<<
>>

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Джейн Е. Хенни, Винсент Т. ДеВита (Jane Е. Henney, Vincent Т. DeVita, Jr.)



Рак молочной железы весьма распространен среди женщин Западного полушария. В 1985 г. в США было зарегистрировано 119000 женщин и примерно 1000 мужчин с этим заболеванием.
В последние годы наиболее частой причиной смерти женщин от злокачественных новообразований стал рак легкого, однако до недавнего времени первое место по летальным исходам при онкологических заболеваниях женщин занимал рак молочной железы, от которого в настоящее время в США ежегодно умирает примерно 38 400 женщин.

Факторы риска: этиология и эпидемиология. В США нет женщины с таким низким риском заболевания раком молочной железы, который позволил бы исключить ее из общей программы медицинского просвещения и контроля за состоянием здоровья при достижении соответствующего возраста. Даже если не обнаруживаются факторы риска, то у одной из каждых 11 женщин в США развивается рак молочной железы.

К группе риска в убывающем порядке относятся женщины, у матерей которых еще до наступления менопаузы развился двусторонний рак молочной железы; женщины, кровные родственницы которых заболели дву- или односторонним раком молочных желез после наступления менопаузы; женщины в возрасте старше 50 лет, не имеющие детей или родившие первого ребенка в возрасте после 30 лет; женщины, в анамнезе которых есть указания на хронические заболевания молочных желез (особенно эпителиальная гиперплазия); женщины, подвергшиеся в раннем возрасте воздействию ионизирующей радиации в дозах, превышающих 0,5 Гр (50 рад), а также склонные к полноте.

За исключением плато в возрасте 50 лет, риск заболевания раком молочных желез с возрастом увеличивается. Раннее начало менструаций, позднее наступление менопаузы (после 55 лет) и/или нерегулярный менструальный цикл также относятся к факторам риска. Искусственно вызванная менопауза в возрасте до 35 лет в некоторой степени служит защитой от рака молочных желез; в этом случае примерно в три раза уменьшается риск его развития по сравнению с женщинами, у которых менопауза развивается как естественный процесс. То же трехкратное снижение риска отмечено у женщин, родивших первого ребенка в возрасте до 18 лет, по сравнению с женщинами, родившими первого ребенка в возрасте после 30 лет. Однако у женщин, родивших первого ребенка в еще более позднем возрасте, риск развития рака молочных желез незначительно выше по сравнению с нерожавшими женщинами.

Что касается семейной предрасположенности, то ее причины до сих пор недостаточно выяснены, хотя иногда отмечают факт наследования аутосомно-доминантного типа, по-видимому, патологического гена по материнской или отцовской линии. Этот специфический ген, как полагают, широко распространен, но отличается низкой пенетрантностью (проявляемость). Предполагают, что аллель, повышающий восприимчивость к подобного рода пенетрантности, связан с генным локусом, аллели которого обусловливают полиморфизм глутаматпируваттрансаминазы.

Молочная железа представляет собой один из многих органов, чрезвычайно чувствительных к воздействию ионизирующей радиации. Воздействие на нее ионизирующей радиации представляет значительную опасность злокачественного перерождения.
Данные, подтверждающие это, основываются на результатах обследования женщин, переживших атомные бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки, и женщин, подвергшихся облучению с лечебной целью, а также женщин, которым неоднократно проводили флюороскопическое обследование при пневмоторакальном лечении по поводу туберкулеза. При этом было показано, что существует прямая взаимосвязь между дозой ионизирующей радиации и повышением риска заболевания раком молочной железы, которую можно представить линейным графиком как при многократных малых дозах радиации, так и дозах, равных 0,5 Гр (30 рад). Повышен риск злокачественных новообразований молочной железы и у женщин, подвергшихся радиационным воздействиям в раннем подростковом возрасте. При этом ни дробность, ни прерывистость облучения не снижают риска заболевания, которое, может развиться в любое время, даже в возрасте после 45 лет. Интервал между облучением и началом болезни зависит от многих факторов, в том числе от возраста женщины, характера и степени ее дисгормональных расстройств (гормональный дисбаланс).

Распространенность рака молочной железы значительно варьирует в различных географических регионах и во многом зависит от миграции населения. Так, например, у женщин азиатского происхождения, проживающих в странах Востока, риск заболевания невелик. Несмотря на это, у женщин, чьи предки давно мигрировали на Гавайские острова или в континентальные регионы США, частота заболевания соответствует таковой у местных жительниц. Несмотря на то что в настоящее время еще не созданы четкие и доказательные гипотезы развития этого онкологического заболевания, нельзя сбрасывать со счетов в качестве предрасполагающих факторов и диетический фактор (потребление большого количества жира и склонность к полноте). Фактор питания может явиться, по-видимому, одним из условий разнообразных нарушений метаболизма эстрогенов и повышения их активности, способствующих росту опухоли.

