Медикаментозная гиполипидемическая терапия.

Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты. Секвестранты желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл.
17).

Таблица 17.

Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов.

Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов

Основной задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, по-скольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Показания к назначению различных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от типа ГЛП представлены в таблице 18.

Таблица 18.

Показания к назначению гиполипидемических препаратов.

Показания к назначению гиполипидемических препаратов.

Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ (2,3 ммоль/л). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией (> 4,5 ммоль/л). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемических препаратов.

Таким образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются сек-вестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны больным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациентов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать больным с любыми типами ГЛП. Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встречающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

В 1976 году был открыт новый класс антибиотиков – монокалины, которые специфически подавляют активность фермента ГМГ КоА редуктазы, катализирующего раннюю реакцию биосинтеза ХС. К препаратам этой группы, называемых статинами, относятся ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин (табл. 19).

Ловастатин (Lovastatin), правастатин (Pravastatin) и симвастатин (Simvastatin) получаются посредством грибной ферментации (из грибков Penicillium brevicompactum, Asper-gillus terreus). Флувастатин (Fluvastatin), аторвастатин (Atorvastatin) и церивастатин (Cerivastatin) - полностью синтетические препараты. Метаболизм, или биотрансформация, ловастатина, симвастатина, аторвастатина и церивастатина идет по пути цитохрома Р 450 (CYP) 3А4. Метаболизм флювастатина идет по CYP2C9, а в трансформацию правастатина этот механизм практически не входит. Правастатин чрезвычайно гидрофилен по сравнению с другими статинами, за исключением флювастатина, занимающего промежуточное положение по физико-химическим свойствам. Показано, что эти различия в гидрофильности не имеют клинического значения [19, 20].

В августе 2001 года компания Байер объявила о прекращении продаж церивастати-на (Липобай) ввиду повышенного риска миопатий и 31 случая зарегистрированной смерти от рабдомиолиза. Почти половина случаев рабдомиолиза была обусловлена комбинированной терапией Липобаем и гемфиброзилом (Furberg C. et al., 2001).

Таблица 19.

Наименования и дозировки статинов.

Наименования и дозировки статинов.

Фармакодинамика.

Основная часть ХС, транспортируемая липопротеинами плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется внутри организма. Печень является одним из наиболее важных органов биосинтеза ХС. В результате подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы под действием статинов снижается пул ХС в клетках печени. Вследствие этого увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и ЛПОНП из плазмы крови путем эндоцитоза. Статины снижают также печеночный синтез и секрецию апопротеинов (апо) В-100 и липопротеинов с высоким содержанием ТГ [14].

Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 22-42 % и ХС ЛПНП на 27-60 % в зависимости от суточной дозы (табл. 20), причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 6-7 %. Отмечается также значительное снижение апо В и Е в плазме (на 15-25 %) [31, 32, 40].

Таблица 20.

Сравнительная эффективность статинов.

Сравнительная эффективность статинов

Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максималь-ный эффект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к ис-ходному уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата, терапевтиче-ский эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Фармакокинетика.

Все статины быстро всасываются при приеме внутрь (от 30 до 98 %), причем мак-симальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5 – 4 часов. Прием пищи не ока-зывает существенного влияния на всасывание симвастатина, увеличивает концентрацию ловастатина в крови и снижает биодоступность остальных статинов. После всасывания все статины подвергаются биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой системной биодоступности. Так, лактоновые кольца ловастатина и симвастатина гидролизуются в гепатоцитах до открытых активных форм. Другой путь печеночной трансформации большинства статинов в активные метаболиты осуществляется с помощью микросомального изофермента цитохрома Р-450 3А4, тогда как флувастатин метаболизируется на 50-80 % с помощью изофермента Р-450 2С9. За исключением аторвастатина, статины частично выводятся почками (от 6 до 20 %). В сявзи с этим у больных с почечной недостаточностью сывороточная концентрация статинов может быть повышена [14].

Применение.

Статины назначаются в дозе от 20 до 80 мг в сутки однократно с вечерним прие-мом пищи или в 2 приема. В связи с тем, что биосинтез ХС осуществляется главным образом во время сна, вечерний прием препарата более эффективен, чем утренний. Начальная доза увеличивается через каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень ХС плазмы крови. Доза препарата может быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 2,6 ммоль/л. Поддерживающее лечение статинами должно проводиться длительно, если врач рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза.

Эффективность применения статинов с целью первичной и вторичной профилактики ИБС представлена в таблице 21 [28, 29, 32, 40, 42, 45].

