<<
>>

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ; БОЛЕЗНИ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА

Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin)





Гипофиз, по праву называемый главной железой, продуцирует шесть основных гормонов и, кроме того, служит хранилищем еще двух.
Гормон роста (ГР) регулирует рост и оказывает существенное влияние на межуточный обмен (см. гл. 322). Пролактин (ПРЛ) необходим для лактации. Лютеинизирующий (Л Г) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны контролируют активность половых желез у мужчин и женщин. Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) регулирует функцию щитовидной железы. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) определяет глюкокортикоидную функцию коры надпочечников. Все эти гормоны синтезируются в передней доле гипофиза. Антидиуретический гормон (аргинин-вазопрессин, АВП) и окситоцин продуцируются нейронами гипоталамуса и запасаются в задней доле гипофиза (см. гл. 323). АВП контролирует задержку воды в почках; окситоцин необходим для отделения молока во время лактации (рис. 321-1).

Между передней долей гипофиза и тремя его железами-мишенями — гонадами, корой надпочечников и щитовидной железой существуют важнейшие обратные связи. При недостаточности или удалении гонад возрастают концентрации ЛГ и ФСГ. Это состояние известно как первичный гипогонадизм. При удалении или разрушении коры надпочечников возникает первичная надпочечниковая недостаточность (или аддисонова болезнь) и в сыворотке крови повышается концентрация АКТГ. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) характеризуется повышенной концентрацией ТТГ.

При разрушении или удалении гипофиза исчезновение тропных гормонов приводит к вторичным гипогонадизму, надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Выпадают также 4)ункции гормона роста и пролактина. Антидиуретическая и окситоцпновые функции при разрушении гипофиза не меняются, если только не затронуты места их образования в гипоталамусе.

Гипофиз в свою очередь находится под контролем гипоталамуса, который вырабатывает ряд химических посредников (гормонов). Эти гормоны синтезируются в гипоталамусе и поступают в систему портальных сосудов и по ним через ножку гипофиза — в его переднюю долю (см. рис. 321-1). При перерезке ножки гипофиза секреция ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ снижалась. Это позволило сделать вывод, что для секреции этих гормонов необходимо стимулирующее влияние гипоталамуса. В отличие от этого уровень пролактина после перерезки ножки гипофиза возрастает, свидетельствуя о том, что в норме гипоталамус оказывает на секрецию пролактина тоническое ингибирующее влияние. Повышенная секреция пролактина указывает также на то, что перерезка ножки не приводит к атрофии гипофиза. Если такая перерезка производится не слишком высоко, секреция АВП и окситоцина продолжается главным образом из аксонов, заканчивающихся в срединном возвышении гипоталамуса. При удалении гипоталамуса снижаются уровни ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, АВП и окситоцина, но содержание пролактина в плазме увеличивается (см. рис. 321-1).



Связь между гипоталамусом и гипофизом





Рис. 321-1. Связь между гипоталамусом и гипофизом (см.
в тексте).





В большинстве случаев гипоталамический контроль секреции гипофизарных гормонов осуществляется пептидами (табл. 321-1). Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) оказывает преобладающее влияние на секрецию ГР; кроме того, на секрецию ГР ингибиторное действие оказывает соматостатин. Хотя уровни ЛГ и ФСГ в физиологических условиях колеблются независимо друг от друга, основную роль в регуляции их секреции играет один и тот же рилизинг-гормон [рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), называемый также гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ)]. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) контролирует секрецию ТТГ и может влиять на секрецию пролактина, а кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) контролирует секрецию АКТГ. Кроме того, в качестве пролактинингибирующего фактора (ПИФ) выступает дофамин.

Опухоли гипофиза могут приводить как к повышению, так и к снижению продукции его гормонов или механически сдавливать соседние структуры. Наиболее часто опухоли гипофиза продуцируют пролактин и ГР — два гормона, для которых не существует простых ингибирующих петель обратной связи с органами-мишенями. Избыток пролактина ведет к галакторее и/или гипогонадизму, а избыток ГР — к гигантизму и акромегалии. АКТГ-секретирующие опухоли обусловливают болезнь Кушинга, ТТГ-секретирующие служат редкой причиной гипертиреоза. Парадоксально, но опухоли, продуцирующие гонадотропины, чаще всего приводят к гипогонадизму. Большие гипофизарные опухоли, сдавливая нормальную железистую ткань или ножку гипофиза, могут вызывать частичный или полный гипопитуитаризм и сопровождаются нарушениями зрительных полей вследствие сдавления перекреста зрительных нервов и другими неврологическими нарушениями, связанными с инвазией опухоли в кавернозные синусы или мозговые структуры.

Поражения гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм с повышенной секрецией пролактина. Недостаточность АВП, приводящая к несахарному диабету, всегда указывает на поражение гипоталамуса или высокое повреждение ножки гипофиза. При повреждении гипоталамуса могут отмечаться также нарушения чувства жажды, температурной регуляции, аппетита и артериального давления. Крупные новообразования в гипоталамусе вызывают нарушения зрительных полей, закупорку III мозгового желудочка и могут проникать в соседнюю мозговую ткань.



Таблица 321-1. Гипофизарные и гипофизотропные гормоны

Гипофизарные и гипофизотропные гормоны



1 Соматостатин ингибирует также стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ.

2 Секрецию пролактина стимулирует и ТРГ.







Анатомия и эмбриология



Питуитарная железа (гипофиз) расположена в турецком седле основной кости в основании черепа и состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. Промежуточная доля у человека рудиментарна. В норме масса гипофиза составляет 0,5—0,91

От мозга гипофиз отделяет диафрагма турецкого седла, являющаяся выростом твердой мозговой оболочки, а от сфеноидального синуса спереди и снизу — тонкий слой кости. Латеральные стенки турецкого седла примыкают к кавернозным синусам, где проходят внутренние сонные артерии, а также III, IV, V и VI пары черепных нервов. Несколько кпереди от ножки гипофиза тотчас над диафрагмой турецкого седла расположен перекрест зрительных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут сопровождаться нарушением полей зрения, параличом черепных нервов или прорастанием в сфеноидальные синусы (рис. 321 -2 и 321 -3).

Гипоталамус занимает пространство, спереди ограниченное перекрестом зрительных нервов, а сзади включающее сосковидные тельца. Сверху гипоталамус отделяется от мозгового бугра (таламуса) бороздой III желудочка. Округлое нижнее основание гипоталамуса образует серый бугор. Центральная часть основания (называемая воронкой, или срединным возвышением) образует дно III желудочка (см. рис. 321-3) и продолжается вниз, образуя ножку гипофиза. Рилизинг-факторы синтезируются в нейронах, лежащих по краям III желудочка, волокна которых оканчиваются в срединном возвышении по соседству с капиллярами портальной системы.



Соотношения между гипофизом, черепными нервами и кавернозными синуса¬ми





Рис. 321-2. Соотношения между гипофизом, черепными нервами и кавернозными синусами. Вид снизу. (Из J. А. Тагеп, — In: R. С. Schneider et al. (eds). Correlative Neurosm-serv 3d ed, Springfield, 111., Charles C. Thomas, 1982.)





Сагиттальный разрез через гипоталамо-гипофизарный комплекс человека Показаны анатомические соотношения между перекрестом зрительных нервов и ножкой гинойиза





Рис. 321-3. Сагиттальный разрез через гипоталамо-гипофизарный комплекс человека Показаны анатомические соотношения между перекрестом зрительных нервов и ножкой гинойиза (Из Reichlin in: Post et al.) '





Клеточные тела супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуцируют вазопрессин и окситоцин, которые по аксонам нервов супраоптикогипофизарного и паравентрикулогинофизарного трактов попадают в заднюю долю гипофиза.

Связь гипоталамуса с передней долей гипофиза имеет химическую, а не физическую природу. Образуемые гипоталамическими нейронами рилизинг-факторы попадают в переднюю долю гипофиза через портальную систему и стимулируют или ингибируют продукцию гипофизарных гормонов. Некоторые нейроны, содержащие вазопрессин, оканчиваются и в срединном возвышении, причем вазопрессин может стимулировать секрецию АКТГ и ГР.

Кровоток через переднюю долю гипофиза (0,8 мл/г в 1 мин) выше, чем через любой другой орган тела. Передняя доля снабжается кровью кружным путем через гипоталамус. Две ветви внутренних сонных артерий — верхние гипофизарные артерии (ВГА) разделяются в субарахноидальном пространстве вокруг ножки гипофиза и образуют капиллярную сеть в срединном возвышении. Эндотелий этих капилляров фенестрирован и легко пропускает гипоталамические рилизинг-гормоны. Перенос веществ из капилляров в срединное возвышение также происходит беспрепятственно, поскольку оно расположено вне гематоэнцефалического барьера. Затем капилляры сливаются, образуя 6—10 прямых вен, которые и называют гипоталамо-гипофизарной портальной системой. Эти вены играют основную роль в снабжении передней доли гипофиза кровью и питательными веществами, равно как и информацией из гипоталамуса. Небольшая часть артериальной крови приносится в переднюю долю гипофиза трабекулярными ветвями ВГА. Задняя доля гипофиза получает всю кровь из нижних гипофизарных артерий.

Передняя доля гипофиза образуется преимущественно из латеральной стенки кармана Ратке — эмбрионального выпячивания задней стенки ротовой полости зародыша. Пролиферируя, карман Ратке сливается с распространяющимся книзу дивертикулом дна III желудочка, который образует заднюю долю гипофиза.

Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза, и впоследствии от него остается в железе тонкая щель (щель Ратке). Это небольшое пространство может сохраняться в виде кисты, выстланной кубическим или цилиндрическим эпителием. Поскольку в процессе своего роста гипофиз поворачивается, такие кисты располагаются обычно над ним. Рост и пролиферация этих кист может привести к образованию краниофарингиом — опухолей, занимающих, как правило, супраселлярное положение. Развивающаяся основная кость отделяет гипофиз от ротовой полости. Внутри или ниже основной кости могут сохраняться остатки гипофиза, называемые глоточными гипофизами. Эти остатки могут продуцировать гипофизарные гормоны и иногда перерождаются в опухоли.

Клетки передней доли гипофиза, подразделяющиеся на пять типов, секретируют шесть разных гормонов: лактотрофы — пролактин, соматотрофы — ГР, гонадотрофы — ЛГ и ФСГ, тиреотрофы — ТТГ и кортикотрофы — АКТГ.





Пролактин



Физиология. В норме на долю лактотрофов приходится 10—25% клеток гипофиза, а во время беременности их число достигает 70%. Ген пролактина, располагающийся на 6-й хромосоме, кодирует молекулу предшественника, большую по размерам, чем выделяющийся в кровь гормон. Преобладающая форма окончательного гормона содержит 198 аминокислотных остатков (мол. масса 23 000) в одной цепи, имеющей три дисульфидных мостика. В крови здоровых людей и в большем количестве у больных с аденомами гипофиза могут присутствовать и формы пролактина с более высокой мол. массой, вплоть до 100 000 («большой» и «большой-большой» пролактин). Эти формы обнаруживаются при иммунологическом определении пролактина, но не обладают нормальной биологической активностью.

Пролактин необходим для лактации. У человека его рецепторы локализуются в молочных железах и гонадах, но у животных они найдены во многих тканях. У грызунов пролактин способствует развитию рака молочной железы, но у человека такая зависимость не установлена (см.гл. 295).

Возрастающая при беременности продукция плацентарных эстрогенов стимулирует рост и размножение лактотрофов гипофиза и приводит к повышению секреции пролактина. Во время нормальной беременности размеры гипофиза увеличиваются вдвое, а после родов возвращаются к исходным. Секреция пролактина во время беременности подготавливает молочные железы к послеродовой лактации. Эстрогены ингибируют действие пролактина на молочные железы, так что до послеродового снижения уровня эстрогенов лактация не начинается.

У плода, начиная примерно с 25-недельного возраста, уровень пролактина увеличивается, вероятно, в результате переноса к плоду материнских эстрогенов, стимулирующих фетальный гипофиз. После рождения содержание пролактина быстро уменьшается, достигая минимума к 2—4-недельному возрасту. В амниотической жидкости содержится большое количество пролактина, но откуда он попадает сюда и какова его функциональная роль здесь — неизвестно.

В нормальных условиях секреция пролактина передней долей гипофиза «сдерживается» гипоталамусом. При разрушении гипоталамуса или перерезке ножки гипофиза секреция пролактина увеличивается, и его концентрация в сыворотке крови возрастает. Роль гипоталамического ингибирующего фактора играет, по-видимому, дофамин, хотя описаны ингибирующие факторы и пептидной природы. Главным местом синтеза дофамина в гипоталамусе является дугообразное ядро. Дофамин спускается по аксонам к нервным окончаниям в срединном возвышении, где и высвобождается (тубероинфундибулярная дофаминовая система). Затем он проникает в портальную систему и достигает передней доли гипофиза, ингибируя секрецию пролактина. Внутривенное введение дофамина (2 мкг/мин на 1 кг массы тела) или пероральный прием его предшественников (например, леводопа) или агонистов (например, бромкриптин) ингибирует секрецию пролактина. Увеличение уровня пролактина в крови, по-видимому, стимулирует гипоталамическую продукцию дофамина, что в свою очередь частично снижает секрецию пролактина через «короткую» петлю механизма обратной связи.

Возрастание секреции пролактина во время кормления грудью требует, очевидно, действия пролактин-рилизинг-фактора, который пока еще окончательно не идентифицирован. Им может быть вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), так как он является мощным стимулятором секреции пролактина. Индуцируемое грудным кормлением повышение секреции пролактина блокируется антагонистами серотонина, такими как метизергид, что свидетельствуете влиянии серотонина на секрецию пролактина. Мощным стимулятором секреции пролактина является и ТРГ. Действительно, наименьшая доза ТРГ, способная стимулировать секрецию ТТГ, одновременно стимулирует и секрецию пролактина. Однако в большинстве физиологических ситуаций секреция ТТГ и пролактина контролируется независимо друг от друга: лактация не приводит к повышению секреции ТТГ, а первичный гипотиреоз редко сопровождается избыточной продукцией пролактина.

Концентрация пролактина повышается во время сна. Этот феномен предполагает существование в гипоталамусе входа для влияний высших центров. Секрецию пролактина, индуцируемую стрессом, можно заблокировать антагонистами опиатов, такими как налоксон, и она опосредуется, вероятно, эндогенными опиоидами. Действительно, морфин стимулирует секрецию пролактина, что может объяснять аменорею, встречающуюся у наркоманок, но на базальную секрецию пролактина антагонисты опиатов не влияют.

Гиперпролактинемия. Клинические проявлния. Избыток пролактина (гиперпролактинемия) сопровождается гипогонадизмом и/или галактореей и может быть важным признаком наличия аденомы гипофиза или поражения гипоталамуса. У 10_40% женщин с аменореей отмечается гиперпролактинемия, а у 30% женщин с аменореей и галактореей имеются пролактинсекретирующие опухоли гипофиза.

Гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, обусловлен, по-видимому, ингибированием гипоталамической секреции ЛГРГ, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ. Этот функциональный гипогонадизм можно рассматривать отчасти как физиологический (адаптивный) механизм, так как кормление грудью сопровождается снижением фертильности и более поздним возобновлением менструаций. В целом, чем выше уровень пролактина в плазме, тем больше вероятность аменореи. При менее выраженной гиперпролактинемии у женщин отмечается нерегулярность менструаций или бесплодие из-за укороченной лютеальной фазы цикла. Недостаточность эстрогенов, сопровождающая гиперпролактинемию, может привести к остеопорозу.

У мужчин избыток пролактина вызывает импотенцию и бесплодие. По данным ряда исследований, гиперпролактинемия обнаруживается у 8% мужчин с импотенцией и у 5% бесплодных мужчин. При повышении уровня пролактина содержание ФСГ и ЛГ у мужчин снижается, концентрация тестостерона у них также часто снижается.

Галакторея, определяемая как выделение молока вне связи с послеродовым периодом, наблюдается у 30—90% женщин с гиперпролактинемией (см. гл. 332). Различия в частоте встречаемости этого признака отчасти объясняют разницей в тщательности опроса больных. Галакторея может встречаться и в отсутствие гиперпролактинемии, особенно у рожавших женщин. Тем не менее галакторея зачастую служит важным указанием на избыток пролактина. При сочетании галактореи с аменореей гиперпролактинемия имеется у 75% женщин. У мужчин гиперпролактинемия редко вызывает гинекомастию или галакторею (см. гл. 332).

Дифференциальная диагностика. Избыток пролактина может быть связан со следующими причинами: 1) автономной продукцией гормона (аденомы гипофиза); 2) уменьшением уровня дофамина или его ингибирующего действия (например, из-за патологии гипоталамуса или приема средств, блокирующих синтез, секрецию или действие дофамина); 3) наличием стимулов, преодолевающих нормальное дофаминергическое ингибирование (например, эстрогены или, возможно, гипотиреоз); 4) снижением клиренса пролактина (почечная недостаточность). Разграничить физиологические, фармакологические и патологические причины гиперпролактинемии с помощью какого-либо единственного супрессивного теста невозможно (табл. 321-2).

У женщин концентрация пролактина (менее 20 нг/мл) несколько выше, чем у мужчин (менее 15 нг/мл). Во время беременности концентрация пролактина начинает возрастать со 11 триместра и достигает максимума к моменту родов. Максимальные цифры колеблются от 100 до 300 нг/мл, но обычно ниже 200 нг/мл. Тест на беременность необходимо проводить у всех женщин с гиперпролактинемией и аменореей, равно как и только аменореей. После родов средняя концентрация пролактина снижается, но при каждом кормлении ребенка возрастает. Постепенно за несколько месяцев уменьшается как базальная, так и стимулируемая актом кормления концентрация пролактина; через 4—6 мес после родов базальный уровень его нормализуется и больше не возрастает при кормлении грудью, несмотря на его продолжение.

