), что свидетельствует об одной из форм семейной гипертриглицеридемии или гиперлипидемии множественного типа, которые усиливаются и переходят в тип 5 под влиянием этанола.

Этанол повышает уровень триглицеридов в плазме прежде всего потому, что ингибирует окисление жирных кислот и увеличивает их синтез в печени. Избыточное количество жирных кислот эстерифицируется в триглицериды. Какая-то часть избытка триглицеридов накапливается в печени, что обусловливает ее типичное увеличение и перегрузку жиром («печень алкоголика»). Остальная часть образующихся триглицеридов высвобождается в плазму, в результате чего усиливается секреция ЛПОНП. При развитии выраженной алкогольной гиперлипидемии, вероятно, частично нарушается катаболизм этих частиц. По мере увеличения концентрации ЛПОНП они начинают конкурировать с хиломикронами за гидролиз липопротеинлипазой, поэтому концентрация хиломикронов в плазме также увеличивается.

При резкой алкогольной гиперлипидемии часто появляются эруптивные ксантомы и развивается липемия сетчатки. Самое тяжелое осложнение (панкреатит) иногда трудно диагностировать потому, что повышенный уровень триглицеридов мешает определению амилазы в сыворотке. Нет свидетельств того, что гиперлипидемия может быть обусловлена панкреатитом. Скорее всего, наоборот, она служит причиной этого тяжелого осложнения.

Плазма больных с алкогольной гиперлипидемией имеет смета нообразный вид. Если пробу крови берут в присутствии Са-ЭДТА и плазму помещают на ночь в холодильник, то хиломикроны всплывают на поверхность, а слой под ними остается мутным из-за одновременно повышенного уровня ЛПОНП и хиломикронов (тип 5).

Пероральные контрацептивы. Прием эстрогенсодержащих противозачаточных средств сопровождается увеличением скорости секреции ЛПОНП печенью. У большинства женщин повышается и катаболизм ЛПОНП, поэтому уровень триглицеридов в плазме повышается умеренно. Однако у женщин с исходным генетическим нарушением (семейная гипертриглицеридемия или гиперлипидемия множественного типа) содержание триглицеридов ЛПОНП в плазме может увеличиваться очень значительно, и при приеме эстрогенсодержащих препаратов развивается гиперхиломикронемия. У них легкая степень гипертриглицеридемии обычно определяется еще до начала приема пероральных контрацептивов и, вероятно, не активируется катаболизм ЛПОНП в ответ на оптимизацию продукции этих частиц. Повышение уровня ЛПОНП препятствует нормальному разрушению хиломикронов липопротеинлипазой, поэтому развивается вторичная гиперхиломикронемия. В этих случаях может развиться тяжелая форма панкреатита.

Прием пероральных контрацептивов может служить фактором риска тромбоэмболической болезни у молодых женщин, особенно при предсуществующей гиперхолестеринемии. В связи с этим перед началом приема противозачаточных средств необходимо определить уровни холестерина и триглицеридов в плазме. Гиперлипидемия служит противопоказанием для их приема.



Редкие нарушения липидного обмена



В табл. 315-5 суммированы клинические и патофизиологические особенности пяти редко встречающихся аутосомно-рецессивных нарушений липидного обмена. При двух из них (абеталипопротеинемия и танжерская болезнь) основа нарушения заключается в снижении уровня липидов в плазме. При двух других (церебро-сухожильный ксантоматоз и ситостеролемия) врожденный дефект обусловливает накопление в тканях необычных стеролов. При недостаточности лецитинхолесте-ринацилтрансферазы (ЛХАТ) исходная мутация провоцирует нарушение структуры липопротеинов плазмы и накопление в тканях неэстерифицированного холестерина.



Таблица 315-5. Редко встречающиеся аутосомно-рецессивные нарушения липидного обмена

Редко встречающиеся аутосомно-рецессивные нарушения липидного обмена

<< | >>
Источник: Т.Р.Харрисон. Внутренние болезни Часть 2. 1992

Еще по теме ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ И ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА:

  1. Патология накопления. Нарушение белкового, липидного, углеводного и минерального обмена. Нарушение обмена нуклеиновых кислот. Гиалиновые изменения. Патология хромопротеидов.
  2. 2.2. НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
  3. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
  4. Нарушения преимущественно липидного обмена
  5. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза
  6. Другие причины нарушения барьерных свойств липидного слоя мембран
  7. Другие нарушения пуринового обмена
  8. ПОДАГРА И ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА
  9. ГАЛАКТОЗЕМИЯ, НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГАЛАКТОКИНАЗЫ И ДРУГИЕ РЕДКИЕ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
  10. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
  11. Патология межуточного обмена белков (нарушение обмена аминокислот)
  12. Нарушение электрической стабильности липидного слоя
  13. Нарушение функции нервной системы, вызванное наследственно обусловленным нарушением обмена веществ
  14. МОРФОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ БЕЛКОВОГО, ЛИПИДНОГО И ПИГМЕНТНОГО ОБМЕНОВ. ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЫЗВЕСТВЛЕНИЕ. ГИАЛИНОВЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
  15. Нарушения обмена триглицеридов и нейтрального жира