Таблица 21.

Обзор результатов наиболее крупных исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС с помощью статинов.

Обзор результатов наиболее крупных исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС с помощью статинов

Плеотропные эффекты статинов.

В последние годы у статинов обнаружено множество новых терапевтических свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием, хотя в некоторых слу-чаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием статинов. Речь идет о так называемых плеотропных, т.е. дополнительных эффектах пре-паратов, не зависящих от их основного механизма действия (табл. 22) [1, 37, 44,].







Таблица 22.

Систематизация плеотропных эффектов статинов.

Систематизация плеотропных эффектов статинов

Побочные эффекты статинов.

Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2 %).

? Чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе).

? Гепатотоксичность. При лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита с 3-х кратным повышением трансаминаз сыворотки крови (примерно у 1 % больных). При своевременной диагностике и отмене препарата симп-томы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз со-храняется в течение нескольких недель. Однако гепатит редко встречается при назна-чении обычных терапевтических доз статинов (в пределах 10-40 мг). Если трансаминазы увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется.

? Миопатия – редкий (0,06 – 0,24 %), но наиболее тяжелый ПЭ, типичный для всех статинов, связан с дозой препарата. Проявляется в виде распространенной миалгии и мышечной слабости, повышения уровня креатинфосфокиназы более 1000 ед/л. Очень редко развиваются рабдомиолиз и почечная недостаточность. Риск миопатий увеличи-вается при комбинации ловастатина с гемфиброзилом (до 5 %), с никотиновой кисло-той (до 3 %), с эритромицином и циклоспорином (до 30 %). По данным длительных исследований (4S, 1994; HPS.,1999) риск миопатии при лечении симвастатином в дозе 20-40 мг/сут составляет 0,02-0,05 %.

? Возникновение бессонницы возможно при приеме гидрофобных препаратов (ловастатина и симвастатина). В таких случаях рекомендуется использовать правастатин, который не проникает через гемато-энцефалический барьер.

? Генерализованное экзематозное поражение кожи (при приеме симвастатина).

? В экспериментах на животных при использовании больших доз ловастатина, симвастатина и флувастатина описано развитие катаракты. Однако при проведении клинических испытаний офтальмологических изменений, вызванных статинами, не отмечено.

Лечение статинами рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния больного, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Лечение статинами не оказывает клинически значимого влияиния на интез стероидных гормонов надпочечников и половых желез [13].

Противопоказания.

? Беременность;

? Прием имуносупрессивных препаратов;

? Тяжелая недостаточность функции печени с повышением трансаминаз;

? Гиперчувствительность к статинам.

Взаимодействие статинов с другими препаратами.

? Циклоспорин, гемфиброзил, никотиновая кислота и эритромицин - повышение риска развития миопатии;

? Секвестранты желчных кислот – снижение абсорбции правастатина и флувастатина;

? Гемфиброзил с ловастатином – повышение уровня креатинфосфокиназы;

? Рифампицин – снижение биодоступности флувастатина;

? Циметидин, ранитидин и омепразол – небольшое увеличение биодоступности флувастатина.

? Варфарин и другие антикоагулянты – дополнительное увеличение протромбинового времени.

На базе кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования проведено клиническое испытание вазилипа (симвастатин), KRKA.

Цель исследования: оценить эффективность гиполипидемического действия вазилипа у больных метаболическим синдромом с гиперлипидемией.

Материалы и методы. В исследование были включены 10 пациентов с ожирением, артериальной гипертензией I и II стадии, гиперлипидемией в возрасте от 35 до 59 лет, из них 8 женщин и 2 мужчин. Длительность артериальной гиепртензии от 5 до 15 лет, длительность ожирения от 2до 19 лет. Пациенты ранее липиднормализующую терапию не принимали. Критерии исключения: уровень ТГ свыше 5,0 ммоль/л. Клиническое обследование включало расчет ИМТ, отношения ОТ/ОБ, измерение АД по стандартному протоколу. Лабораторное обследование включало определение общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ; определение трансаминаз сыворотки крови, креатинина, глюкозы капиллярной крови исходно и через 12 недель терапии. Антропометрические данные представлены в таблице 23. Исследование проводилось как открытое, несравнительное, проспективное. Пациенты принимали вазилип в суточной дозе 10 мг в вечернее время в течение 12 недель, параллельно всем пациентам рекомендовали гиполипидемическую диету.

Результаты. Динамика показателей липидного спектра, трансаминаз и креатинина представлена в таблице 24.