Больных с гиперпролактинемией следует тщательно расспрашивать о принимаемых лекарствах. Частой причиной гиперпролактинемии являются средства, блокирующие действие дофамина (например, фенотиазины, бутирофеноны, метоклопрамид) или снижающие его уровень (например, метилдофа и резерпин). Прием таких средств редко сопровождается возрастанием концентрации пролактина выше 100 нг/мл, если нет почечной недостаточности. Хотя высокие дозы эстрогенов вызывают гиперпролактинемию, прием пероральных контрацептивов, содержащих низкие дозы эстрогенов, не сопровождается повышением уровня пролактина



Таблица 321-2. Причины гиперпролактинемии

I. Физиологические состояния (беременность, ранние сроки кормления грудью, стресс, сон, раздражение сосков молочной железы)

II. Фармакологические средства

Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид)

Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин)

Эстрогены

Опиаты

III. Патологические состояния

Опухоли гипофиза [пролактиномы; аденомы, секретирующие ГР и пролактин; аденомы, секретирующие АКТГ и пролактин (синдром Нельсона и болезнь Кушинга); нефункционирующие хромофобные аденомы со сдавлением ножки гипофиза]

Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза (гранулематозные заболевания, особенно саркоидоз; краниофарингиомы и другие опухоли; облучение черепа: перерезка ножки гипофиза; синдром «пустого» турецкого седла; сосудистая патология, включая аневризмы)

Первичный гипотиреоз

Хроническая почечная недостаточность

Цирроз печени

Травма грудной стенки (включая операционную и опоясывающий герпес)



Конечная стадия почечной недостаточности приводит к гиперпролактинемии у 70— 90% женщин и 25—60% мужчин. Это обусловливает гипогонадизм у части больных с почечной недостаточностью. Повышение уровня пролактина в таких случаях может определяться не только снижением его клиренса, но и увеличением секреции. Повышение концентрации пролактина в сыворотке крови при циррозе печени объяснить трудно.

Причиной умеренного повышения концентрации пролактина в сыворотке может быть тяжелый первичный гипотиреоз. Это происходит либо за счет повышения уровня ТРГ, либо за счет снижения дофаминергического тонуса. Поскольку при первичном гипотиреозе может наблюдаться и увеличение турецкого седла, имитирующее аденому гипофиза, тиреоидную функцию следует проверять у всех больных с повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови. Изредка обратимое повышение концентрации пролактина в сыворотке отмечается при первичной недостаточности надпочечников.

Если гиперпролактинемия развилась не на фоне беременности, послеродового состояния или приема соответствующих лекарств, если больной не страдает циррозом печени, гипотиреозом или почечной недостаточностью, то остается предполагать патологию гипофиза или гипоталамуса. Эктопическая продукция пролактина внегипофизарными опухолями практически не встречается. Патология гипоталамуса или ножки гипофиза сопровождается умеренным повышением уровня пролактина (обычно ниже 150 нг/мл). Гиперпролактинемия имеется у 20—50% больных с опухолями гипоталамуса.

Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) представляют собой либо маленькие опухоли, локализующиеся в паренхиме железы (так называемые микроаденомы), либо крупные опухоли, вызывающие увеличение размеров гипофиза (макроаденомы). Крупные нефункционирующие аденомы гипофиза также могут вызывать умеренное повышение уровня пролактина вследствие сдавления ножки гипофиза и создания препятствия для поступления дофамина в железу. Повышенный уровень пролактина обычно наблюдается и у больных акромегалией (у 25—45%), а также при синдроме Нельсона (опухоль гипофиза после адреналэктомии у больных с болезнью Кушинга). При нелеченой болезни Кушинга гиперпролактинемия встречается реже.

Результаты лабораторных исследований. У всех больных с гипогонадизмом или галактореей необходимо определять уровень пролактина в сыворотке крови. Если базальная концентрация пролактина повышена и доказано, что это небольшое ее увеличение (например, ниже 30 нг/мл) не связано со стрессом, целесообразно проводить дальнейшие исследования. Хотя какого-то одного теста для дифференциации причин гиперпролактинемии не существует, все же уровень пролактина в сыворотке выше 300 нг/мл свидетельствует в пользу аденомы гипофиза; содержание пролактина в сыворотке выше 100 нг/мл в отсутствие беременности также обусловливается обычно аденомой гипофиза. Введение агонистов дофамина, таких как бромкриптин, снижает уровень пролактина независимо от причины его повышения и поэтому не может служить дифференциально диагностическим тестом (рис. 321 -4). Стимуляционные тесты также не позволяют дифференцировать причины гиперпролактинемии. Например, у большинства больных с пролактиномами повышение уровня пролактина в ответ на ТРГ минимально или вообще отсутствует, тогда как в норме это повышение превышает 200%, а для больных с патологией гипоталамуса или принимающих дофаминблокирующие средства характерна промежуточная величина (обычно наблюдается удвоение уровня пролактина в сыворотке). К сожалению, реакция на ТРГ слишком непостоянна, чтобы быть полезным тестом в каждом отдельном случае.

Всем больным с необъяснимой гиперпролактинемией необходимо производить контрастную компьютерную томографию (КТ) гипоталамуса и гипофиза или магнитную резонансографию (МРГ) этой области. При КТ-сканировании легко визуализируются макроаденомы гипофиза, но микроаденомы (менее 10 мм) увидеть сложнее. Если рентгенологических изменений нет, то состояние квалифицируют как «идиопатическую гиперпролактинемию», не исключая при этом возможности существования маленькой микроаденомы. Томография турецкого седла — также ненадежный скрининг-тест на небольшие аденомы гипофиза, так как часто дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Микропролактиномы не сопровождаются гипопитуитаризмом (не считая гипогонадизма). При выявлении у больного с гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией небольшого нарушения в гипофизе следует подозревать саркоидоз или другую патологию с вовлечением ножки гипофиза, а не микропролактиному. У больных с макропролактиномами или гипоталамическими нарушениями необходимо оценивать функцию гипофиза и проверять поля зрения.

Изменение концентрации пролактина в сыворотке крови у женщин с «идиопа¬тической» ги-перпролактинемией» после первичного приема бромкриптина в дозе 5 мг и на фоне поддерживающей терапии — по 7,5 мг в сутки.





Рис. 321 -4. Изменение концентрации пролактина в сыворотке крови у женщин с «идиопатической» гиперпролактинемией» после первичного приема бромкриптина в дозе 5 мг и на фоне поддерживающей терапии — по 7,5 мг в сутки. (По G. H. Besser, М. О. Thorner, Postgrad. Med. J, 1976,52:66.)





Пролактиномы. Патологические изменения. Пролактиномы —это наиболее частый вид функционирующих аденом гипофиза. Небольшие микроаденомы, о существовании которых при жизни больного и не подозревали, обнаруживают в 15—25% всех аутопсий; в 40% этих маленьких опухолей методами иммунологического окрашивания выявляют пролактин, но как часто они действительно секретировали данный гормон — неизвестно. Примерно 70% макроаденом, ранее считавшихся не4)ункционирующими, на самом деле являются пролактиномами. Пролактинсекретирующие карциномы гипофиза встречаются редко.

Размеры пролактиномы коррелируют с уровнем секреции гормона; в целом, чем крупнее опухоль, тем выше уровень пролактина. Большие опухоли гипофиза с умеренным повышением уровня пролактина (50—100 нг/мл) — это не истинные пролактиномы. Они и проявляются своеобразно. Микропролактиномы сопровождаются только гиперпролактинемией и гипогонадизмом, тогда как макропролактиномы могут изменять уровень и других гипофизарных гормонов и сопровождаться головной болью, изменением полей зрения и другими признаками структурных нарушений.

Клинические проявления. Микропролактиномы встречаются чаще, чем макропролактиномы, причем 90% больных с микропролактиномами — женщины, тогда как 60% больных с макропролактиномами — мужчины. Нерегулярность менструаций, аменорея и галакторея способствуют ранней диагностике опухоли, а это, вероятно, объясняет преимущественное выявление микроаденом именно у женщин. У большинства мужчин с пролактиномами тоже отмечаются половые нарушения, но первой жалобой они бывают лишь в 15% случаев или меньше. Однако, хотя более позднее обращение мужчин за медицинской помощью объясняет, по-видимому, больший размер опухолей у них, нельзя исключить и более агрессивный рост опухоли у мужчин.

Эстрогены способствуют росту лактотрофов, но роль пероральных контрацептивов в патогенезе пролактином не установлена. У многих женщин с пролактиномами галакторея впервые развивается на фоне приема контрацептивов или аменорея впервые развивается после их отмены. У некоторых из таких больных нерегулярность менструаций, обусловленная пролактиномой, совпадает по времени с применением пероральных контрацептивов. Хотя аменорея после отмены этих препаратов встречается редко (примерно в 2% случаев), примерно у 30% больных с такой аменореей (после отмены пилюль) имеются пролактиномы. Развитие галактореи у женщин в период приема пероральных контрацептивов оправдывает определение у них уровня пролактина. Примерно у 5—7% больных с пролактиномой никогда не было менструаций (первичная аменорея), что делает эту опухоль важной курабельной причиной первичной аменореи. Пролактиномы могут расти во время беременности, и у 15% больных с пролактиномой диагноз впервые устанавливается в послеродовой период.

Желающие забеременеть женщины с пролактиномами требуют особого внимания. При медикаментозном лечении больных с микропролактиномами 95—98% срока беременности протекает без осложнений; в остальное время могут появиться головная боль или нарушения полей зрения из-за увеличения опухоли, что редко требует специальной терапии. Бессимптомное увеличение микропролактином, судя по результатам рентгенологических исследований, встречается примерно у 5% больных. При макропролактиномах рост опухоли в период беременности чаще дает осложнения. Симптомы увеличения размеров опухоли встречаются примерно у 15% таких больных, хотя в отдельных группах эта цифра достигала 35%. У большинства больных симптомы роста опухоли появляются в I триместре беременности.

Влияние беременности на секрецию пролактина у больных с пролактиномой проявляется по-разному. У некоторых больных, даже несмотря на рост опухоли, уровень пролактина в дальнейшем не увеличивается. Концентрацию последнего у женщин с пролактиномами следует периодически определять на всем протяжении беременности. При заметном повышении уровня пролактина (более 300—400 нг/мл) во время беременности он обычно остается выше исходного и после родов, причем увеличивается вероятность роста опухоли. У больных со стабильной или снижающейся концентрацией пролактина во время беременности уровень гормона после родов может быть ниже, чем до беременности. У таких больных во время беременности может происходить инфаркт или инволюция аденом.

Лечение больных с пролактиномами требует учета естественной эволюции заболевания. Хотя крупные аденомы гипофиза вырастают из маленьких опухолей, большинство микроаденом не прогрессирует до макроопухолей. Сведения о естественной эволюции не леченых микропролактином неполны; у 90—95% больных уровень пролактина в сыворотке за 7-летний срок наблюдения остается стабильным или снижается. У большинства больных с «идиопатической гиперпролактинемией» предположительно имеются маленькие микропролактиномы. У 30% таких больных уровень пролактина в сыворотке за 5-летний срок нормализуется без всякого лечения. При базальном уровне пролактина менее 40 нг/мл нормализация его содержания за этот срок отмечается у 60% больных.

Лечение. Не все больные с микропролактиномами нуждаются в лечении. Женщинам с микропролактиномами лечение необходимо, если они хотят забеременеть, если у них снижается либидо или беспокоит галакторея, если они хотят, чтобы менструации у них стали регулярными или имеется риск остеопороза. Мужчин с микропролактиномами следует лечить при снижении потенции или либидо, а также в случае предъявления жалоб на бесплодие. При наличии макропролактином лечение требуется в большинстве случаев.

Антагонисты дофамина снижают концентрацию пролактина практически у всех больных с гиперпролактинемией (см. рис. 321-4). Овуляторные циклы и фертильность восстанавливаются у 90% женщин пременопаузального возраста, что подчеркивает прямую связь между гиперпролактинемией и аменореей. В США в настоящее время единственным разрешенным препаратом, эффективно снижающим уровень пролактина, является бромкриптин — производное алкалоидов спорыньи, обладающее свойствами агониста дофамина. Бромкриптин следует назначать дважды в день с пищей во избежание раздражения желудочно-кишечного тракта. Лечение нужно начинать с дозы 1,25 мг, принимаемой лежа, чтобы свести к минимуму побочные эффекты (тошнота, рвота, слабость, отек слизистой оболочки носа и постуральная гипотензия). Дозы постепенно повышают до 2,5 мг дважды в день (в среднем). Однако у некоторых больных с макропролактиномами для нормализации уровня пролактина в сыворотке может потребоваться 15 мг бромкриптина в сутки. Хотя этот препарат и дорогостоящ, он эффективен при всех формах гиперпролактинемии, а часто снимает и галакторею, не связанную с гиперпролактинемией. Один раз в день можно вводить перголид — длительно действующий агонист дофамина, но в США он не применяется. Хотя перголид и бромкриптин дают сходные побочные эффекты, отдельные больные переносят только один из этих препаратов.



Фронтальная КТ-сканограмма мужчины с крупной пролактинсекрети¬рующей макроаденомой





Рис. 321-5. Фронтальная КТ-сканограмма мужчины с крупной пролактинсекретирующей макроаденомой (верхний край опухоли показан стрелками). а — до лечения; б — через 1 год после начала лечения бромокриптином. (По Molitch et al.).





У больных с микропролактиномами с одним из вышеперечисленных показаний к лечению бромкриптин является средством выбора. Почти у всех, кто переносит этот препарат, концентрации пролактина нормализуются обычно через несколько дней после начала приема полной лечебной дозы (см. рис. 321-4). Менструации восстанавливаются, как правило, в течение 2 мес, однако иногда нарушения сохраняются на срок до 1 года. Поскольку беременность может наступить и в отсутствие нормальных менструаций, до установления их регулярности рекомендуется пользоваться барьерными контрацептивами. В этом случае при наступлении беременности бромкриптин можно отменить уже в первом безменструальном периоде. Однако применение бромкриптина во время беременности не сопряжено с увеличением риска врожденных пороков или выкидыша. Эффект бромкриптина обычно нестабилен, но у 15—17%о больных с микропролактиномами нормальная концентрация пролактина сохраняется и после отмены препарата.

У больных с макропролактиномами бромкриптин обычно снижает уровень пролактина в сыворотке и может уменьшать массу опухоли. Концентрация тестостерона у мужчин начинает увеличиваться через 3 мес, а через 6—8 мес может достигать нормы. У некоторых больных нормализуется и число сперматозоидов.

Одна из групп больных с крупными пролактиномами, супраселлярно распространенными (средний уровень пролактина 1441 нг/мл у женщин и 3451 нг/мл у мужчин) представляет особый интерес. Хотя у 96% больных уровень пролактина снизился на 10% от исходного, у большинства не произошло его нормализации, несмотря на дозы бромкриптина от 7,5 до 20 мг/сут. Нарушения полей зрения уменьшились у 90% больных (рис. 321 -5). Таким образом, бромкриптин может служить средством выбора у больных с небольшими макропролактиномами. Однако у больных с более крупными опухолями, у которых сохраняются нарушения полей зрения или симптомы гиперпролактинемии, а также у женщин с крупными опухолями, желающими забеременеть, бромкриптин в качестве единственного средства лечения не рекомендуется. У таких больных рост опухоли может возобновиться после отмены бромкриптина, будь то из-за небрежности, беременности или возникновения заболеваний, при которых его применение противопоказано. Крупные нефункционирующие аденомы гипофиза, сопровождающиеся гиперпролактинемией из-за сдавления ножки гипофиза, обычно не уменьшаются под действием бромкриптина, хотя концентрация пролактина нормализуется. У больных с крупными пролактиномами, резистентными к бромкриптину и другим лечебным средствам, некоторого эффекта можно добиться с помощью тамоксифена — антагониста эстрогенов.

После транссфеноидальной резекции микропролактином концентрация пролактина в сыворотке крови нормализуется обычно за 24 ч у 80—90% больных. Эта операция дает небольшой процент осложнений и смертности. К сожалению, частота рецидивов после «успешной» операции составляет в среднем 17%, а за 6 лет может достигать 40%. Операция для женщин с микропролактиномами является разумной альтернативой только в случае их желания забеременеть и при непереносимости агонистов дофамина или отказе от их приема.

Операция в сочетании с приемом бромкриптина и/или облучением показана всем больным с макропролактиномами при супраселлярном распространении опухоли и сохранении нарушений полей зрения, и особенно если такие женщины хотят забеременеть. Однако у больных с макропролактиномами хирургическая резекция опухоли, будь то транссфеноидальная или транскраниальная, редко обеспечивает выздоровление. Концентрация пролактина нормализуется примерно у 30% больных, но даже в этих случаях частота рецидивов может достигать 80%. Всем больным, у которых уровень пролактина после операции не нормализовался, следует назначать длительную терапию бромкриптином и/или применять облучение.

Общепринятая лучевая терапия [4500 с Гр (4500 рад) за 25 дней] по поводу пролактином приводит к медленному снижению концентрации пролактина в сыворотке крови. Через 2 года — 10 лет после облучения уровень пролактина нормализуется примерно у 30% больных. Облучение больных с микропролактиномами не рекомендуется из-за опасности развития у них гипопитуитаризма. Лучевая терапия служит полезным дополнением хирургического или консервативного лечения больных с макроплактиномами; дальнейший рост опухоли обычно прекращается, а примерно у 50% больных размер ее уменьшается. Такая терапия обычно предотвращает рост опухоли во время последующих беременностей. хотя отмечены и исключения из этого правила.

Для лечения больных с микропролактиномами без супраселлярного распространения или после-хирургического уменьшения массы крупных опухолей можно применять облучение тяжелыми частицами (протоны или альфа-частицы). Эту форму терапии предпочитают и отдельные больные с микропролактиномами. Однако отдаленные результаты такого способа лечения больных с пролактиномами неизвестны.

Недостаточность пролактина. Недостаточность пролактина проявляется неспособностью к лактации. Этот признак часто служит ранним указанием на пангипопитуитаризм, развившийся вследствие разрушения гипофиза в периродовой период. Латеральные крылья гипофиза имеют ненадежное кровоснабжение; большинство же лактотрофов располагается именно в этих областях. Во время беременности над гипертрофированными и гиперплазированными лактотрофами нависает опасность некроза. При развитии системной гипотензии, что имеет место в условиях послеродового кровотечения, гипертрофированные и гиперплазированные лактотрофы могут подвергаться инфаркту (синдром Шихена). Больные сахарным диабетом предрасположены к инфаркту гипофиза в периродовом периоде даже в отсутствие значительного кровотечения. На поздних стадиях беременности может развиться и аутоиммунное разрушение гипофиза (лимфоцитарный гипофизит).

С помощью коммерческих наборов для радиоиммунологического определения пролактина нельзя разграничить его нормальные и низкие концентрации. Поэтому для диагностики недостаточности пролактина необходимо применять стимуляционные тесты. Возрастание уровня пролактина в сыворотке после введения ТРГ или хлорпромазина менее чем на 200% указывает на недостаточность пролактина. При наличии последней необходимо определять уровень других гипофизарных гормонов, равно как и искать другие проявления гипопитуитаризма.





Гормон роста



Физиология. Гормон роста (ГР, соматотропин) секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3—5 мг ГР и секретирует в сутки 500—875 мкг этого гормона. Ген, кодирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имеющих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одноцепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя дисульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) молекулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой.

Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионический соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами составляет 92%). Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, по-видимому, путём генной дупликации.

В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. массой могут представлять собой димеры (например, «большой» ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и «большой» ГР, он обладает меньшей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плазме составляет 20—30 мин.

ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста сопровождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей) — гигантизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответственны за стимуляцию роста (см. также гл. 322). Соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста 1, ИФР-1/СМ-С) — наиболее активный в отношении роста соматомедин — образуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3—18 ч, тогда как для несвязанного гормона— 20—30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток остается относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким образом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно, Больше того, локальное образование ИФР-1/СМ-С может играть важную роль в опосредовании паракринных ростовых эффектов.

Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомологией с проинсулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподобные эффекты. Больше того, ГР является тропным фактором в отношении секреции инсулина, облегчая его выброс в ответ на различные секретогены, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсулин также мог бы рассматриваться как соматомедин.

В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свидетельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности увеличивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Играют ли соматомедины физиологическую роль in utero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР-1/СМ-С примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая «взрослых» значений к 8—10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1/СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР- 1/СМ-С увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недостаточности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается.

Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызывать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях.

Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокислоты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР.



Таблица 321-3. Регуляция секреции гормона роста

Регуляция секреции гормона роста



1 Вероятно, опосредовано через ?-адренергическую стимуляцию.



ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недостаточностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии; у больных с избытком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гормонов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под действием инсулина (см. гл. 329). Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена «утренней зари» — повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние утренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями.

В течение большей част дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наблюдаются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.

ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией (табл. 321-3). Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибирует рилизингибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, СРИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как- при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введения антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны.

Рилизинг-фактор гормона роста. ГРГ впервые был выделен из ГРГ-секретирующей аденомы островков поджелудочной железы у больного акромегалией. Ключом к постановке диагноза явилась патоморфологическая картина гипофиза: гиперплазия соматотрофов, а не аденома, характерная для акромегалии. После этого ГРГ был идентифицирован и в гипоталамусе человека.

ГРГ состоит из 44 аминокислот, 29 из которых необходимы для его полной активности. Он принадлежит к семейству молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). Главным продуцентом ГРГ является дугообразное ядро гипоталамуса, хотя немного ГРГ-нейронов обнаруживается и в вентромедиальном ядре. Аксоны, содержащие ГРГ, проецируются в срединное возвышение и оканчиваются на портальных сосудах ГРГ присутствует и в нормальной поджелудочной железе.

ГРГ стимулирует секрецию ГР in vitro и in vivo. Этот эффект зависит от кальция и опосредуется, по-видимому, циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Внутривенное введение ГРГ (0,1—3,3 мкг/кг массы тела) вызывает максимальный выброс ГР на 30—60-й минуте с возвращением к исходному уровню через 2—3 ч (рис. 321 -6). Реакция ГР на ГРГ снижается с возрастом, особенно после 40 лет.

Соматостатин. Циклический тетрадекапептид соматостатин — это не только гипоталамический рилизинг-гормон. Он присутствует во многих других тканях. В гипоталамусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преоптической областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчивающихся в срединном возвышении. Кроме того, соматостатин синтезируется и распределяется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттера во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин присутствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона, что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина (см. гл. 327).

Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшественника и существует в двух формах: 28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоящий из 28 аминокислотных остатков, обладает большим периодом полужизни и оказыва-



Реакция на ГРГ-44 (1 мкг/кг) у 8 мужчин и 8 женщин





Рис. 321-6. Реакция на ГРГ-44 (1 мкг/кг) у 8 мужчин и 8 женщин.

Заштрихованные области охватывают все разнообразие реакций в каждую временную точку, а вертнкальные линии указываю г значения средних ±1 стандартное отклонение. (Но М. С. GelatoetaL.I.Clm. Endocrinol. Metab., 1984, 59:200.)



ет более мощное ингибирующее действие на секрецию РГ и инсулина. Соматостатин-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса и коры головного мозга и сильнее тормозит секрецию глюкагона. Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, острых язв желудка и стрессорного гастрита.

Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливающие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотропин с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на секрецию пролактина, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматостатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин (см. гл. 329).

Секреция гормона роста находится под сложным физиологическим контролем (см. табл. 321 -3). Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влияние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции соматостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ИФР-1/СМ-С, вызываемое голоданием, приводит к компенсаторному усилению секреции ГР.

На секрецию ГР влияют многие нейротрансмиттеры:

1. Гипоталамический дофамин — основной пролактинингибирующий фактор — стимулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим аффектом на секрецию ГР, хотя этот эффект преодолевается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агонистов дофамина, способных проникать через гематоэнцефалический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкриптин), концентрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР).

2. ?-Адреиергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как ?-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуляторов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, действует через ?-адренергические механизмы, ?-Адренергические блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффект клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), возможно, за счет торможения секреции соматостатина.

3. Агонисты серотонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антагонист серотонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР.

При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В результате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ снижаются.

На секрецию ГР влияют и некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирующих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предварительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с пролактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогенный эффект ослабляется. Глюкокортикоиды ингибируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие соматомединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствующие препараты.

Избыток гормона роста: акромегалия и гигантизм. Клинические проявлен» я. Избыток ГР приводит к акромегалии — коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей (табл. 321 -4). Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика— 40 случаев на 1 млн, частота— 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм.

У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с чем им требуются перчатки, обувь и головные уборы большего размера), прогнатия, увеличение языка, расхождение зубов и огрубление черт лица. Говорят, что больные акромегалией больше похожи друг на друга, чем на своих родственников (рис. 321-7). В результате гипертрофии гортани и увеличения синусов меняется тембр голоса (он становится глухим). У больных ладони становятся влажными, тестообразными, появляются резкие кожные складки, кожа жирная, развивается папиллярно-пигментная дистрофия кожи.



Таблица 321-4. Проявления акромегалии

Проявления акромегалии











Последователь¬ные фотографии больного акромегалией в возрасте 28, 49, 55 и 65 лет





Рис. 321-7. Последовательные фотографии больного акромегалией в возрасте 28, 49, 55 и 65 лет (через 6 мес после удаления ГР-секретирующей аденомы).

Видно прогрессирующее увеличение размеров нося и губ. а также кожных складок, особенно носогубных и лобных. (По Reichlin, 1982.)





Акромегалия—это нечто большее, чем просто косметические дефекты. Больные ощущают слабость и утомляемость. Повышается основной обмен, что обусловливает повышенную потливость. Обструктивные остановки дыхания во сне могут быть основной причиной повышенной сонливости. Большинство больных предъявляют жалобы на нарушения со стороны нервной и скелетно-мышечной систем, включая головные боли, парестезии (часто вследствие синдрома канала запястья), мышечная слабость и артралгии (особенно в области плеч, спины и коленей). Гипертрофия хрящей и костные разрастания нередко вызывают дегенеративный артрит. Примерно у 30% больных возникает гипертензия, характеризующаяся сниженной секрецией ренина и альдостерона, что сопровождается увеличением объема плазмы и общего содержания натрия в организме. Почти у всех больных акромегалией с гипертонией и примерно у половины без гипертонии увеличена масса левого желудочка сердца или утолщены его стенки. Хотя неясно, развивается ли при акромегалии специфическая кардиопатия, у таких больных может иметь место застойная сердечная недостаточность в отсутствие каких-либо других ее причин. Размеры многих органов, включая печень и почки, увеличиваются, при этом нет признаков нарушения их функции. Примерно у 25% больных развивается зоб, а у 3%— гипертиреоз. При обследовании некоторые больные предъявляли жалобы на боли в животе, у других выявлены паховые грыжи (и то, и другое примерно у 30% больных). У 10% больных (иногда реже) обнаруживали внутричерепные аневризмы.

У больных акромегалией ожидаемая продолжительность жизни укорачивается. Около 25—50% больных умирали в возрасте 50 лет, а 65—90%—до 60 лет. Повышенная смертность у мужчин связана главным образом с поражением сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а у женщин — преимущественно сосудов головного мозга и дыхательной системы. При сопутствующем сахарном диабете смертность возрастает, причем диабет способствует развитию атеросклероза. У таких больных можно было бы предполагать учащение злокачественных новообразований, поскольку акромегалия сопровождается повышением концентрации ростовых факторов в крови. Однако несмотря на то, что, по некоторым данным, частота развития рака действительно была большей среди подобных больных, эта разница не достигала статистически значимого уровня. Складчатость кожи коррелирует с частотой возникновения полипов и, возможно, рака толстого кишечника.

Результаты лабораторных исследований. Инсулинорезистентность имеется у 80% больных акромегалией, хотя нарушение толерантности к глюкозе и клинически явный сахарный диабет встречаются реже (20—40% и 13—20% соответственно). Часто отмечается гиперкальциурия, связанная, по-видимому, с повышением уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови; камни в почках имеются примерно у 20% больных. Гиперкальциемия (если она имеется) обусловлена не самой акромегалией, а, по всей вероятности, первичным гиперпаратиреозом как одной из составляющих синдрома множественной эндокринной неоплазии I (МЭН I) (см. гл. 334). ГР каким-то образом усиливает реабсорбцию 4)осфата в почечных канальцах. Почти у 50% больных обнаруживают гиперпролактинемию, что и обусловливает в основном сопутствующую галакторею, аменорею и снижение либидо.

Патофизиология. Почти у всех больных акромегалией и гигантизмом находят четко отграниченные аденомы гипофиза. Чаще они располагаются в латеральных крыльях турецкого седла, где и в норме локализуется множество соматотрофов. Иногда опухоли имеют эктопическую локализацию по линии миграции кармана Ратке: в сфеноидальном синусе или вокруг глотки.

В среднем уровни ГР коррелируют с размерами опухоли. Последние обычно больше у больных молодого возраста, что указывает на более быстрый их рост у представителей этой возрастной группы. К моменту установления диагноза 75% соматотропином — макроаденомы, тогда как 60% или больше пролактином к этому моменту остаются микроаденомами. Тщательный скрининг на акромегалию с учетом малейших клинических признаков мог бы способствовать ранней диагностике заболевания, когда опухоли еще не достигают больших размеров.

Иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия соматотропином помогают прогнозировать их эволюцию. У больных с плотно гранулированными опухолями акромегалия протекает типично, с медленным неагрессивным ростом аденомы. Скудно гранулированные опухоли также вызывают акромегалию, но растут быстрее и часто внедряются в стенки турецкого села или распространяются за его пределы. Смешанные ГР- и пролактинсекретирующие аденомы содержат как соматотрофы, так и лактотрофы. Такие смешанно-клеточные опухоли вызывают акромегалию, сопровождающуюся умеренным повышением уровня пролактина, и обычно не обладают агрессивным ростом. В отличие от этого аденомы из ацидофильных стволовых клеток, часть которых окрашивается и на ГР, и на пролактин, состоят из малодифференцированных предшественников соматотрофов и лактотрофов. Такие опухоли растут быстро, часто инвазируют соседние ткани и сопровождаются выраженной гиперпролактинемией. Хотя клетки и окрашиваются па ГР, клинические признаки акромегалии обычно отсутствуют. Высокодифференцированная ацидофильная аденома также содержит клетки, окрашивающиеся на ГР и пролактин, но растет, по-видимому, медленно, представляя собой более зрелый вариант аденомы из стволовых клеток. В этом случае имеется акромегалия с тем или иным повышением концентрации пролактина. Карциномы, секретирующие гормон роста, встречаются редко, и этот диагноз следует ставить только при наличии отдаленных метастазов. Опухоли с местным инвазивным ростом называют инвазивными аденомами.

Хотя считается, что акромегалия может обусловливаться избытком гипоталамического ГРГ или дефицитом соматостатина, у большинства больных акромегалией на самом деле выявляют первичную патологию гипофиза. К доказательствам гипофизарной этиологии заболевания относятся низкий уровень ГРГ в сыворотке больных акромегалией, отсутствие гиперплазии соматотрофов вне аденомы и восстановление динамики ГР после успешного удаления соматотрофной аденомы.

Акромегалия, вызываемая ГРГ, встречается редко (менее 1%, по современным данным). Об этом диагнозе следует думать при гистологическом выявлении гиперплазии гипофизарных соматотрофов, а не аденомы. Наиболее вероятными источниками избытка ГРГ являются бронхиальный карциноид и инсулома. Гиперплазию соматотрофов с акромегалией может вызывать и ГРГ, продуцируемый гипоталамическими ганглиоцитами, которые способны вырабатывать и соматостатин. Судя по результатам иммунологического окрашивания, ГРГ содержится и в ряде других опухолей (включая мелкоклеточный рак легких, медуллярный рак щитовидной железы и карциноид тимуса), но в каком количестве он секретируется этими опухолями, неизвестно. Такие опухоли обычно сопровождаются эктопической продукцией и АКТГ.

Эктопическая продукция ГР наблюдается редко, но все же описана у больного с инсуломой. Размер опухоли в данном случае (420 г) указывал на выработку биологически неактивного ГР, поскольку вызывающие акромегалию ГР-секретирующие опухоли гипофиза обычно невелики.

Диагностика. Симптомы акромегалии существуют у больных в среднем 7—8 лет, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Зачастую в это время больные безуспешно переходят от одного врача к другому. Независимый консультант скорее поставит правильный диагноз, чем семейный врач или члены семьи, которые могут не замечать медленного прогрессирования болезни. Если окружающие заметят характерные изменения черт лица больного, то полезно сравнить их со старыми фотографиями (см. рис. 321-7).

Базальный уровень ГР, особенно при разовых определениях, может быть повышен и у здорового человека, в частности у физически активных женщин, и эти результаты не следует использовать для скрининга акромегалии. Нужно проводить функциональные тесты на способность к снижению секреции ГР. Стандартный скрининг-тест заключается в определении концентрации ГР в сыворотке крови через 60— 120 мин после перорального приема 100 г глюкозы. Нормальной реакцию обычно считают тогда, когда концентрация ГР оказывается ниже 5 нг/мл, хотя более строгим критерием является величина менее 2 нг/мл. У больных акромегалией уровень ГР после приема глюкозы, как правило, превышает 10 нг/мл, но у некоторых он может быть ниже 5 нг/мл и лишь очень редко — ниже 2 нг/мл.

Концентрация РГ при акромегалии может колебаться в течение суток, хотя никогда не становится неопределимой, как у здоровых людей. После приема глюкозы уровень ГР у больных обычно не изменяется или даже возрастает, но у некоторых может и снижаться. У большинства больных акромегалией уровень ГР в ответ на инсулиновую гипогликемию и введение аргинина увеличивается, а реакция на ГРГ усиливается. Введение соматостатина снижает концентрацию ГР, но обычно не до нормального уровня. Кроме того, ГР-секретирующие опухоли гипофиза реагируют и на. те стимулы, которые не влияют на нормальные соматотрофы: у большинства больных (80%) уровень ГР возрастает при введении ТРГ, а примерно у 10—15%—и в ответ на введение Л ГРГ. Агонисты дофамина стимулируют секрецию ГР у здоровых лиц, но снижают ее у 75% больных акромегалией. Стимуляция под действием ТРГ и торможение под влиянием агонистов дофамина чаще характерны для тех соматотрофных опухолей, которые одновременно секретируют и пролактин.

Целесообразно определять содержание ИФР-1/СМ-С в сыворотке, хотя клинический опыт таких определений ограничен. Концентрация соматомедина, по-видимому, коррелирует с активностью болезни даже у тех больных, у которых базальная концентрация ГР не достигает 10 нг/мл. У больных акромегалией уровни ИФР-1/СМ-С обычно превышают 2,6 ед/мл, тогда как у здоровых лиц они, как правило, ниже 1,4 ед/мл. Содержание ИФР-1/СМ-С плохо коррелирует с базальной концентрацией ГР, но достаточно хорошо — с толщиной пяток и гликемией натощак. При наблюдении за больными акромегалией после лечения определения ИФР-1/СМ-С менее ин4юрмативны.

У всех больных с крупными аденомами гипофиза следует определять ГР, лучше после приема глюкозы. Крайне редко повышение уровней ГР и ИФР-1/СМ-С в сыворотке не сопровождается клиническими проявлениями акромегалии. Такой синдром пока не имеет объяснения.

В каждом случае, когда лабораторные тесты подтверждают клиническое подозрение на акромегалию, необходимо производить рентгенологическое исследование. При обычной рентгенографии черепа и, в частности, турецкого седла обнаруживают отклонения у 90% больных акромегалией. КТ-сканирование или МРГ позволяют точнее определить размеры опухоли и необходимы для разработки плана лечения. При обычной рентгенографии черепа можно обнаружить также утолщение костей черепа с увеличением плотности кости, расширение параназальных пазух, пролиферацию воздушных клеток сосцевидного отростка, прогнатию, если на снимке получено и изображение челюстей. Эти дополнительные данные свидетельствуют в пользу диагноза акромегалии. На рентгенограммах можно видеть увеличение тел позвонков с передними остеофитами, выросты концевых фаланг пальцев конечностей, утолщение и удлинение ребер и ключиц, а также изогнутость бедренных, большеберцовых и малоберцовых костей. При рентгеноскопии мягких тканей видно утолщение пяток (более 18 мм у женщин и 21 мм у мужчин).

На определенном этапе обследования у всех больных акромегалией следует проверять функцию передней доли гипофиза для исключения гипопитуитаризма и гиперпролактинемии. Крупные соматотрофные аденомы часто сопровождаются неврологической симптоматикой. Кроме того, акромегалия может сочетаться с гиперпаратиреозом и инсуломами при синдроме МЭН I и реже— с феохромоцитомой или альдостеромой. При акромегалии иногда повышается секреция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов, что может служить дополнительным маркером возобновления роста опухоли.

Лечение. При лечении больных в первую очередь необходимо восстановить нормальный уровень ГР, стабилизировать или уменьшить размер опухоли и сохранить нормальную функцию гипофиза. Применяющиеся в настоящее время методы обладают различной эффективностью, и ни один из них не совершенен. Хотя уровни ГР ниже 5 нг/мл нередко считают доказательством излечения, лучше ориентироваться на уровни ниже 2 нг/мл, так как при концентрациях ГР между 2 и 5 пг/мл у больных могут сохраняться симптомы заболевания и повышенное содержание ИФР-1/СМ-С.