Таблица 23.

Антропометрическая характеристика пациентов, M?m.

Антропометрическая характеристика пациентов



Таблица 24.

Динамика биохимических показателей в процессе терапии вазилипом, M?m.

Динамика биохимических показателей в процессе терапии вазилипом



Значимого снижения ИМТ и ОТ/ОБ за период наблюдения не отмечено. По результатам исследования выявлено достоверное снижение уровней ХС ЛПНП и индекса атеро-генности, но целевого уровня ХС ЛПНП не было достигнуто. Выявлена положительная динамика липидного спектра в виде снижения уровня общего холестерина. Переноси-мость препарата вазилип оценена как удовлетворительная. Побочных эффектов на препарат не отмечено. В связи с тем, что не было достигнуто целевых уровней липидов, всем пациентам было рекомендовано продолжить терапию вазилипом в суточной дозе 20 мг/сут. Согласно рекомендациям американских и европейских экспертов, именно сниже-ние уровня ХС ЛПНП является первичной целью при наличии гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии. Таким образом, применение вазилипа у больных метаболическим синдромом с дислипидемией является патогенетически обоснованным.

Производные фиброевой кислоты.

Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко применявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибратами - гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 25).

Фармакодинамика.

Фибраты активируют специфические факторы транскрипции, относящиеся к подклассу ядерных гормональных рецепторов; они имеют название рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (ППАР). Одна из форм ППАР, которая экспрес-сирована преимущественно в печени, является медиатором действия фибратов наключевые белки обмена липопротеинов. Через ППАР осуществляется действие фибратов по активации липопротеинлипазы через потенцирование гена фермента липопротеинлипазы и снижение синтеза ингибитора липопротеинлипазы – апо-С III [14].

Таблица 25.

Наименования и дозировки фибратов.

Наименования и дозировки фибратов

Фармакологические эффекты фибратов, опосредуемые через активацию ППАР:

? Индукция липолиза липопротеинов, обогащенных триглицеридами, усиление активности липопротеинлипазы из-за снижения содержания апо-С III.

? Индукция захвата печенью свободных жирных кислот из кровотока и снижение продукции ТГ в печени. Захваченные жирные кислоты превращаются в дериваты Ацил-КоА и подвергаются окислению и катаболизму, в связи с чем не используются для синтеза ТГ.

? Активация удаления ЛПНП из кровотока. Изменение состава ЛПНП под действием фибратов делает ЛПНП более аффинным субстратом для взаимодействия с рецепторами к ЛПНП.
Частицы ЛПНП эффективно захватываются из кровотока рецепторами печенчных клеток и катаболизируются в них. Именно эти процессы ответственны за снижение до 30 % повышенного уровня ХС ЛПНП под действием фибратов.

? Снижение процессов обмена нейтральными липидами (эфирами холестерина и ТГ) липопротеинов различных классов.

? Увеличение подукции ЛПВП (через активацию синтеза апо-АI и апо-АII), стимуляция обратного транспорта холестерина.

Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматри-вают в качестве резервной группы препаратов. Одновременно со снижением ТГ проявляется и действие фибратов по активации рецептор-опосредуемого удаления из кровотока ЛПНП, вследствие чего снижается уровень ЛПНП. Нормализация трансформации ЛОНП в активные по отношению к рецептору-ЛПНП под действием фибратов является результатом снижения синтеза апо-С III печенью и стимуляция экспрессии липопротеинлипазы.

Уменьшение общего количества липопротеинов, обогащенных ТГ, снижает переход на них эфиров ХС с ЛПВП, поэтому уровень ХС ЛПВП повышается. При комбинированной гиперлипидемии фибраты сдвигают субфракционный спектр с преобладанием мелких плотных частиц ЛПНП в сторону преобладания крупных менее атерогенных частиц ЛПНП.

Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желч-нокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибра-том и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких слу-чаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.

Противопоказания.

? Нарушенная функция печени, включая билиарный цирроз печени;

? Указания в анамнезе на калькулезный холецистит;

? Тяжелая почечная недостаточность;

? Алкоголизм;

? Беременность и кормление грудью.

Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании - Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ - на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился.

Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к умень-шению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП - на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в резуль-тате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить под-группу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%.