Преимуществом транссфеноидальной операции является быстрый лечебный эффект, и ее рассматривают как средство выбора. Уже через несколько часов концентрация ГР снижается до нормы, объем мягких тканей (но не костей) нормализуется еще до выписки больного из клиники. Успех этой операции зависит прежде всего от предоперационного уровня ГР, а также от квалификации хирурга. Если уровень ГР был менее 40 нг/мл, то очевидный эффект (снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл) достигается в среднем у 75% больных, но если он выше 40 нг/мл, то только у 35%. Возобновление роста опухоли и рецидив акромегалии после успешной операции могут наблюдаться чаще, чем полагали ранее. Сохранение реакции ГР на стимуляцию ТРГ служит, по-видимому, прогностическим признаком возможного рецидива даже у тех больных, у которых после операции концентрация ГР нормализовалась. У 10—20% больных с крупными опухолями после операции развивается гипопитуитаризм, но у 10% больных, до операции страдавших гипофизарной недостаточностью, функция гипофиза нормализуется.

Облучение гипофиза тяжелыми частицами снижает концентрацию ГР при акромегалии, по это происходит достаточно медленно. Этот метод лечения, как правило, не применяют у больных с супраселлярным распространением аденомы гипофиза. При использовании протонового пучка Брегга (на гарвардском циклотроне) можно направить в центр аденомы гипофиза до 12 000 сГр (12 000 рад). Если средний исходный уровень ГР составляет 60 нг/мл, то его уменьшение ниже 5 нг/мл за 2 года отмечается у 29% больных, за 4 года — у 40%, за 10 лет — у 75% и за 20 лет — у 92% больных. Примерно у 20%) больных развивается гипопитуитаризм. В радиационной лаборатории Лоренса в Беркли применяют альфа-частицы, направляя в аденому 9000 сГр (9000 рад). Через 1 год уровень ГР ниже 5 пг/мл отмечался у 30%) больных, через 6 лет — у 70% (средний уровень ГР до лечения составлял 24 нг/мл).

Своих приверженцев имеет и обычное облучение гипофиза в дозе 4500 сГр (4500 рад). При среднем уровне ГР до лечения 60 нг/мл его концентрация уменьшается ниже 5 нг/мл через 5 лет у 50%) больных и через 10 лет — у 70%). Частым следствием был гипопитуитаризм, и 50%) больных требовалась заместительная терапия. Гипопитуитаризм, скорее всего, обусловливается поражением гипоталамуса, вероятность которого при использовании фокусированного облучения тяжелыми частицами уменьшается. Мы применяем тяжелые частицы пли обычное облучение в том случае, если операция оказалась безуспешной или не была проведена ввиду наличия противопоказаний к ней или отказа больного.

Бромкртп ни рассматривают в качестве полезного дополнения к другим видам лечения, но как единственное средство применяется редко. Использование препарата в дозах 20—60 мг в сутки обеспечивало клиническое улучшение почти у 90% больных. Объективные признаки уменьшения размеров верхних конечностей и окружности головы, равно как и уменьшение тяжести сахарного диабета, могут наблюдаться и в отсутствие снижения уровня ГР. Однако концентрация ГР падает ниже 10 нг/мл только у 35%. больных, а ниже 5 нг/мл —лишь у 15%. Бромкрпптин эффективнее действует у тех больных, у которых уровень ГР увеличивается после введения ТРГ. Примерно у 25% больных размер опухоли уменьшается.

Ранее больным акромегалией вводили эстрогены. Подобное лечение имело некоторый эмпирический эффект, но в настоящее время используется редко. Его клиническая эффективность объясняется, вероятно, блокадой продукции соматомединов. Внутривенное введение соматостатина снижают концентрацию ГР, но не полностью нормализует ее. Подкожные инъекции новых аналогов соматостатина снижают уровень ГР на короткий срок. Неизвестно, можно ли синтезировать такие аналоги, которые будут снижать секрецию ГР, по не инсулина или глюкагона.

Недостаточность ГР и гипофизарная карликовость. Как правило, при naтологии гипофиза и гипоталамуса в первую очередь выпадает секреция ГР. У взрослых лиц дефицит ГР нередко остается скрытым и диагностируется только с помощью cтимуляционных тестов. Вероятно, именно дефицит ГР обусловливает появление тонких морщин на лице больных с гипопитуитаризмом. У больных диабетом недостаточность ГР приводи т к снижению потребности в инсулине и может вызывать гипогликемию. Недостаточность ГР у детей обусловливает нарушение роста и карликовость (см. гл. 322).





Гонадотропины



Физиология. Гонадотропины — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующнй гормон (ФСГ) — секретируются гонадотрофами (см. также гл. 330 и 331). Эти клетки, на долю которых приходится около 10% питуицитов, разбросаны по всей передней доле гипофиза и часто располагаются вблизи от лактотрофов. Большинство гонадотрофов продуцирует как ЛГ, так и ФСГ, хотя отдельные клетки вырабатывают только один из этих гормонов.

ЛГ и ФСГ представляют собой гликопротеидные гормоны. Они имеют сходные размеры (мол. масса около 30 000), обладают одинаковыми ?-субъединицами, которые входят также в состав ТТГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), но разными бета-субъединицами. Альфа- и бета-цепи кодируются разными генами, располагающимися на разных хромосомах, причем альфа-цепи часто продуцируются в избытке. Содержание углеводов в молекуле влияет на ее судьбу в организме и длительность действия и может меняться в течение менструального цикла. Хотя и ФСГ, и ЛГ секретируются импульсно, больший период полужизни ФСГ (3—4 ч по сравнению с 50 мин для ЛГ) определяет меньшие колебания его концентрации па протяжении суток. ФСГ и ЛГ регулируют функцию яичников и семенников.

ФСГ стимулирует рост клеток гранулезы в фолликуле яичника и контролирует образование в этих клетках эстрогенов. ЛГ же стимулирует продукцию андрогенов клетками теки яичников. Эти андрогены диффундируют в клетки гранулезы, где превращаются в эстрогены. Уровень основного эстрогена —эстрадиола — в плазме достигает максимума примерно за 1 день до выброса ЛГ, который в свою очередь «запускает» овуляцию. После овуляции ЛГ принимает участие в образовании желтого тела. Если произошло зачатие, то для сохранения беременности необходимость в гонадотропной функции гипофиза oтпадает.

В семенниках ЛГ служит главным регулятором продукции тестостерона клетками Лейдига. ФСГ вместе с тканевым тестостероном стимулирует продукцию сперматозоидов. Таким образом, для нормального сперматогенеза необходимы оба гормона —ЛГ и ФСГ, а для продукции тестостерона — только ЛГ.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ, гонадотропин-рилизинг-гормон) представляет собой декапептид, вырабатывающийся дугообразными ядрами гипоталамуса и регулирующий секрецию как ЛГ, так и ФСГ. ЛГРГ присутствует и в других областях головного мозга, а также в гонадах. Секрецию ЛГРГ стимулирует, по-видимому, норадреналин и тормозят дофамин и эндорфины.

ЛГРГ, взаимодействуя с обладающими высоким сродством к нему гинофизарными рецепторами, стимулирует продукцию и секрецию ЛГц ФСГ, причем этот процесс опосредуется повышением концентрации кальция в цитозоле и, возможно, цАМФ. Реакция гипофиза на ЛГРГ на протяжении жизни существенно варьирует. ЛГРГ и гонадотропины впервые появляются у 10-недельного плода. В первые 3 мес после рождения гипофиз живо реагирует на ЛГРГ. Затем чувствительность к ЛГРГ снижается до начала пубертатного периода. Перед его наступлением реакция ФСГ на ЛГРГ оказывается большей, чем реакция ЛГ. С началом пубертатного периода чувствительность к ЛГРГ возрастает и устанавливается импульсная секреция ЛГ, раньше всего проявляющаяся во время сна. В последующие стадии пубертатного периода и на протяжении репродуктивного периода импульсная секреция происходит в течение всего дня, причем выбросы ЛГ выше, чем ФСГ. После менопаузы концентрации ФСГ и ЛГ увеличиваются и уровень ФСГ превышает уровеньЛГ. ЛГРГ может и непосредственно влиять на гонады, снижая в них число рецепторов кЛГ, ФСГ и пролактину.

Импульсная секреция ЛГРГ обусловливает импульсную секрецию ЛГ и ФСГ, по постоянное введение ЛГРГ и его аналогов приводит к снижению секреции гипофизарных гонадотропинов. Этот феномен с успехом используют при лечении опосредованною гонадотропинами преждевременного полового созревания. Для этого постоянно вводят ЛГРГ или его аналоги. И наоборот, у обезьян с экспериментальным повреждением гипоталамуса и у людей с недостаточностью ЛГРГ импульсное введение этого фактора способствует восстановлению менструального цикла или нормализации продукции сперматозоидов и тестостерона.

Механизмы обратной связи между половыми стероидами и гипоталамусом и гипофизом подробно рассмотрены в гл. 330 и 331. Низкие дозы эстрогенов уменьшают частоту импульсов ЛГРГ и, что более важно, реакцию гипофиза на ЛГРГ. Наиболее четко этот феномен проявляется у кастрированных лиц или у женщин в постменопаузе, когда уровень гонадотропинов повышен. Однако длительное повышение концентрации эстрогенов формирует в системе обратной связи положительный сигнал, который стимулирует секрецию ЛГРГ и ЛГ. Именно этот феномен и определяет преовуляторный выброс ЛГ. С середины и до конца пубертатного периода чувствительность ЛГРГ к такому положительному сигналу в системе обратной связи возрастает.' Высокие концентрации прогестерона снижают частоту импульсов ЛГРГ и в меньшей степени ослабляют реакцию гипофиза на этот фактор. У кастрированных мужчин введение тестостерона обычно приводит к снижению концентрации ЛГ до неопределимого уровня; реже снижается и концентрация ФСГ до нормального (но не до неопределимого) уровня. Основным физиологическим ингибитором секреции ФСГ является, вероятно, продуцируемый семенниками и яичниками пептид ингибин. Снижение частоты импульсов секреции ЛГ под влиянием тестостерона обусловлено, по-видимому, его непосредственным действием на высвобождение ЛГРГ; кроме того, тестостерон превращается в эстрадиол, который снижает реакцию гипофиза на ЛГРГ.

Определение гоиадотропииов. В климактерическом периоде у женщин и у мужчин с первичным гипогонадизмом недостаточность половых желез обусловливает выраженное повышение концентраций ФСГ и ЛГ, формируя эндогенный стимуляционный тест. Такое повышение уровнен гонадотропинов указывает на адекватность гонадотропной функции гипофиза. С другой стороны, определять гонадотропины у женщин с овуляторными циклами и у мужчин с нормальным сперматогенезом целесообразно лишь в редких случаях. При недостаточности половых желез, сопровождающейся снижением концентрации тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин, определение гонадотропинов помогает разграничить первичный гипогонадизм от центрального (вторичного, гипогонадотропного). высокий уровень гонадотропинов свидетельствует о первичной недостаточности гонад, а низкий или нормальный уровень — о патологии гипоталамуса или гипофиза (см. гл. 320).

Гипогонадотропный (центральный, вторичный) гипогонадизм. Недостаточность гонадотропинов может иметь место уже сразу после рождения, являясь врожденным или наследственным нарушением. Синдром Каллманна наследуется как дефект единичного гена, у мужчин проявляется тяжелее, чем у женщин, и характеризуется гонадотропной недостаточностью, часто сочетающейся с аносмией и анатомическими аномалиями. Этот синдром обусловливается, по-видимому, недостаточностью ЛГРГ, так как секреция гонадотропинов в ответ на введение ЛГРГ после соответствующей подготовки у большинства больных сохраняется. Часто встречаются и приобретенные нарушения продукции ЛГРГ: гиперпролактинемнческая аменорея связана с торможением секреции ЛГРГ вследствие, вероятно. повышения уровня дофамина в гипоталамусе. Секреция ЛГРГ снижается также при нервной анорексии и голодании. Недостаточность гонадотропинов может относительно рано развиваться у больных с крупными аденомами гипофиза. Она встречается и при полигландулярной эндокринной недостаточности, обусловленной, вероятно, аутоиммунными процессами (см. гл. 334), а также у больных с гемохроматозом.

Больным с недостаточностью ЛГРГ. желающим иметь потомство, может помочь импульсное введение ЛГРГ или его аналогов. Если недостаточность гонадотропинов обусловлена первичной патологией гипофиза, то для восстановления фертильности следует вводить ФСГ(метотропин) и хорионический гонадотропин (гормон, обладающий активностью ЛГ).

Эктопическая секреция гонадотропинов и гонадотроииисекретирующие опухоли. Эктопическая продукция гонадотропинов (обычно ХГЧ) может осуществляться герминомами несеминомного типа (см. гл. 297), карциномами легких, гепатомами и другими опухолями. В этих случаях у детей иногда возникает преждевременное половое созревание, а у взрослых мужчин-- гинекомастия. У женщин четкий клинический синдром в таких случаях отсутствует. Гонадотропинсекретирующие опухоли гипофиза, которые ранее считались редкими, встречаются, как теперь известно, довольно часто. При иммунологическом окрашивании гонадотропины или их субъединицы обнаруживаются примерно в 4% всех аденом гипофиза; как часто эти опухоли секретируют гонадотропины, неясно.

ФСГ-секретирующие аденомы гипофиза — это крупные опухоли, чаще всего выявляющиеся у мужчин со сниженным либидо, низкой концентрацией тестостерона в сыворотке крови и нормальным уровнем пролактина. Если не подозревать аденому гипофиза, то повышенную концентрацию ФСГ можно ошибочно расценить как признак первичного гипогонадизма. Большинство таких опухолей секретируют избыточное количество бета-субъединицы ФСГ, и у 40% больных после введения ТРГ секреция ФСГ повышается. У здоровых лиц и больных с первичным гипогонадизмом секреция ФСГ после введения ТРГ не возрастает. Несмотря на нормальную или повышенную концентрацию ЛГ у этих больных, уровень тестостерона снижен, но нормально реагирует на введение ХГЧ. Это указывает на биологическую неактивность ЛГ, определяемого радиоиммунологическим методом, или на перекрестную реактивность вследствие гиперпродукции субъединиц.

ЛГ-секретирующие аденомы гипофиза обычно тоже имеют крупные размеры и характеризуются повышением уровня тестостерона и ЛГ в сыворотке крови больного на фоне нормальной или сниженной концентрации ФСГ. Нередко у подобных больных выявляют частичный гипопитуитаризм. Гонадотропинсекретирующие аденомы гипофиза часто довольно трудно диагностировать у женщин в постменопаузальном периоде, так как в этих случаях уровень гонадотропинов повышен просто вследствие менопаузы.





Тиреотропин



Физиология. ТТГ представляет собой гликопротеид (мол. масса 28 000), состоящий из альфа-субъединицы, неотличимой от таковой, входящей в состав ЛГ, ФСГ и ХГЧ, и особой бета-субъединицы, которая придает гормону специфичность (см. также гл. 324). Гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы, расположены на разных хромосомах. ТТГ вырабатывается тиреотрофами, на долю которых приходится примерно 10% клеток передней доли гипофиза. Этот гормон регулирует биосинтез, запасание и секрецию тиреоидных гормонов и определяет также размеры щитовидной железы. ТТГ впервые обнаруживается в гипофизе плода примерно 10-недельного возраста. Уровень ТТГ у здоровых лиц составляет в среднем 0,5—3,5 мкЕд/мл и незначительно повышается в ночные часы.

Главный гипоталамический регулятор секреции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) представляет собой трипептид, в наибольшей концентрации присутствующий в медиальном раздвоении паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в срединном возвышении. Внегипоталамический ТРГ обнаруживают в задней доле гипофиза, в других отделах головного и спинного мозга и в желудочно-кишечном тракте. ТРГ стимулирует секрецию ТТГ, увеличивая содержание свободного кальция в цитоплазме. В процессе такой стимуляции принимают также участие, вероятно, и фосфатидилинозитол, а также мембранные фосфолипиды. ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Реакция пролактина на ТРГ усиливается при гипотиреозе и ослабляется при гипертиреозе. При акромегалии, почечной недостаточности или психической депрессии ТРГ может стимулировать и секрецию ГР.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) ингибируют продукцию ТТГ непосредственно на уровне гипофиза. Рецепторы ядер тиреотрофов связывают как Т3, так и Т4, но их сродство к Т3 в 40 раз выше, чем к Т4. Тем не менее экзогенный Т4 подавляет секрецию ТТГ гораздо сильнее, чем Т3, поскольку содержащийся в крови Т4 служит более эффективным средством доставки Т3 в гипофиз, чем сам Т3. Половина внутригипофизарного Т3 образуется путем местной конверсии из Т4. Эффекты T4 и Т3 на продукцию гипоталамического ТРГ неизвестны. При гипертиреозе секреция ТТГ угнетается, а реакция ТТГ на ТРГ исчезает. При первичном гипотиреозе базальная концентрация ТТГ повышена, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Соматостатин снижает базальную секреция ТТГ, ее реакцию на ТРГ и ночной подъем уровня ТТГ. Дофамин и глюкокортикоиды также снижают базальную концентрацию ТТГ и реакцию на ТРГ. У больных с нелеченой первичной недостаточностью надпочечников уровень ТТГ может быть несколько повышенным.

Концентрация ТТГ информативна лишь постольку, поскольку известен уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови (см. гл. 320). При гипертиреозе уровень тиреоидных гормонов повышен и секреция ТТГ угнетена. К сожалению, с помощью большинства методов определения ТТГ не удается разграничить низкие и нормальные концентрации этого гормона. Поскольку, однако, введение ТРГ при гипертиреозе не вызывает повышения уровня ТТГ в сыворотке, нормальная реакция ТТГ на ТРГ позволяет исключить обычный гипертиреоз. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышенная концентрация ТТГ в сыворотке характерны для первичного гипотиреоза. Повышение базальной концентрации ТТГ делает ненужным стимуляционный тест с ТРГ. Низкий уровень тиреоидных гормонов на фоне «нормальной» или «низкой» концентрации ТТГ характерен для центрального (вторичного) гипотиреоза. Стимуляционный тест с ТРГ оказывается бесполезным для диагностики вторичного гипотиреоза или для разграничения гипофизарной и гипоталамической причин заболевания.

Первичный гипотиреоз. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) приводит к компенсаторной гипертрофии тиреотрофов. При длительной тиреоидной недостаточности гипофиз и турецкое седло могут увеличиваться. Хотя у животных после удаления щитовидной железы иногда развиваются ТТГ-секретирующие опухоли гипофиза, у человека увеличение секреции ТТГ и размеров гипофиза при гипотиреозе не приобретает автономии и исчезает под влиянием заместительной терапии тиреоидными гормонами. Поскольку у больных с первичным гипотиреозом иногда развивается гиперпролактинемия, увеличение (гиперплазию) гипофиза у них можно ошибочно принять за пролактиному. При тяжелом первичном гипотиреозе нарушаются реакции ГР и АКТГ на соответствующие стимулы (так называемая микседема гипофиза), а у детей с гипотиреозом может наступить преждевременное половое созревание. Все эти сдвиги поддаются коррекции тиреоидными гормонами.

Вторичный гипотиреоз. Диагностика гипотиреоза, обусловленного патологией гипофиза или гипоталамуса, иногда бывает затруднена. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ в сыворотке крови возрастает, как правило, еще до того, как концентрация тиреоидных гормонов опускается ниже нормальных значений, что нехарактерно для вторичного гипотиреоза. У больных с центральным гипотиреозом зоб обычно отсутствует, а у многих имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза.

У некоторых больных с гипоталамическим гипотиреозом уровень ТТГ, вопреки ожиданиям, оказывается слегка повышенным, а не нормальным или сниженным. Хотя при этом концентрация ТТГ редко превышает 10 мкЕд/мл, она все же выше той, какую предполагают обнаружить при гипотиреозе, связанном с недостаточностью ТТГ. В таких случаях секретируется биологически неактивный, но иммунологически активный тиреотропин. После введения ТРГ концентрация ТТГ увеличивается и возрастает его биологическая активность. Это указывает на дополнительную роль ТРГ в регуляции биологической активности молекулы ТТГ.

Гипофизарный (индуцированный ТТГ) гипертиреоз. Как правило, гипертиреоз не связан с чрезмерной продукцией ТТГ. Однако известны два типа гипертиреоза, индуцированного ТТГ.

1. Опухоли гипофиза. Обычно они представляют собой макроаденомы с автономной секрецией ТТГ, не реагирующей ни на торможение тиреоидными гормонами, ни на стимуляцию ТРГ. Отличительным признаком таких опухолей является чрезмерная продукция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов (ТТГ-альфа), причем молярное отношение альфа-субъединицы к интактному ТТГ в сыворотке превышает 1:1. Свободная альфа-субъединица может быть важным маркером опухоли и отличаться от нативной альфа-субъединицы тем, что одна из ее аминокислот заблокирована углеводом, и поэтому она теряет способность комбинироваться с бета-субъединицей. Такие опухоли могут продуцировать не только ТТГ, но и другие гипофизарные гормоны, чаще всего ГР.

2. Резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам. В этой ситуации тиреоидные гормоны не подавляют секрецию ТТГ в достаточной степени, несмотря на отсутствие аденомы гипофиза. Поскольку секреция ТТГ не подавляется, его уровень возрастает и стимулирует гиперпродукцию тиреоидных гормонов. В периферических тканях резистентности к тиреоидным гормонам нет, вследствие чего развивается клиническая картина гипертиреоза. Гипофиз не полностью теряет чувствительность к тиреоидным гормонам, так как сверхфизиологические их дозы могут подавлять секрецию ТТГ, а ее реакция на стимулирующее действие ТРГ сохраняется. Снижает уровень ТТГ в таких условиях и бромкриптин. Резистентность гипофиза обнаруживают обычно уже после удаления щитовидной железы, когда выясняется, что заместительные физиологические дозы тиреоидных гормонов не снижают уровень ТТГ до нормы. Однако после излечения от гипертиреоза резистентность гипофиза теряет свое клиническое значение.



Адренокортикотропный гормон



Физиология. АКТГ продуцируют кортикотрофы, на долю которых приходится около 15% клеток передней доли гипофиза. Кортикотрофы сконцентрированы в основном в центральной части аденогипофиза. АКТГ синтезируется в виде части крупной молекулы предшественника, называемого пропиомеланокортином (ПОМК, 265 аминокислотных остатков) (см. гл. 69 и 325). В состав АКТГ входит 39 аминокислотных остатков, но почти вся биологическая активность сохраняется в 26 N-концевых аминокислотах. В передней доле гипофиза ПОМК расщепляется с образованием АКТГ, ?-липотропина и N-концевого предшественника (см. гл. 325).

АКТГ регулирует секрецию кортизола корой надпочечников. Он остро стимулирует и секрецию альдостерона, но главным регулятором последней является ренин-ангиотензиновая система. Другие производные молекулы ПОМК, такие как ?-меданоцитстимулирующий гормон (?-МСГ), также влияют на продукцию альдостерона, и у больных с идиопатическим альдостеронизмом их концентрация повышена. При недостаточности АКТГ продукция альдостерона сохранена в близких к норме пределах, и такие больные не нуждаются в заместительной минералокортикоидной терапии.

Главным регулятором секреции АКТГ служит кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Он состоит из 41 аминокислотного остатка в виде одной полипептидной цепи. КРГ продуцируется в основном нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса, но присутствует и в других областях головного мозга, включая лимбическую систему и кору, а также в поджелудочной железе, кишечнике и мозговом слое надпочечников. КРГ стимулирует образование цАМФ и увеличивает концентрацию мРНК ПОМК. Вазопрессин потенцирует стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ независимым от цАМФ механизмом и может играть физиологическую роль в регуляции секреции АКТГ. ?-Адренергические стимулы и окситоцин также вызывает секрецию АКТГ. Соматостатин блокирует влияние КРГ на секрецию АКТГ.

АКТГ секретируется импульсами с четким суточным ритмом. При нормальной периодичности сна и бодрствования концентрация АКТГ наиболее высока рано утром (около 4 ч утра) и минимальна поздно вечером. В ответ на эти колебания уровня АКТГ формируется характерный суточный ритм концентрации кортизола в плазме крови. При первичной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) концентрация кортизола падает, а АКТГ возрастает. Это приводит к гиперпигментации, так как АКТГ обладает меланоцитстимулирующими свойствами. Введение кортизола тормозит секрецию АКТГ, причем степень этого торможения зависит не только от абсолютной концентрации кортизола, но и от скорости ее возрастания. Повышенный уровень кортизола в плазме снижает стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ и может ингибировать высвобождение самого КРГ. При длительном введении сверхфизиологических доз глюкокортикоидов (например, кортизона, преднизолона, дексаметазона) система гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников может оставаться угнетенной в течение многих месяцев после отмены препаратов. Это объясняется, вероятно, длительной супрессией гипоталамического КРГ (см. гл. 325).

Стресс, включая гипогликемию, хирургическую операцию и психическое напряжение, стимулирует секрецию АКТГ, повышая высвобождение КРГ. При тяжелых заболеваниях потребности в кортизоле могут возрастать десятикратно; у людей со сниженными резервами АКТГ неспособность обеспечить нужный уровень кортизола в эти периоды может обусловливать появление клинических признаков недостаточности коры надпочечников.

У здоровых лиц концентрация АКТГ невысока (10—80 пг/мл). Определить его уровень в плазме трудно, и с помощью коммерческих наборов обычно невозможно разграничить нормальные и низкие величины. Результаты случайных определений АКТГ имеют малое клиническое значение. Выявление гипо- и гиперфункции надпочечников базируется в основном на определениях уровня кортизола и его метаболитов, а не АКТГ.

Избыток АКТГ (болезнь Кушинга, синдром Нельсона). Клииические проявления. Избыток кортизола характеризуется перераспределением жировой ткани в организме, мышечной слабостью, багровыми стриями, гипертонией, аменореей, остеопорозом, утомляемостью и психическими нарушениями. Такой синдром может обусловливаться гипофизарной или эктопической гиперпродукцией АКТГ, опухолями надпочечников или введением экзогенных глюкокортикоидов.

Избыток кортизола выявляют по повышению экскреции с мочой свободного кортизола и/или 17-гидроксикортикостероидов, которое не удается в достаточной степени снизить введением низких доз дексаметазона (0,5 мг каждые 6 ч 8 раз). Для решения вопроса о том, обусловлен ли синдром Кушинга патологией гипофиза, требуются дополнительные супрессивные (и иногда стимуляционные) тесты. У больных с гнпофизарной гиперсекрецией АКТГ введение высоких доз дексаметазона (2 мг каждые 6 ч 8 раз) обычно снижает уровень 17-гидроксикортикостероидов и свободного кортизола в моче более чем на 50%. При болезни Кушинга содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче после введения метопирона увеличивается. Уровень АКТГ в плазме в пределах нормы или превышает ее и чрезмерно возрастает после введения КРГ. Гипофизарная гиперсекреция АКТГ (болезнь Кушинга) у 90% больных связана с кортикотропной микроаденомой, а у большинства остальных — с макроаденомой. Гиперплазию кортикотрофов наблюдали лишь в немногих случаях. Микроаденомы часто очень бывают маленького размера (менее 3 мм) и могут не выявляться при КТ-сканировании. Поэтому операцию на гипофизе часто приходится рекомендовать, основываясь на результатах динамических тестов. Однако в том случае, если рентгенологически аденому выявить не удалось, установить место гиперпродукции АКТГ можно при помощи двусторонней катетеризации каменистых синусов.

Лечение. Примерно у 75% больных удается удалить микроаденомы с помощью микрохирургической операции через транссфеноидальный доступ. При успешной операции уровень кортизола в плазме снижается почти до нуля и сохраняется на достаточно низком уровне в течение многих месяцев вследствие задержки восстановления секреции КРГ и АКТГ гипоталамусом и оставшейся неповрежденной частью гипофиза. Однако у большинства больных функция надпочечников в конце концов нормализуется. Раньше операцией выбора у больных с гипофизарной болезнью Кушинга была двусторонняя адреналэктомия. К сожалению, после такой операции у 10—30% больных увеличивался рост гипофизарных аденом и усиливалась пигментация кожи (синдром Нельсона).

Относительно часто наблюдается эктопическая продукция АКТГ, которую иногда очень трудно диагностировать (см. гл. 303 и 325). Когда продукция АКТГ такими опухолями осуществляется в течение короткого времени (например, при быстро растущих опухолях, таких как овсяноклеточный рак легкого), синдром Кушинга проявляется не слишком остро. У больных отмечают гипокалиемию, мышечную слабость, похудание и гиперпигментацию. Концентрация АКТГ часто превышает 300 пг/мл и не изменяется при введении дексаметазона. Когда же АКТГ продуцируют медленно растущие опухоли, такие как карциноид тимуса, карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы и ннсулома, развиваются типичные признаки синдрома Кушинга. В этих случаях результаты определения АКТГ и реакция кортизола на введение дексаметазона сходны с таковыми при аденоме гипофиза. Однако при эктопической продукции АКТГ его концентрация, как правило, не изменяется после введения КРГ. Дифференциальную диагностику между гипофизарной и эктопической продукцией АКТГ необходимо основывать на результатах двусторонней катетеризации нижних каменистых синусов. Зарегистрированы также больные с синдромом Кушинга, обусловленным эктопической продукцией самого КРГ и факторами, усиливающими его действие.

Недостаточность АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников). Недостаточность АКТГ может быть изолированной или сочетаться с недостаточностью других гормонов гипофиза. Обратимая изолированная недостаточность АКТГ часто наблюдается после длительного введения глюкокортикоидов. При резкой отмене глюкокортикоидов или снижении их доз может развиться недостаточность надпочечников, характеризующаяся тошнотой, рвотой, слабостью и головокружением. Могут развиться также лихорадка, гипотензия, гипонатриемия и гипокалиемия. Хотя кортизол необходим для экскреции свободной воды, он не требуется для экскреции калия. Поэтому у больных с недостаточностью АКТГ в отличие от больных с первичной недостаточностью надпочечников гиперкалиемии нет. Гиперпигментация также отсутствует. Все это затрудняет диагностику вторичной недостаточности надпочечников по сравнению с первичной недостаточностью этих желез. Изолированный дефицит АКТГ может развиваться и без предварительной глюкокортикоидной терапии.

Все больные, перенесшие операцию на гипофизе, до восстановления нормальной функции надпочечников нуждаются в «стрессорных» дозах глюкокортикоидов. У всех больных с макроаденомами гипофиза или заболеваниями гипоталамуса следует проверять состояние гипофизарно-надпочечниковой системы, но, если планируется операция на гипофизе, объем исследований до ее проведения можно ограничить лишь самыми необходимыми.



Эндорфины (эндогенные опиоиды)



Эндогенные пептиды, взаимодействующие с опиоидными рецепторами, называются эндорфинами, энкефалинами или эндогенными опиоидами (см. гл. 69). В передней доле гипофиза молекула предшественника (ПОМК) расщепляется на АКТГ и ?-липотропин. которые секретируются в плазму. Небольшая часть (около 15% ) ?-липотропина расщепляется с образованием ?-эндорфина. В других областях головного мозга, а у животных и в промежуточной доле гипофиза, в ?-эндорфин превращается основная часть ПОМК. Мощный эндогенный опиоид динорфин продуцируется нейронами тех же крупноклеточных ядер гипоталамуса, которые синтезируют вазопрессин, и запасается вместе с вазопрессином в задней доле гипофиза. Почти у трети больных с метастазами рака удаление гипофиза устраняет боли независимо от влияния на рост опухоли. Механизм этого неясен, но у большинства больных, у которых он имеет место, одновременно развивается несахарный диабет.

Хотя некоторые эндорфины образуются в гипофизе и гипоталамусе, роль этих соединений в регуляции функции гипофиза и гипоталамуса остается неизвестной. Эндорфины, по-видимому, ингибируют секрецию ЛГ и ФСГ; так, антагонист опиатов налоксон увеличивает концентрацию ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин. У больных с гиперпролактинемией и отсутствием импульсной секреции ЛГ налоксон может восстанавливать такую секрецию. У тренированных спортсменов экзогенные опиаты (например, морфин) стимулируют секрецию пролактина и ГР; налоксон не влияет ни на базальный, ни на стимулированный уровни пролактина или ГР. Экзогенные опиоиды ингибируют секрецию АКТГ, но эндогенные слабо влияют на секрецию АКТГ или ТТГ.





Болезни гипоталамуса и гипофиза



Болезни, поражающие гипоталамус и гипофиз, могут проявляться симптомами как со стороны эндокринной системы, так и других систем организма.

Гипоталамус. Масса гипоталамуса человека составляет примерно 4 г. Нарушения его функции проявляются только при двустороннем поражении. Опухоли этой локализации растут, как правило, медленно. Они могут достигать больших размеров, прежде чем проявятся симптомы болезни. Наряду с признаками гипопитуитаризма и дисфункции гипоталамуса развиваются симптомы гидроцефалии или очаговых мозговых нарушений, что подчас делает клиническую картину очень запутанной.

Гипоталамус влияет на функции как эндокринной, так и неэндокринной систем организма. Гипоталамическая регуляция гипофиза обсуждалась ранее. К неэндокрннным функциям, находящимся под влиянием гипоталамуса, относятся следующие.

1. Потребление калорий и пищевое поведение. Базальная область гипоталамуса необходима для поддержания стабильной массы тела. Вентромедиальное ядро участвует в создании чувства насыщения, латеральный гипоталамус — чувства голода. Повреждение вентромедиального ядра обычно сопровождается гипоталамическим ожирением. Это ожирение связано, по-видимому, с перенастройкой установочной точки для массы тела. Пока масса не достигнет новой установочной точки, отмечается выраженная гиперфагия, обусловленная, возможно, быстрым опустошением желудка. После достижения этой точки больные часто начинают есть реже и меньше. Повреждения латерального гипоталамуса могут сопровождаться афагией. К другим факторам, влияющим на пищевое поведение, относятся гипотиреоз и недостаточность надпочечников, при которых снижается аппетит.

2. Регуляция температуры. В переднем гипоталамусе находятся чувствительные к теплу и холоду нейроны, которые реагируют на изменения локальной и окружающей температуры. Задний гипоталамус генерирует сигналы, необходимые для теплоотдачи. Повышение температуры тела при инфекционных заболеваниях определяется гипоталамусом. Фагоцитирующие клетки, присутствующие во всех частях туловища, продуцируют интерлейкин-1 (эндогенный пироген), который стимулирует продукцию простагландина Е2 передним гипоталамусом. Простагландин Е2 сдвигает установочную точку для температуры тела вверх, что обусловливает сохранение тепла (например, вазоконстрикцию) и увеличение теплопродукции (например, дрожание мышц) до тех пор, пока температура крови и ядра не будет соответствовать новому положению установочной точки в гипоталамусе.

При заболеваниях гипоталамуса регуляция температуры может нарушаться. Редким следствием диффузного поражения гипоталамуса является гипотермия. Может иметь место пароксизмальная гипотермия с потоотделением, гиперемией и снижением температуры тела; при острых патологических процессах, таких как кровоизлияние в III желудочек, наблюдалась стойкая гипертермия без тахикардии. Поражения заднего гипоталамуса обычно обусловливают пойкилотермию (изменение температуры тела больше чем на 1 "С при изменении температуры окружающей среды). Изредка возникает пароксизмальная гипертермия с приступами потрясающего озноба, резким повышением температуры и нарушением вегетативных функций. Важно помнить, что лихорадка или гипотермия могут быть следствием недостаточности надпочечников и что гипотермия может быть связана и с гипотиреозом.

3. Цикл сон — бодрствование. В переднем гипоталамусе расположен центр сна; повреждение этой области приводит к бессоннице. Задний гипоталамус обеспечивает пробуждение и сохранение состояния бодрствования; разрушение заднего гипоталамуса вследствие ишемии, энцефалита или травмы может сопровождаться повышенной сонливостью с сохранением возможности пробуждения. Более обширные повреждения, захватывающие ретикулярную формацию ростральной части среднего мозга, вызывают кому (см. гл.21).

4. Память и поведение. Повреждения вентромедиального гипоталамуса и премаммилярной области приводят к потере кратковременной памяти, часто в сочетании с корсаковским синдромом. Долговременная память обычно не страдает. Повреждения гипоталамуса могут сопровождаться также типичной картиной деменции. При вентромедиальных повреждениях возникают приступы ярости, тогда как при разрушении латерального гипоталамуса — состояние апатии.