В исследовании BECAIT в течение 5 лет наблюдали 97 мужчин, перенесших ИМ и имев-ших стеноз хотя бы одной коронарной аретрии. Уровень ХС был выше 5,2 ммоль/л, а ТГ выше 1,6 ммоль/л. Основная группа получала безафибрат по 600 мг/день, а контрольная – плацебо. Лечение безафибратом сопровождалось достоверным снижением общего ХС на 14 %, ТГ на 23 %, фибриногена на 17 %, уровень ХС ЛПВП повысился на 8,6 %. Отмечено уменьшение степени прогрессирования атеросклероза по минимальному диаметру просвета коронарной артерии в сравнении контрольной группой.

Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС или пациентов из группы повышенного риска ее развития.

Секвестранты желчных кислот.

Секвестранты (или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол применяются для лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смо-лы (полимеры), не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной ме-ханизм действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот (до 0,5-0,7 г/сут), которые синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбируется из просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. СЖК "разрывают" энтерогепатическую циркуляцию, что приводит к дополнительному образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС. Следствием этого является компенсаторное повышение активности В/Е рецепторов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови [13].

Фармакодинамика.

При терапии СЖК уровень общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП - на 15-20%. Одновременно наблюдается небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание ТГ либо не изменяется, либо увеличивается, что объясняют компенсаторным увеличением синтеза ЛПОНП. Это вынуждает с большой осторожностью подходить к назначению холестирамина и колестипола больным с сопутствующей гипертриглицери-демией.

Фармакокинетика.

СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.

Показания.

? Как дополнение к статинам для усиления действия на высокий уровень ОХС и ХС ЛПНП.

? Идеальными кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с "чистой" гиперхолестеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто (примерно у 10% больных с ГЛП).

? Кожный зуд при частичной закупорке желчных путей; первичный билиарный цирроз печени с повышенным уровнем ХС в сыворотке крови.

Противопоказания.

? Полная обструкция желчевыводящего протока;

? Семейная дисбеталипопротеинемия;

? Высокая гипертриглицеридемия (более 5,6 ммоль/л);

? Указания в анамнезе на гиперчувтвительность к препарату.

Применение.

Холестирамин и колестипол выпускаются в виде гранул, расфасованных в пакетики по 4 и 5 г соответственно. Эффективность и переносимость препаратов в этих (и кратных им) дозах одинакова. Содержимое пакетика растворяют в стакане воды или фруктового сока и принимают во время еды. Начальная доза холестирамина составляет 4 г, а колестипола - 5 г при приеме два раза в день. При недостаточной эффективности дозировки препаратов повышают, увеличивая частоту приема до трех раз в день. Как правило, доза холестирамина не превышает 24 г (колестипола - 30 г) в сутки из-за возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов.

СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.

Побочные эффекты.

? Наиболее частые – запоры (у взрослых они могут быть предупреждены потреблением хлеба, обогащенного клетчаткой), часто являющиеся основной причиной отмены пре-парата; желудочно-кишечные расстройства (обструкция кишечника, пептическая язва, метеоризм, изжог, диарея при приеме больших доз, болезненность в прямой кишке, стеаторея).

? Повышение уровня ТГ в плазме крови (если клинически незначимое, то не требует вмешательства); повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови.

? Холелитиаз (требуется отмена препарата), холецистит.

? Кровотечения из-за дефицита витамина К; гематурия.

? Гиперхлоремический ацидоз.

? Головная боль, беспокойство, головокружение, обморочные состояния.

Из препаратов-секвестрантов нового поколения следует отметить колестимид (colestimid, colestan). Этот препарат назначается в виде гранул или таблеток по 500 мг в суточной дозе 2,5-4,0 г. По данным клинических исследований, колестимид снижает уровень ХС ЛПНП на 22 % и повышает ХС ЛПВП на 8 % (Nikaya N. et al., 2000). Другой перспективный препарат из этого класса – колесевелам в дозах 1,5-3,75 г снижал уровень ХС ЛПНПдо 19 %.

Никотиновая кислота.

Никотиновая кислота (НК) представляет собой витамин РР из группы В. Однако дозы НК, взывающие гиполипидемические эффекты (до 2-3 г/сут), во много раз выше доз, применяемых для обеспечения ее действия, как витамина. Гиполипидемическая актив-ность НК в дозе более 2 г/сут обнаружена уже в 1962 году.

Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из кото-рых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое умень-шается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%). Существенной особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на 15-30%, что связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и основного апопротеида, входящего в их состав - апо А-I. Благоприятное влияние НК на основные показатели липидного спектра позволяет использовать ее при ГЛП IIа, IIв и IV типов [14].

Начало эффекта НК в отношении снижения концентрации ТГ – через несколько часов, а ОХС – через 2 недели после начала лечения. Пик действия наступает через 2 месяца или позже. Гиполипидемический эффект сохраняется еще 2-6 недель после прекращения приема НК.