5. Жажда. Гипоталамус является центром продукции АВП и регуляции жажды посредством изменения осмоляльности плазмы. При повреждении гипоталамуса могут иметь место нарушения чувства жажды; изредка возникает первичная полидипсия без несахарного диабета.

6. Функция автономной нервной системы. Передний гипоталамус стимулирует парасимпатические пути, задний — симпатические. В редких случаях возникает диэнцефальная эпилепсия, проявляющаяся приступами гиперактивности автономной нервной системы.

Диэнцефальный (гипоталамический) синдром у детей, характеризующийся истощением, гиперкинезом и неадекватными психическими реакциями, часто с оптимистической окраской, обычно является следствием инвазивных опухолей переднего и базального гипоталамуса. Большинство таких детей погибают до 2-летнего возраста, но у выживших клиническая картина меняется, и в ней преобладают повышение аппетита с ожирением, раздражительность или приступы ярости.

Как правило, медленно растущие опухоли чаще обусловливают деменцию, нарушения потребления пищи (ожирение или истощение) и дисфункцию эндокринной системы. Острые деструктивные процессы чаще сопровождаются комой или нарушениями автономной нервной системы.

К болезням переднего гипоталамуса относят краниофарингиомы, глиомы зрительных нервов, менингиомы гребня основной кости, гранулематозные заболевания (в том числе саркоидоз), герминомы и аневризмы внутренних сонных артерий. В гипоталамус могут прорастать также супраселлярные аденомы гипофиза и менингиомы бугорка турецкого седла. Повреждения заднего гипоталамуса обусловливаются глиомами, гамартомами, эпендимомами, герминомами и тератомами.

Преждевременное половое созревание, особенно у мальчиков, часто связано с «пинеаломами», что породило представление о значении эпифиза.в регуляции секреции гонадотропинов. Однако эти «пинеаломы» на самом деле являются герминомами, и преждевременное половое созревание обусловливается, по-видимому, эктопической секрецией ХГЧ этими опухолями, а не влиянием на гипофизарные гонадотропины.

Краниофарингиомы. Краниофарингиомы развиваются из остатков кармана Ратке. Большинство таких опухолей располагается супраселлярно, но примерно 15%— в пределах турецкого седла. Они целиком или частично состоят из кист, нередко содержат кальций и выстланы слоистым чешуйчатым эпителием. Хотя считается, что краниофарингиомы — это болезнь детского возраста, 45% больных к моменту установления диагноза оказываются старше 20 лет, а 20% — старше 40 лет.

Примерно у 80%) детей симптомы повышения внутричерепного давления с головными болями, рвотой и отеком сосков зрительных нервов обусловлены гидроцефалией. Потеря зрения и сужение полей зрения встречаются в 60% случаев. Иногда дети отличаются низкорослостью (7—40%), но чаще у них наблюдают отставание к;остного возраста. Примерно в 20% случаев отмечают запаздывание полового развития, а в ряде случаев — несахарный диабет.

Примерно 80% взрослых больных жалуются на ухудшение зрения, и еще у 10% зрительные нарушения выявляют при тщательном обследовании. Отек зрительного нерва обнаруживают примерно у 15% взрослых больных. Около 40% страдают головными болями, 25%—расстройствами психики или изменениями личности, 25%—гипогонадизмом. Гиперпролактинемия отмечается у 30—50% больных, но уровень пролактина редко превышает 100—150 нг/мг::. Могут иметь место также несахарный диабет (15%), увеличение массы тела (15%) и пангипопитуитаризм (7%). В редких случаях содержимое кисты изливается в спинномозговую жидкость, давая картину асептического менингита.

У большинства больных и некоторых взрослых с краниофарингиомой при рентгеноскопии черепа обнаруживают супраселлярную кальцификацию (см. рис. 321-14) в виде хлопьев, гранул или криволинейных отложений. Однако при КТ-сканировании кальцификацию выявляют и у большинства взрослых больных. Гипоталамические герминомы также могут подвергаться кальцификации. К рентгенологическим признакам, помимо кальцификации, относятся увеличение турецкого седла и последствия повышения внутричерепного давления, которые имеются у 90% детей и 60% взрослых больных.

Относительно лечения больных с краниофарингиомами мнения расходятся. Многие рекомендуют полное удаление опухоли, тогда как другие предлагают биопсию и частичную их резекцию с последующим обычным облучением. У больных с опухолями диаметром менее 3 мм прогноз более благоприятный.

Опухоли из зародышевых клеток. Герминомы возникают кзади или кпереди от III желудочка (супра- и интраселлярно) в обоих местах (см. также гл. 297). Герминомы (называемые также атипичными тератомами) ранее путали с паренхиматозными опухолями эпифиза (пинеаломами): при их расположении кпереди от III желудочка они назывались «эктопическими пинеаломами». Герминомы часто инфильтрируют гипоталамус и иногда метастазируют в СМЖ или отдаленные области.

Большинство больных страдают несахарным диабетом в сочетании с недостаточностью передней доли гипофиза той или иной степени. У мальчиков может наблюдаться преждевременное половое развитие, вероятно, вследствие продукции этими опухолями ХГЧ. Часто встречаются диплопия, головная боль, рвота, летаргия, похудание и гидроцефалия. Опухоли обычно начинают расти в детском возрасте, но могут диагностироваться впервые после достижения больным половой зрелости. Так как герминомы обладают высокой радиочувствительностью, раннее их выявление приобретает особую важность. При расположенин опухоли кпереди от III желудочка часто удается произвести биопсию транссфеноидальным путем. Получить биоптат опухолей, располагающихся в области эпифиза, труднее, что побуждает некоторых авторов рекомендовать эмпирическую лучевую терапию или химиотерапию, тогда как другие предпочитают хирургическую биопсию и резекцию с последующим облучением или химиотерапией. Герминомы иесеминомного типа могут продуцировать ХГЧ и/или ?-фетопротеин, тогда как чистые семиномы редко продуцируют опухолевые маркеры (см. гл. 297).

Аденомы гипофиза. На долю аденом гипофиза приходится примерно 10—15% всех внутричерепных новообразований. Они могут нарушать соотношение гормонов передней доли гипофиза, прорастать в окружающие ткани или вызывать синдромы избытка гормонов. Иногда они диагностируются случайно при рентгенологическом исследовании черепа.

Патологические изменения. На протяжении многих лет классификация опухолей гипофиза основывалась на результатах их окрашивания гематоксилином и эозином. Различают базофильные, ацидофильные и хромофобные опухоли. Кортикотропные аденомы, как правило, базофильны; плотно гранулированные опухоли, секретирующие пролактин, ацидофильны; большинство пролактином, малогранулированные ГР-секретирующие, ТТГ-секретирующие и гонадотропинсекретирующие опухоли, а также несекретирующие опухоли относят к хромофобным. Поскольку эта классификация мало что говорит о характере продуцируемых гормонов, от неё отказались. Однако еще до сих пор за многими нефункционирующими опухолями гипофиза сохраняется название «хромофобные». Классификация. основанная на иммуногистохимическом окрашивании, позволяет идентифицировать и локализовать отдельные гормоны. Кроме того, опухоли гипофиза можно классифицировать в соответствии с характером секретируемых гормонов по результатам определения последних в сыворотке крови.

С другой стороны, классификация опухолей гипофиза может основываться на их размерах и инвазивных свойствах. Опухоли I стадии — это микроаденомы (менее 10 мм в диаметре): появление их может сопровождаться гиперсекрецией гормонов, но не вызывать гипопитуитаризма и не создавать структурных проблем. Опухоли II стадии это макроаденомы (более 10 мм) с супраселлярным распространением или без него. Опухоли III стадии — тоже макроаденомы, локально инвазирующие дно турецкого седла и способные вызывать его увеличение, распространяясь супраселлярно. Опухоли IV стадии — инвазивные макроаденомы, вызывающие диффузное разрушение турецкого седла независимо от супрасселярного распространения. Недостаток этой системы классификации заключается в том, что не все гипофизарные опухоли точно соответствуют одной из стадий. Трудно, например, разграничить истончение дна турецкого седла (стадия II) и его эрозию (стадия III).

Эндокринные проявления. Избыточную продукцию гормонов передней доли гипофиза предполагают, исходя из клинических признаков, а затем уже подтверждают лабораторными исследованиями (табл. 321-5). Наиболее часто встречающимися секреторными опухолями гипофиза являются пролактиномы. Они вызывают галакторею и гипогонадизм, включая аменорею, бесплодие и импотенцию. Следующее по частоте распространенности место занимают ГР-секретирующие опухоли, вызывающие акромегалию и гигантизм. Далее следуют кортикотропные аденомы (АКТГ-секретнрующие), обусловливающие избыток кортизола (болезнь Кушинга). Реже всего встречаются аденомы гипофиза, секретирующие гликопротеидные гормоны (ТТГ, ЛГ или ФСГ). ТТГ-секретирующие аденомы лишь в редких случаях служат причиной гипертиреоза. Парадоксально, что у большинства больных с гонадотропинсекретирующими опухолями отмечают гипогонадизм.

Примерно у 15%i больных с опухолями, направляемых на операцию, аденомы секретируют не один. а несколько гипофизарных гормонов. Чаще всего встречается комбинация ГР и пролактина, нередко комбинируется также гиперсекреция ГР и ТТГ, ГР. пролактина и ТТГ, АКТГ и пролактина. В большинстве таких опухолей содержатся клетки одного типа. секретирующие сразу два гормона (одиоморфные опухоли), но в некоторых опухолях присутствуют клетки двух или нескольких типов, при этом клетки каждого типа продуцируют по одному гормону (полиморфные опухоли).

Пролактиномы у женщин и кортикотропные аденомы у женщин и мужчин обычно диагностируют еще на стадии микроаденом. Напротив, у большинства больных акромегалией и у большинства мужчин с пролактиномами к моменту постановки диагноза имеются уже макроаденомы. Опухоли, секретирующие гликопротеидные гормоны, к моменту установления диагноза обычно тоже достаточно велики.

Примерно у 25% больных, перенесших операцию, аденомы оказываются функционально неактивными, хотя часть из них дает иммунологическую реакцию на гипофизарные гормоны. В некоторых случаях, особенно при гонадотропинсекретирующих опухолях, гормональная активность остается нераспознанной. Часть «нефункционирующих» опухолей гипофиза, равно как и некоторые функционирующие, секретируют неполные молекулы гликопротеидных гормонов, чаще всего альфа-субъединицу. Избыток альфа-субъединиц нередко обнаруживают у больных с ТТГ-сскретирующими аденомами, а у больных с гонадотропинсекретирующими опухолями может иметь место гиперсекреция бета-субъединицы ФСГ.

Нуль-клеточные опухоли (в которых при иммуноокрашивании специфические гормоны не выявляются), как правило, к моменту установления диагноза имеют большие размеры, поскольку отсутствие гиперсекреции гормонов исключает ранние диагностические признаки. У пожилых люден часто обнаруживают онкоцитомы — несекретирующие аденомы гипофиза с большим количеством митохондрий.

Аденомы гипофиза иногда являются частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН I) (см. гл. 334). Это доминантно наследуемое заболевание служит причиной аденом гипофиза, секреторных опухолей эндокринной части поджелудочной железы и гиперпаратиреоза, обусловленного генерализованной гиперплазией околощитовидных желез. При этом чаще встречаются аденомы гинофиза, секретирующие ГР и пролактин, по нередки и нефункционирующне опухоли. Наиболее часто при синдроме МЭН I обнаруживаются инсулиномы и гастрнномы. Панкреатические ГРГ-секретирующие опухоли, вызывающие акромегалию и гиперплазию клеток гипофиза, могут иметь поверхностное сходство с синдромом МЭН I.

Эффекты, связанные с массой опухолей гипофиза. Нарушение полей зрения. Перекрест зрительных нервов располагается спереди и сверху гипофиза и у 80% здоровых людей накрываст гипофизарную ямку; примерно у 10% перекрест на

Таблица 321-5. Методы оценки секреции гормонов гипофиза

Методы оценки секреции гормонов гипофиза

продолжение



' С помощью тестов 1 и 2 устанавливают диагноз синдрома Кушинга. С помощью тестов 3, 4 и 5 устанавливают гипофизарное происхождение болезни Кушинга. Иногда может потребоваться двусторонняя катетеризация нижних каменистых синусов.

2 Путем лишения воды или введения солевого раствора.



ходится спереди бугорка турецкого седла (переднее положение) и у оставшихся 10% перекрывает спинку турецкого седла сзади (заднее положение). Расстояние между перекрестом сверху и диафрагмой турецкого седла снизу варьирует и иногда может достигать 1 см.

Что касается дефектов полей зрения, то чаще всего у больных с аденомами гипофиза появляется битемпоральная гемианопсия, а у 8% подобных больных наблюдаются полная потеря зрения в одном глазу и темпоральный дефект в другом. Иногда вместо гемианопсии развиваются битемпоральные скотомы. Это особенно часто наблюдается при быстро растущих опухолях у больных с передним положением перекреста зрительных нервов (см. гл. 13). Поэтому тщательное исследование полей зрения должно включать не только латеральные поля. Среди больных с дефектами нолей зрения примерно у 9% поражен один глаз; и чаще всего это верхнетемпоральный дефект. Иногда на одном глазу зрение нарушается но типу центральной скотомы, что имитирует внегипофизарную патологию. Когда аденомы гипофиза сопровождаются нарушением полей зрения, почти всегда увеличено турецкое седло.

Параличи глазодвигательных нервов. Аденомы гипофиза могут распространяться в латеральных направлениях, прорастать кавернозные синусы и вызывать паралич глазодвигательных нервов. В таких случаях нарушений полей зрения обычно не бывает. Вовлечение в процесс III черепного нерва встречается чаще всего и может имитировать диабетическую нейропатию этого нерва, при которой реактивность зрачка, как правило, сохранена. Кроме того. при латеральном распространении аденом в процесс могут вовлекаться IV и V черепные нервы; появляются боли и онемение областей, иннервируемых V нервом; отмечаются симптомы сдавления или полного пережатия сонной артерии.

Так же, как и большинство больных акромегалией, больные с крупными опухолями часто жалуются на головные боли, которые носят тупой и постоянный характер и могут усиливаться при кашле. Полагают, что они обусловлены растяжением диафрагмы турецкого седла и иррадиируют в различные области, включая темя, а также ретробульбарную, лобно-затылочную, лобно-теменную или затылочно-шейную области.

Очень крупные опухоли гипофиза могут инвазировать гипоталамус и вызывать гиперфагию, нарушение терморегуляции, потерю сознания и прекращение поступления гормональных сигналов в гипоталамус. При гипофизарных аденомах обструктивная гидроцефалия, связанная с патологией III желудочка, встречается реже, чем при краниофарингеомах. Прорастание опухоли в височную долю может вызывать сложные частичные судорожные припадки; прорастание в заднюю ямку—сопровождаться нарушением стволовых функций, а прорастание в лобные доли — вызывать изменения психического состояния и признаки потери лобных функций.

Апоплексия гипофиза. Острый геморрагический инфаркт гипофизарной аденомы служит причиной быстрого развития синдрома, включающего острую головную боль, тошноту, рвоту и помрачение сознания. Отмечаются также офтальмоплегия, нарушения зрения и реакций зрачка и менингеальные явления. Большинство этих симптомов обусловлено прямым давлением кровоизлияния в опухоль, а менингеальные явления связаны с попаданием крови в СМЖ. Синдром либо развивается за 24—48 ч, либо приводит к внезапной смерти.

Апоплексия гипофиза чаще всего возникает у больных с известными соматотропными или кортикотропными аденомами, но может быть и первым клиническим проявлением опухоли гипофиза. К геморрагическому инфаркту предрасполагают антикоагуляционная и лучевая терапия. В редких случаях апоплексия гипофиза вызывает «аутогипофизэктомию» с исчезновением клинических симптомов акромегалии, болезни Кушинга или гиперпролактинемии (своего рода «излечение»). Частым следствием является гипопитуитаризм; хотя в острой фазе синдрома при однократном определении уровня гормонов результаты могут быть нормальными, концентрация кортизола и половых стероидов снижается в ближайшие дни, а за несколько недель снижается и уровень тироксина. В редких случаях развивается несахарный диабет.

Апоплексию гипофиза следует отличать от разрыва аневризмы; нередко в такой ситуации требуется ангиография. Больные с острой апоплексией гипофиза требуют наблюдения нейрохирурга. Иногда может возникнуть необходимость в неотложной декомпрессии гипофиза, которую производят, как правило, транссфеноидальным путем.

Лечеиие больных с аденомами гипофиза. Лечение больных с аденомами гипофиза должно быть направлено на необратимую ликвидацию гиперсекреции гормонов, не вызвав при этом гипопитуитаризма, и привести к уменьшению или полному исчезновению опухолевой массы, не создав дополнительной патологии и не увеличив смертность. Лечение по поводу микроаденом может соответствовать всем этим требованиям, тогда как в случае макроаденом лечение бывает менее удовлетворительным. При рассмотрении плана лечения крайне важно сопоставить опасность, связанную с собственно опухолью, с опасностью осложнений, к которым может привести лечение. Независимо от размеров опухоли лечение не должно приносить больше вреда, чем само заболевание. Потенциально смертельные болезни, такие как болезнь Кушинга или акромегалия, могут требовать более агрессивных методов лечения, чем, например, пролактиномы.

Медикаментозная терапия. В настоящее время препаратом выбора при лечении больных с микропролактипомами (если лечение вообще требуется) является агонист дофамина бромкриптин. Это соединение снижает гиперпролактинемию практически у всех больных с микропролактиномами. Однако прекращение его приема сопровождается обычно восстановлением исходного уровня пролактина. Неясно, влияет ли лечение бромкриптином на успех последующей хирургической операции.

Побочные эффекты бромкриптина — тошноту, раздражение желудка и постуральную гипотензию — можно свести к минимуму, если прием начать с низких доз препарата (1,25 мг) вместе с пищей; при этом больной должен находиться в постели. Другие побочные эффекты включают головную боль, утомляемость, спазмы в животе, отек слизистой оболочки носа и запор. Дозы бромкриптина постепенно увеличивают до всего 2,5 мг дважды в день.

Бромкриптин эффективен также при более крупных пролактинсекретирующих макроаденомах. В таких случаях он снижает уровень пролактина почти у 90% больных, но не до нормального уровня. Примерно у 50% больных размеры опухоли сокращаются наполовину и более, а дефекты зрения могут исчезать полностью. Уменьшение размеров опухоли иногда сопровождается исчезновением симптомов гипопитуитаризма. В редких случаях уменьшение размеров гигантских аденом под действием бромкриптина вызывает внутричерепное кровоизлияние с разрушительными последствиями. К сожалению, после отмены бромкриптина рост макроаденом обычно возобновляется. При планировании беременности или в тех случаях, когда бромкриптин не устраняет эффектов, связанных с массой опухоли, часто возникает необходимость в других методах лечения (хирургическая операция или облучение).

Бромкриптин можно использовать в качестве полезного дополнительного средства для лечения больных с акромегалией, особенно при наличии сопутствующей гиперпролактинемии. Концентрация ГР редко возвращается к норме, но симптомы болезни становятся менее выраженными, а размер опухоли уменьшается. О применении бромкриптина при акромегалии следует подумать, когда уровень ГР у больного, перенесшего хирургическую операцию, остается повышенным, а также в том случае, если больной ожидает результатов лучевой терапии. Бромкриптин неэффективен по отношению к нефункционирующим хромофобным аденомам: размер опухоли не уменьшается даже при использовании высоких доз препарата.

При лечении больных с крупными пролактиномами, нечувствительными к действию агонистов дофамина, можно применять тамоксифен. Имеются сообщения о ремиссии кортикотропных аденом у отдельных больных, получавших антагонист серотонина ципрогептадин.

Хирургическое лечение. Транссфеноидальное хирургическое удаление микроаденом гипофиза — безопасный метод лечения, нормализующий секрецию гормонов. Это наблюдается уже в течение первых суток у 75% пациентов с болезнью Кушинга, обусловленной гипофизарной микроаденомой, акромегалией при концентрации ГР менее 40 нг/мл и микропролактиномами при концентрации пролактина в сыворотке менее 200 нг/мл. По данным разных клиник, начальная эффeктивнocть такой операции колеблется от 50 до 95%. К сожалению, после первоначального снижения уровня пролактина в последующие 3—5 лет гиперпролактинемия восстанавливается примерно у 17%), а через 5—10 лет — почти у 50% больных. Частота рецидивов после операции по поводу акромегалии и болезни Кушинга определена менее четко.

Смертность при транссфеноидальных операциях по поводу микроаденом гипофиза составляет 0,27%, а осложнения возникают примерно в 1,7% случаев (по результатам 2600 операций). Большинство осложнений характеризуется истечением спинномозговой жидкости через нос, параличом глазодвигательных нервов и потерей зрения.

При крупных секретирующих опухолях операции на гипофизе менее эффективны. У больных с уровнем пролактина в сыворотке выше 200 нг/мл или уровнем ГР выше 40 нг/мл концентрация гормонов после операции нормализуется лишь в 30% случаев. Операция эффективна примерно у 60% пациентов с болезнью Кушинга, обусловленной кортикотропной макроаденомой. Частота рецидивов при таких макроаденомах после хирургической ремиссии неизвестна: в случае пролактинсекретирующих опухолей частота рецидивов гиперпролактинемии составляет 10—80%.

Эффекты массы крупных опухолей также с трудом устраняются с помощью только оперативного лечения, В тех случаях, когда операция была единственным методом, симптомы болезни в течение 10-летнего периода возобновились у 85% больных. При сочетании операции с лучевой терапией частота рецидивов за 10 лет составила 15%.

Смертность при операциях по поводу макроаденом составляет около 0,86%, а осложнения встречаются примерно в 6,3% случаев. Из них почти в 5% случаев наблюдается транзиторный, а в 1% — постоянный несахарный диабет. К тяжелым осложнениям операции по поводу макроаденомы относятся также ринорея спинномозговой жидкости (3,3%), необратимая потеря зрения (1,5%), стойкий паралич глазодвигательных нервов (0,6%) и менингит (0,5%).

Лучевая терапия. После проведения традиционной лучевой терапии рост опухоли прекращается у 70—100%) больных, тогда как быстро нормализовать функцию гипофиза удается у гораздо меньшего их числа. Лечение проводится с применением ротационных методик и заключается в подведении к гипофизу 4500 сГр (4500 рад) за 4,5—5 нед. У 50% больных с акромегалией через 5 лет и у 70%) через 10 лет уровни ГР становятся ниже 5 нг/мл. Обычное облучение в качестве монотерапии редко позволяет достичь успеха в лечении взрослых больных с кортикотропными аденомами. Отдаленные результаты облучения больных с пролактиномами в настоящее время изучаются. Осложнения традиционной лучевой терапии характеризуются гипопитуитаризмом, который развивается почти у 50%) больных.

Облучение тяжелыми нуклидами — протонным пучком или альфа-частицами — эффективный метод лечения больных с секретирующими аденомами, но эффект этот наступает достаточно медленно. Опухоли с супраселлярным распространением или инвазией окружающих тканей подобным образом обычно не облучают. При облучении протоновым пучком на гарвардском циклотроне можно давать до 14 000 сГр (14 000 рад) без риска повредить окружающие структуры. Через 2 года у 28% больных с акромегалией уровень ГР был ниже 5 нг/мл, через 5 лет — у 56%, а через 10 лет — у 75%. Облучение протоновым пучком при болезни Кушинга через 2 года привело к устранению гиперкортизолемии у 55%, а через 5 лет— у 80%о больных. Воздействие на организм протоновым пучком эффективно снижает уровень АКТГ и останавливает рост большинства кортикотропных аденом у больных с синдромом Нельсона, за исключением тех случаев, когда опухоли к началу лечения уже прорастают окружающие ткани. Отдаленных результатов лечения пролактином с помощью протонного пучка пока нет.

Осложнения терапии тяжелыми частицами, включая гипопитуитаризм, встречаются не менее чем у 10%о больных; точных данных о развитии отдаленных осложнений нет. Примерно у 1,5%о больных отмечались обратимые дефекты полей зрения и глазодвигательные нарушения. Основной недостаток этого вида лечения заключается в значительной отсроченности нормализации секреции гормонов.

Для лечения микропролактином мы, как правило, применяем бромкриптин. Однако тем больным с микропролактиномами, которые нуждаются в лечении, но не переносят агонистов дофамина, мы рекомендуем оперативное вмешательство. При этом относительно доброкачественном заболевании операция обычно не приводит к гипопитуитаризму. У больных с акромегалией или болезнью Кушинга средством выбора мы считаем операцию, поскольку в большинстве случаев необходимо добиться достаточно быстрого прекращения гиперсекреции гормонов. Так как болезнь Кушинга и акромегалия потенциально смертельны, может потребоваться более обширная операция, приводящая к гипопитуитаризму.

Многие больные с макропролактнномами принимают только бромкриптин; эта схема лечения заслуживает внимания, и ее необходимо попытаться использовать. Транссфеноидальную операцию и/или лучевую терапию при крупных пролактиномах мы рекомендуем в случаях планирования беременности, наличия постоянных структурных нарушений или сохранения симптомов гиперпролактинемии, несмотря на прием агонистов дофамина, а также при непереносимости дофаминергических средств. Больным с нефункционирующими аденомами гипофиза при наличии структурных изменений требуется транссфеноидальная операция, как правило, с последующей традиционной лучевой терапией. Альтернативным методом лечения больных акромегалией или болезнью Кушинга, у которых имеются противопоказания к операции или которые отказываются от ее проведения, является облучение тяжелыми частицами. Воздействие на организм тяжелыми частицами или традиционное облучение эффективны в том случае, если после транссфеноидальной операции сохраняется повышенный уровень ГР. Облучение тяжелыми частицами эффективно также при сохранении болезни Кушинга. Облучение протоновым пучком успешно применяется при лечении большинства больных с синдромом Нельсона и может иметь преимущества перед традиционным облучением при лечении больных с макронролактиномамн и несекретирующими макроаденомами. Иногда, особенно при гигантских аденомах, требуется трансфронтальная операция.

Гипопитуитаризм. Гипопитуитаризмом называют недостаточность одного или более гипофизарных гормонов. Известно много причин гипопитуитаризма (табл. 321-6).

Недостаточность гипофизарных гормонов может быть врожденной и приобретенной. Часто встречается изолированная недостаточность ГР или гонадотропинов. Нередко имеет место и временная недостаточность АКТГ как результат длительной глюкокортикоидной терапии, но постоянная изолированная недостаточность АКТГ или ТТГ встречается редко. Недостаточность любого гормона передней доли гипофиза может обусловливаться патологией как гипофиза, так н гипоталамуса. При наличии несахарного диабета первичный дефект почти всегда локализуется в гипоталамусе или в верхних отделах ножки гипофиза; часто при этом наблюдаются также легкая гиперпролактинемия и гипофункция передней доли гипофиза.

Проявления гипопитуитаризма зависят оттого, недостаточность каких гормонов имеется в конкретном случае. Малорослость. обусловленная дефицитом ГР, — достаточно широко распространенный симптом у детей. Недостаточность ГР у взрослых лиц проявляется менее заметно — тонкими морщинками вокруг глаз н рта, а у больных сахарным диабетом — повышенной чувствительностью к инсулину. Недостаточность гонадотропинов характеризуется аменореей н бесплодием у женщин, признаками снижения уровня тестостерона, снижением либидо, уменьшением роста волос на подбородке п геле и сохранением детской линии оволосения головы — у мужчин. Недостаточность ТТГ сопровождается гипотиреозом с утомляемостью, непереносимостью холода н одутловатостью кожи в отсутствие зоба. Недостаточность АКТГ приводит к дефициту кортизола, проявляющемуся слабостью, потерей аппетита, снижением массы тела; уменьшению пигментированности кожи и грудных сосков; нарушению реакции на стресс (что характеризуется лихорадкой, гипотензией и гипонатриемией) и повышению смертности. В отличие от первичной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) недостаточность АКТГ не сопровождается гиперпигментацией, гиперкалиемией или нарушением водно-солевого обмена. У больных с сочетанной недостаточностью АКТГ и гонадотропинов выпадают волосы под мышками и на лобке. У детей с комбинированной недостаточностью ГР н кортизола часто развивается гипогликемия. Дефицит АВП вызывает несахарный диабет с полиурией и усиленной жаждой. В тех случаях, когда аденомы гипофиза обусловливают дисфункцию его передней доли, в первую очередь нарушается секреция ГГ, а затем гонадотропинов. ТТГ н АКТГ.

Причины. Патология передней доли гипофиза связана обычно с аденоматозным ростом (с инфарктом или без него), операцией на гипофизе, его облучением тяжелыми частицами или инфарктом в послеродовом периоде (синдром Шихена). Послеродовой инфаркт гипофиза возникает в связи с тем, что увеличенная во время беременности железа особенно предрасположена к ишемии; послеродовое кровотечение с системной гипотензией в таких условиях может служить причиной ишемического инфаркта гипофиза. Первым и наиболее частым клиническим признаком является неспособность к лактации, тогда как другие симптомы гипопитуитаризма могут оставаться скрытыми в течение месяцев и лет. Это состояние иногда диагностируют спустя годы после инфаркта гипофиза. Хотя клинические



Таблица 321-6. Причины гипопитуитаризма



Изолированная недостаточность гормонов (врожденная или приобретенная) Опухоли (крупные аденомы гипофиза; апоплексия гипофиза; опухоли гипоталамуса, например краниофарингиомы, герминомы, хордомы, менингиомы, глиомы и др.) Воспалительные процессы [гранулемные заболевания, например саркоидоз, туберкулез, сифилис, гранулематозный гипофизит: гистиоцитоз X; лимфоцитарный гипофизит

(аутоиммунный)] Сосудистые заболевания (послеродовой некроз Шихена; ? околородовой диабетический некроз; аневризма сонной артерии) Деструктивно-травматические процессы [хирургическая операция; отрыв ножки гипофиза; облучение (традиционное — гипоталамус; тяжелыми частичами — гипофиз)] Пороки развития (аплазия гипофиза; энцефалоцеле основания мозга) Инфильтративные процессы (гемохроматоз; амилоидоз) «Идиопатические» случаи (? аутоиммунные процессы)



Тест толерантности к инсулину





Рис. 321-8. Тест толерантности к инсулину.

После внутривенного введения обычного инсулина (0,1 ЕД/кг массы тела) ожидается падение уровня сахара в крови и повышение концентрации ГР и кортизола в плазме. Этот тест позволяет оцепить резервы как ГР, так и АКТГ у больных с заболеваниями гипофиза. (По К. J. Catt. Lancet, 1970, 1:933.)



проявления несахарного диабета в таких случаях редки, часто наблюдается снижение реакции АВП на соответствующие стимулы. Больные сахарным диабетом также предрасположены к развитию гипопитуитаризма на поздних стадиях беременности.

Другой причиной гипопитуитаризма является лимфоцитарный гипофизит — синдром, развивающийся обычно во время беременности или в послеродовом периоде. При этом синдроме КТ-сканирование часто позволяет обнаружить в гипофизе некую массу, которая при биопсии оказывается лимфоидным инфильтратом. Считают, что лимфоцитарный гипофизит представляет собой аутоиммунное разрушение гипофиза, которому часто сопутствуют другие аутоиммунные заболевания, такие как тиреоидит Хашимото (аутоиммунный) и атрофия слизистой оболочки желудка (см. гл. 334). У некоторых из таких больных в крови обнаруживаются антитела к пролактотрофам. Хотя выявлено всего меньше 20 случаев лимфоцитарного гипофизнта, антитела к пролактину присутствуют в сыворотке примерно 7% больных с другими аутоиммунными заболеваниями. Неясно, как часто аутоиммунный гипофизит служит причиной «идиопатического» гипопитуитаризма у взрослых лиц.

Повреждение гипоталамуса или ножки гипофиза может быть обусловлено многими причинами (см. табл. 321-6). Некоторые процессы в этой области, такие как саркоидоз, метастазы рака, герминомы, гистиоцитоз и краниофарингиомы, обычно вызывают не только гипофункцию передней доли гипофиза, но и несахарный диабет. Недостаточность гипофиза после обычного облучения мозга или гипофиза относят в основном на счет повреждения гипоталамуса.

Диагностика (см. табл. 321-5). При диагностике недостаточности ГР наиболее надежным стимулятором его секреции является инсулиновая гипогликемия, при которой уровень сахара в крови падает ниже 40 мг/дл (400 мг/л) (рис. 321-8). Если после эпизода гипогликемии, введения леводопы или аргинина концентрация ГР превышает 10 нг/мл. можно исключить наличие дефицита ГР. Определение базальных концентраций ГР или ИФР-1/СМ-С в сыворотке крови менее надежно, поскольку у здорового человека уровень ГР на протяжении большей части суток ниже предела чувствительности метода, а содержание ИФР-1/СМ-С у больных с недостаточностью ГР перекрывается нормальными величинами.

Недостаточность кортизола потенциально опасна для жизни. Базальный уровень кортизола может сохраняться, несмотря на выраженную патологию гипофиза; поэтому необходимо оценивать способность гипофиза увеличивать секрецию АКТГ в ответ на стресс. Для определения адекватности резервов АКТГ можно использовать тест толерантности к инсулину (инсулиновая проба) или метопироновый тест.

В амбулаторных условиях тест толерантности к инсулину без какой-либо опасности можно проводить лицам молодого или среднего возраста, не страдающим заболеваниями сердца и без предрасположенности к судорожным припадкам (см. рис. 321-8 и табл. 321-5). Определяют реакцию как ГР. так и кортизола. При подозрении на гипопитуитаризм следует вводить меньшие дозы обычного инсулина (0,05—0,1 ЕД/кг массы тела). После воспроизведения гипогликемии достаточной степени максимум концентрации кортизола в плазме должен превышать 19 мкг/дл (190 мкг/л), хотя предлагаются и другие критерии. Поскольку у больных с пониженной базальной скоростью секреции кортизола метопироновый тест может вызвать острую недостаточность надпочечников, его следует проводи ть в условиях клиники, когда базальная концентрация кортизола в сыворотке в 8 ч утра ниже 9 мкг/дл (90 мкг/л). Кроме того, введению метопирона у большинства больных должен предшествовать быстрый стимуляционный тест с АКТГ, позволяющий удостовериться в способности надпочечников реагировать на АКТГ. У больных с базальным уровнем кортизола в плазме в 8 ч утра 4—5 мкг/дл (40—50 мкг/л) метопироновый тест проводить нельзя. Нормальная реакция на введение метопирона (см. табл. 321-5) характеризуется возрастанием уровня 11-гидроксикортизола в плазме выше 10 мкг/дл, а содержания 17-гидроксистероидов в моче — не менее чем в 2 раза по отношению к базальному, обычно до величин, превышающих 22 мг за сутки. Уровень кортизола в плазме должен одновременно падать ниже 4 мкг/дл (40 мкг/л), чтобы быть уверенным в достаточности стимула для секреции АКТГ. Хотя реакции АКТГ на инсулиновую гипогликемию и метопирон недостаточно стандартизованы, нормальной считают пиковую концентрацию АКТГ выше 200 пг/мл.

Быстрый стимуляционный тест с АКТГ может быть более безопасным и удобным для проверки сохранности функции гипофизарно-надпочечниковой системы, нежели инсулинотолерантный или метопироновый тесты. Поскольку реакция надпочечников на экзогенный АКТГ зависит от предшествующего действия эндогенного АКТГ, у больных с резким дефицитом АКТГ в действительности снижается реакция надпочечников и на экзогенный АКТГ. Однако быстрый стимуляционный тест с АКТГ у некоторых больных с нарушенной инсулиновой пробой может оставаться нормальным и поэтому не выявлять всех тех, кто подвержен риску развития недостаточности надпочечников при стрессе. Таким образом, если тесты на секреторные резервы АКТГ выявляют нарушение в гипофизарно-надпочечниковой системе, то нормальная реакция на быстрый стимуляционный тес г с АКТГ [уровень кортизола выше 19 мкг/дл (190 мкг/л)] не всегда позволяет исключить такое нарушение.

Гонадотропную функцию гипофиза оценить легче. У женщин с регулярными менструациями секреция гонадотропинов заведомо нормальна, и определять эти гормоны излишне. Точно так же у мужчин с нормальным уровнем тестостерона в сыворотке крови и нормальным сперматогенезом не требуется определять содержание гонадотропинов. У женщин в постклимактерическом периоде уровень гонадотропинов повышен (эндогенный стимуляционный тест): «нормальный» их уровень в таких условиях свидетельствует о недостаточности гонадотропинов. Дефицит эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин без повышения содержания гонадотропинов и означает их недостаточность.