Существует несколько основных лекарственных форм НК:

1. Кристаллический порошок – препарат непролонгированного действия, который ранее был единственной лекарственной формой НК. Из-за необходимости более точного дозирования при постепенном увеличении дозы, а также побочных эф-фектов не нашел широкого применения.

2. Формы НК пролонгированного действия, обеспечивающие постепенное высвобождение препарата:

? В виде соединения НК с полигелем;

? НК в капсулах вместе с инертным наполнителем;

? НК в матрице из тропического воска (эндурацин);

В последние годы появились также производные НК, которые наряду с характерным для НК гиполипидемическим эффектом, лишены некоторых существенных побочных эффек-тов: аципимокс (олбетам), никофураноз (брадилан). В отличие от никотиновой кислоты аципимокс не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что дает возможность назначения этого препарата при СД 2 типа. Данная возможность была показана при исследовании лечебного эффекта аципимокса у 3000 больных СД 2 типа в 150 диабетических центрах Италии. Назначение аципимокса приводило не только к уменьшению общего ХС и ТГ, но и улучшению контроля гликемии.

Применение.

Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г. Иногда при-меняют и более высокие дозы (до 6 г в сутки). Однако назначению НК в терапевтических дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица, головной болью, кожным зудом, тахикардией. Со временем при систематическом приеме вазодилатирующий эффект НК редуцируется (хотя и не полностью) - к нему развивается толерантность. Поэтому терапию НК приходится начинать с приема небольших, заведомо неэффективных доз, выжидая развития толерантности и затем поэтапно увеличивая дози-ровки. Рекомендуемая начальная доза НК составляет 0,25 г 3 раза в день. Обычно требу-ется 3-4 нед. для выхода на терапевтический уровень. В том случае, если больной преры-вает на 1-2 дня прием НК, чувствительность артериолярных рецепторов к препарату восстанавливается и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново. Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в соче-тании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике.

Побочные эффекты.

1. обусловленные активацией простагландинов – покраснение кожи, головокружение, гипотония и сердцебиение;

2. нарушение толерантности к углеводам;

3. повышение уровня мочевой кислоты в крови;

4. появление сыпи;

5. токсическое воздействие на печень, желудочно-кишечные расстрой-ства.

Противопоказания.

? указания в анамнезе на кровотечение, язвенная болезнь;

? гиперурикемия, подагра;

? сахарный диабет;

? тяжелое заболевание печени;

? беременность, кормление грудью.

Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС изучалась в одном из наиболее известных ранних длительных рандомизированных контролируемых исследований - Коронарном Лекарственном Проекте, которое завершилось в 1975 г. НК по 3 г в день в течение 5 лет получали более 1000 больных. Терапия НК сопровождалась снижением уровня ХС на 10%, ТГ - на 26% и привела к статистически значимому снижению заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда на 27% по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. Однако существенного снижения общей и коронарной смертности выявлено не было. Лишь при повторном обследовании пациентов, проведенном спустя 15 лет после окончания данного исследования, было показано, что в группе лиц, принимавших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности.

Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эф-фектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксич-ность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.
Задать вопрос врачу онлайн
<< | >>
Источник: А.И. Кузин, А.А. Васильев, М.А. Чередникова, О.В. Камерер. Диагностика и лечение дислипидемии у больных метаболическим синдромом. 2003

Еще по теме Медикаментозная гиполипидемическая терапия.:

  1. Комбинированная медикаментозная терапия гиперлипидемий.
  2. Медикаментозная терапия
  3. Медикаментозная терапия
  4. Медикаментозная терапия
  5. Медикаментозная терапия
  6. Медикаментозная составляющая нейропротективной терапии
  7. Принципы медикаментозной и радикальной терапии болевых синдромов
  8. Гиполипидемические лекарственные средства различных групп
  9. Гиполипидемические лекарственные средства — производные никотиновой кислоты
  10. Гиполипидемические (антиатеросклеротические) средства
  11. Гиполипидемические лекарственные средства группы статинов
  12. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
  13. Гиполипидемические (противоатеросклеротические) лекарственные средства
  14. Гиполипидемические лекарственные средства — производные фиброевой кислоты
  15. Частота медикаментозных поражений печени
  16. Медикаментозная зависимость
  17. Морфология медикаментозных изменений и заболеваний печени
  18. Перкутанные коронарные вмешательства и медикаментозное лечение
  19. Среда: обсуждение медикаментозного лечения