Для диагностики центрального гипотиреоза прежде всего следует определить уровень Т4 и свободного Т4 в сыворотке крови (или поглощение Т3 смолой и индекс свободного Т3). Если эти показатели соответствуют средним нормальным, то и ТТГ-функция нормальна. Если же содержание Т4 и свободного Т4 снижено, а уровень ТТГ в сыворотке не повышен, то имеет место центральный гипотиреоз. Диагноз легкого центрального гипотиреоза устанавливают у лиц с заболеванием гипофиза и уровнями Т4 и свободного Т4, находящимися на нижней границе нормы. Прежде чем ставить диагноз изолированной недостаточности ТТГ у больных с биохимическими признаками центрального гипотиреоза в отсутствие симптомов недостаточности других гипофизарных гормонов, необходимо исключить синдром недостаточности тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) (сниженный уровень Т4. повышенное поглощение Т3 смолой, низкий или на нижней границе нормы индекс свободного Т4, нормальный уровень ТТГ) и синдром «эутиреоидной патологии» (низкий уровень Т4, низкий уровень свободного Т4 или индекс свободного Т4, нормальное содержание ТТГ) (см. гл. 324).

Некоторые диагностические тесты для оценки гипофизарных резервов проводят с использованием гипоталамических рилизинг-гормонов. Хотя эти тесты не помогают оценить адекватность функции передней доли гипофиза, в ряде ситуаций они оказываются полезными. При дефиците ГР у детей реакция ГР на ГРГ позволяет выбрать метод лечения конкретного больного — с помощью ГРГ или ГР. Подобно этому, у больных с изолированной недостаточностью гонадотропинов реакция последних на ЛГРГ помогает спрогнозировать результаты лечения аналогами ЛГРГ. Тест с КРГ может быть полезным при дифференциальной диагностике синдрома Кушинга, но не позволяет выяснить, будет ли гипофизарно-надпочечниковая система должным образом реагировать на стресс. Стимуляционный тест с ТРГ у некоторых больных способствует подтверждению диагноза гипертиреоза или акромегалии, а также информативен в тех случаях, когда нужно документировать недостаточность пролактина, чтобы подтвердить диагноз более генерализованной недостаточности гормонов передней доли гипофиза (например, при легком центральном гипотиреозе). Тест с ТРГ не требуется для диагностики центрального гипотиреоза и недостаточно надежен для разграничения гипофизарного и гипоталамического гипотиреоза.

Лечение. Больным с пангипопитуитаризмом можно вводить недостающие гормоны, но наиболее важна заместительная терапия кортизолом. Исходя из соображений удобства и цены, мы предпочитаем преднизон, но многие врачи применяют кортизона ацетат. Преднизон (5—7.5 мг) или кортизона ацетат (20—37,5 мг) можно назначать одним больным в виде одноразовой утренней дозы, тогда как другие требуют дробных доз (две трети в 8 ч утра и одна треть в 3 ч yтpa). Больные гипопитуитаризмом нуждаются в меньших суточных дозах глюкокортикоидов, чем больные с аддисоновой болезнью, и не требуют заместительной терапии минералокортикоидами. В стрессовых ситуациях или в периоды подготовки таких больных к хирургическим операциям на гипофизе или других органах дозы глюкокортикоидов нужно увеличивать (например, при крупных операциях вводить гидрокортизона гемисукцинат в дозе 75 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч или метилпреднизолона натрия сукцинат в дозе 15 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч), У больных с центральным гипотиреозом наиболее эффективен левотироксии (0,1—0,2 мг в сутки). Поскольку тпроксии ускоряет распад кортизола и может вызвать адреналовый криз у больных с ограниченными резервами гипофиза, при пангипопитуитаризме лечению левотироксином всегда должна предшествовать заместительная терапия глюкокортикоидами. Женщин с гипогонадизмом лечат эстрогенами в сочетании с прогестагенами, мужчин — инъекциями эфиров тестостерона. Для обеспечения фертильности больным с заболеваниями гипофиза нужно инъецировать гонадотропины, а больным с патологией гипоталамуса могут помочь ЛГРГ и его аналоги. Дефицит ГР у взрослых не поддается коррекции; у детей обычно требуется введение ГР, но в случаях патологии гипоталамуса эффективными могут быть инъекции ГРГ. При несахарном диабете больным вводят десмопрессин через нос (обычно 0,05—0,1 мл дважды в сутки) (см. гл. 323).

Рентгенология гипофиза. Контуры турецкого седла видны на обычных рентгенограммах черепа в заднепередней и боковой проекциях (рис. 321-9). На таких снимках можно выявить увеличение, эрозии и кальцификации в области турецкого седла. Чтобы получить более детальное представление о внутригипофизарных и супраселлярных повреждениях, необходимо использовать КТ-сканирование и магнитную резонансографию (МРГ). В тех случаях, когда в качестве причины увеличения турецкого седла подозревают аневризму или сосудистую аномалию, выполняют ангиографию. Последняя иногда необходима и у больных с крупными опухолями гипофиза или гипоталамуса. Для получения изображения супраселлярной области вместо пневмоэнцефалографии все чаще используют цистернографию с метризамидом, т. е. КТ-сканирование производят после интратекальной инъекции водорастворимого красителя метризамида. Томография турецкого седла не рекомендуется, так как она очень часто даст ложноположительные и ложноотрицательные результаты, кроме того, хрусталики глаз подвергаются чрезмерной лучевой нагрузке. В конце концов современные методы исследования гипофиза могут быть вытеснены МРГ (рис. 321-10).

У больных с микроаденомами гипофиза объем турецкого седла (233—1092 мм3, в среднем 594 мм3) не меняется. При обычной рентгенографии микроаденомы можно заподозрить на основании очаговых эрозий или пузырьков на дне турецкого седла, но иногда подобная картина наблюдается и у здоровых лиц. Более крупные микроаденомы могут обусловливать «наклон» дна турецкого седла, видимый во фронтальной проекции, и «двойное дно» — в сагиттальной (рис. 321-11).

Поскольку при большинстве микроаденом объем турецкого седла не изменяется и отсутствуют специфические рентгенологические признаки, выявлять подобные опухоли необходимо при помощи КТ-сканирования с высоким разрешением (рис. 321-12). При КТ-сканированпи видно, что нормальный гипофиз имеет высоту 3—7 мм. Его верхний край плоский или вогнутый. Ножка гипофиза располагается по средней линии, и ее диаметр в аксиальной проекции составляет 4 мм. При внутривенном введении контрастного вещества нормальный гипофиз у 60% здоровых лиц выглядит гомогенным, а у 40° о — гетерогенным образованием. Почти у 20% здоровых лиц при КТ-сканировании с контрастным веществом в гипофизе видны отдельные участки пониженной плотности. При анализировании случайной выборки аутопсийного материала обнаруживают небольшие аномалии гипофиза (например, микроаденомы, кисты, метастазы рака, инфаркты) почти у 24% лиц,



Рентгенограмма турецкого седла (вид сбоку).





Рис. 321 -9. Рентгенограмма турецкого седла (вид сбоку).





Магниторезонансограммы (МРГ) больного с крупной аденомой гипофиза





Рис. 321-10. Магниторезонансограммы (МРГ) больного с крупной аденомой гипофиза (показана стрелкой) в аксиальной (а), сагиттальной (б) и корональной (в) проекциях. (По G. Gerardetal.Hosp.Pract., 1984, 19:151.)





Боковая КТ-сканограмма турецко¬го седла (в сагиттальной проекции).





Рис. 321-11. Боковая КТ-сканограмма турецкого седла (в сагиттальной проекции).

Видно «двойное дно» из-за смещения его книзу под действием аденомы гипофиза. Верхней стрелкой показано нормальное дно; нижней стрелкой —дно. смещенное опухолью.







КТ-сканограмма турецкого седла (в сагиттальной проекции) у больного с не¬большой микропролактиномой (показана стрелкой.)





Рис. 321-12. КТ-сканограмма турецкого седла (в сагиттальной проекции) у больного с небольшой микропролактиномой (показана стрелкой.)

Опухоль обладает пониженной плотностью, видна незначительная эрозия дна турецкого седла. Опухоль показана стрелками.





КТ-сканограмма (в корональной проекции) у женщины в возрасте 30 лет





Рис. 312-13. КТ-сканограмма (в корональной проекции) у женщины в возрасте 30 лет.

Видна макропролактинома диаметром 1,3 см. Можно отметить пониженную плотность опухоли (стрелка). Ножка гипофиза смещена влево; дно турецкого седла также наклонено влево. но неизвестно, проявляются ли такие аномалии очаговыми изменениями при КТ-сканировании.





Микроаденомы лучше всего выявляются на прямых поперечных срезах, получаемых через 1 мм после быстрого введения контрастного вещества. Плотность нормального гипофиза повышена, но все же она меньше, чем плотность кавернозного синуса. Микроаденомы, особенно микропролактиномы, при исследовании этим методом выглядят обычно еще менее плотными (см. рис. 321-12). Особенно трудно увидеть мелкие кортикотропные аденомы. Более крупные микроаденомы могут обусловливать выпуклость диафрагмы турецкого седла вверх и контралатеральное смещение ножки гипофиза (рис. 321-13). Если выявлено выраженное увеличение интраселлярного пространства, то для исключения аневризмы или трансселяриого межкаротидного анастомоза необходимо провести ангиографию.

Макроадсномы гипофиза, как правило, вызывают увеличение турецкого седла с эрозией костей или без нее, что видно на обычных рентгенограммах. Однако наличия расширенного турецкого седла недостаточно для установления диагноза аденомы гипофиза (см. ниже). В качестве дополнительных признаков на плоских рентгенограммах черепа у больных акромегалией обнаруживают прогнатизм, увеличение параназальных пазух, гиперостоз наружного затылочного бугра, повышение плотности центральной кости турецкого седла и увеличение его площади с заострением бугорка. ГР-секретирующие аденомы могут подвергаться кальцификации и регрессировать, оставляя после себя гипофизарный камень. Более крупные кортикотропные аденомы приводят к опущению дна турецкого седла.

При КТ-сканировании у больных с макроаденомами в турецком седле обнаруживают массу, которая после введения контрастного вещества обычно приобретает большие размеры (см. рис. 321-5). Почти у 20% больных внутри этой увеличенной массы выявляют область с пониженной плотностью, что указывает на кистозную дегенерацию аденомы. Еще у 20% больных с макроаденомами турецкое седло частично пустое, причем плотность внутри него соответствует плотности СМЖ (см. ниже). Более крупные инвазивные опухоли могут распространяться в кавернозный синус, пазуху основной кости или в любую черепную ямку. Гиперплазия гипофиза (например, гиперплазия тиреотрофов при первичном гипотиреозе) при КТ-сканировании дает картину увеличенного заполненного турецкого седла, размеры которого после введения контрастного вещества не возрастают.

Апоплексию гипофиза вызывает внезапное увеличение размеров макроаденом вследствие кровоизлияния или ин4заркта. На плоскостных снимках почти всегда видно увеличение турецкого седла. В случае кровоизлияния при КТ-сканировании в острой фазе в аденоме обнаруживают область высокой плотности, а после рассасывания гематомы — низкой плотности с краевым увеличением или без него после введения контраста. При инфаркте видны области низкой плотности также с увеличением или без него после введения контраста.

Выявление на плоскостных рентгенограммах черепа на основании узелковой или криволинейной кальцификации в супраселлярной области позволяет заподозрить краниофарингиому (рис. 321 -14). Подобную кальцификацию обнаруживают у 80—90% больных детей, но менее чем у 50% взрослых больных. Хотя турецкое седло может быть увеличено и растянуто, кортикальная кость обычно сохраняется. При внутриселлярных краниофарингиомах спинка турецкого седла часто смещена назад. При КТ-сканировании почти у всех больных детей и у 80% взрослых больных отчетливо видны кистозные участки с кольцом узелковой кальцификации. Некистозные области после введения контрастного вещества так или иначе увеличиваются; у детей это особенно заметно.

Большинство менингиом области турецкого седла вызывают изменения, видимые на обычных рентгенограммах черепа. Это кальцификация опухоли и гиперостоз пластинки



Боковая рентге¬нограмма черепа (в боковой проекции)у больного с кра¬ниофарингиомой





Рис. 321-14. Боковая рентгенограмма черепа (в боковой проекции)у больного с краниофарингиомой.

Можно видеть плотную кальцификацию в области, расположенной над турецким седлом (стрелка).



основной кости и борозды зрительного перекреста. Менингиомы могут также вызывать увеличение турецкого седла и тем самым имитировать картину аденом гипофиза. На КТ-сканограммах менингиомы иногда имеют вид аневризм в силу гомогенного увеличения их плотности после введения контрастного вещества. Для исключения аневризмы и визуализации питающих сосудов может потребоваться ангиография.

Аневризмы в области турецкого седла содержат концентрические кальцификаты, видимые на плоскостных рентгеновских снимках черепа почти у 30% больных. Аневризмы могут вызывать увеличение турецкого седла, обычно с латеральным опущением и эрозией его дна; поэтому в боковых проекциях видно «двойное дно». На КТ-сканограммах выявляют повышенную плотность аневризмы с гомогенным увеличением после введения контрастного вещества. Большинство больных с очень плотными образованиями, увеличивающими турецкое седло, требуют обследования с помощью методики количественного вычитания или обычной ангиографии. При тромбировании аневризмы картина на КТ может меняться: размеры новых тромбов не увеличиваются после введения контрастного вещества, тогда как старые увеличиваются подобно аденомам. Полный тромбоз аневризмы иногда невозможно рентгенологически отличить от аденомы гипофиза.

К видимым при КТ-скапировании увеличивающимся после введения контрастного вещества массам в супраселлярной области относятся глиомы перекреста зрительных нервов или гипоталамуса, метастазы в гипоталамус или ножку гипофиза, герминомы, сарко-идные гранулемы, гистиоцитоз, аневризмы и краниофарингиомы. К массам, не увеличивающимся после введения контрастного вещества, относятся дермоидные и эпидермоидные опухоли и кисты арахноидального пространства.

Увеличенное турецкое седло — синдром «пустого» турецкого седла. Увеличение турецкого седла могут вызывать аденомы гипофиза, гипоталамические массы и кисты, аневризмы, первичные гипотиреоз или гипогонадизм и повышение внутричерепного давления. Этот феномен встречается также у больных с синдромом первично «пустого» турецкого седла (рис. 321-15). В последнем случае турецкое седло обычно расширено симметрично без признаков костной эрозии. Супраселлярное субарахноидальное пространство выпячивается в виде грыжи через отверстия в диафрагме турецкого седла (см. рис. 321-15) так, что оно заполняется СМЖ, содержащейся в мешке из паутинной оболочки. Считается, что для этого необходимо нарушение целостности диафрагмы турецкого седла. Неясно, требуется ли транзиторное или постоянное повышение давления СМЖ для увеличения турецкого седла у таких больных, но уже при наличии этой патологии давление СМЖ, как правило, нормально. Гипофиз уплощен и сдвинут к одной из сторон, но функция его обычно не страдает. Подтвердить заполнение турецкого седла СМЖ можно результатами цистернографии с метризамидом, КТ-сканирования с высоким разрешением или МРГ.

Первично «пустое» турецкое седло важно отличать от увеличенного частично «пустого» седла вследствие дегенерации аденомы гипофиза. В первом случае объем гипофиза обычно в пределах нормы, а в последнем, как правило, увеличен. Подавляющее большинство больных с синдромом первично «пустого» турецкого седла — это тучные многорожавшие женщины, страдающие головными болями; примерно у 30% таких женщин имеется гипертензия. Интересно, что частые роды, ожирение и гипертензия сопровождаются повышением давления СМЖ. Среди имеющихся описаний случаев нельзя исключить некоторую направленность отбора, так как рентгенографию черепа производят при головных болях, а на этих рентгенограммах видят увеличенное турецкое седло. Симптомы со стороны эндокринной системы наблюдаются редко. Иногда имеет место гиперпролактинемия, возможно, вследствие пережатия ножки гипофиза или сопутствующих микропролактином. У таких больных из-за ожирения часто изменен секреторный резерв ГР. Примерно в 10% случаев наблюдалось спонтанное истечение СМЖ через нос и в 10% — псевдотумор головного мозга. Ринорея СМЖ нередко требует хирургической коррекции. Описаны отдельные случаи дефектов полей зрения; считают, что это связано с выпадением перекреста зрительных нервов в турецкое седло. Если диагноз синдрома «пустого» турецкого седла установлен с помощью КТ-сканирования, цистернографии с метризамидом или МРГ, то дальнейшие диагностические исследования излишни, и единственно, что требуется, — это успокоить больного.



Изменения, видимые у больных с синдромом «пустого» турецкого седла





Рис. 321-15. Изменения, видимые у больных с синдромом «пустого» турецкого седла.

Слева показаны нормальные анатомические взаимоотношения. При синдроме «пустого» турецкого седла (справа) его расширение обусловлено выпячиванием арахноидального пространства через дефект диафрагмы седла. (По Jorden et al.)
<< | >>
Источник: Т.Р.Харрисон. Внутренние болезни Часть 2. 1992 {original}

Еще по теме НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ; БОЛЕЗНИ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА:

  1. Гиперфункция передней доли гипофиза
  2. Гормоны гипоталамуса и гипофиза и их синтетические аналоги
  3. Лекарственные средства гормонов гипофиза и гипоталамуса
  4. ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА
  5. СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
  6. Лекарственные средства гормонов задней доли гипофиза
  7. Расстройство нейроэндокринной регуляции половой функции у быков-производителей
  8. Болезни гипофиза
  9. УДАЛЕНИЕ ОРГАНОВ, РАСПОЛОЖЕННЫХ В ПЕРЕДНЕЙ ЧАСТИ МАЛОГО ТАЗА (ПЕРЕДНЯЯ ЭКЗЕНТЕРАЦИЯ)
  10. Гипоталамус.
  11. ГИПОТАЛАМУС
  12. Вегетативные расстройства, возникающие при повреждении гипоталамуса
  13. Сущность эндокринной системы регуляции в организме. Гормональная система регуляции организована обратными связями.
  14. Гипоталамус
  15. Нейроэндокринные опухоли
  16. Исследование нейроэндокринной системы
  17. Случай из практики: удаление опухоли гипофиза
  18. ГИПОФИЗ (hypophysis)