Частота рака молочной железы варьирует и среди представителей разных расовых популяций. Она наиболее высока среди американцев, представителей европеоидной популяции, менее высока среди представителей негроидной популяции и низка среди американских индианок Нью-Мехико и филиппинок Гавайских островов. Влияние различий диетических факторов на распространение заболевания в настоящее время еще недостаточно изучено.

Большие дозы диэтилстилбэстрола могут стать причиной развития рака молочной железы и доброкачественных опухолей матки. Однако эстрогены в обычных дозах не вызывают повышения частоты рака молочной железы, а в сочетании с прогестероном могут оказать некоторое защитное действие на женщин в период наступившей менопаузы, у которых в семейном анамнезе отсутствуют указания на эту патологию. Точно так же пероральные контрацептивы комбинированного типа не повышают риска рака молочной железы и могут оказать защитное действие.

Красители волос и другие парфюмерные и косметические химические реагенты, часто используемые женщинами, также могут стать мутагенами, однако их достоверная этиологическая роль в развитии рака молочной железы до конца не выяснена.

В связи с относительно низкой частотой рака молочной железы у мужчин его этиология и эпидемиология изучены недостаточно. Тем не менее известно, что мужчины с измененным метаболизмом эстрогена, гинекомастией и/или синдромом Клайнфелтера, с травмой яичек или их атрофией вследствие орхита, развившегося как осложнение эпидемического паротита, или со старческими изменениями яичек относятся к группе риска.

Естественное течение болезни и прогностические факторы. К одной из важнейших характеристик рака молочной железы относится его многоцентричность, так что примерно у 13 % больных микроскопические очаги инвазивной и неинвазивной формы рака выявляются не в том квадранте молочной железы, в котором локализуется первичный очаг, а в других ее квадрантах. Клиническое значение этих очагов неясно; они нетипичны для клинически выраженного множественного рака в одной молочной железе, а также для двусторонних злокачественных новообразований, развивающихся синхронно. Это подтверждается тем, что у женщин в возрасте старше 70 лет, умерших от других причин, частота клинически не проявляемой при жизни внутрипротоковой карциномы в 19 раз выше по сравнению с зарегистрированными случаями рака молочных желез. Подавляется ли этот не проявившийся при жизни рак молочной железы собственными защитными силами самого организма из-за недостаточной агрессивности опухоли или же она регрессирует в силу каких-то других причин, например при устранении вызвавшей его первичной доминанты, в настоящее время объяснить не представляется возможным. Результаты исследования лимфатических узлов на присутствие в них раковых клеток свидетельствуют о том, что инвазивность и метастазирование рака проходят несколько стадий, причем на некоторых из них, преимущественно на начальных, в недоминантных микроскопических очагах лимфатических узлов злокачественные клетки могут быть не обнаружены. Эта многоочаговость рака молочной железы служит центральным вопросом при обсуждении характера и объема необходимых лечебных мероприятий. Продолжительное наблюдение за женщинами, которым была произведена только сегментарная мастэктомия, и за женщинами, которым (по линии Национального проекта оказания хирургической помощи при заболевании раком молочной железы) после сегментарной мастэктомии было проведено облучение, по-видимому, позволит получить окончательный ответ на вопрос о правомочности самого существования многоочаговых (многоцентричные) форм рака молочных желез (см. далее «Показания и тактика хирургического лечения»).

Размер первичной опухоли, от которого во многом зависит клинический исход заболевания, можно легко определить путем пальпации и маммографии. Опухоль размером менее 2 см в прогностическом отношении более благоприятна. Ее размер коррелирует с вероятностью вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов, что также имеет прогностическое значение. Так, например, при опухоли размером менее 1,5 см вероятность метастазирования в лимфатические узлы составляет 38 %, тогда как при размере 5,5 см и более она достигает 70 %. Существует также определенная корреляция между увеличением размеров опухоли и определением четырех подмышечных лимфатических узлов с метастазами или более.

Установление факта вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов и их числа имеет решающее значение (табл. 295-1). Гистологические признаки метастазов в подмышечные лимфатические узлы не определялись у 83 % больных, симптомы болезни у которых отсутствовали в течение 5 лет. В течение того же периода симптоматика отсутствовала у 50 % больных с метастазами в 1—3 лимфатических узла и у 21 % — в четыре лимфатических узла и более.



Таблица 295-1. Бессимптомный период и состояние лимфатических узлов

. Бессимптомный период и состояние лимфатических узлов



Источник: Национальная программа оказания хирургической помощи больным со злокачественными новообразованиями молочной железы.





Группа больных с метастазами в четыре подмышечных лимфатических узла и более неоднородна по прогнозу, поскольку у 25; % из тех, у которых в процесс вовлечено 4—6 узлов, бессимптомный период более продолжителен (или 18 % от всех выживших), чем у тех, у которых метастазы определяются в 13 узлах или более. В отличие от определения размера первичной опухоли пальпаторное обследование подмышечных лимфатических узлов относится к методу, не позволяющему с достоверностью судить о вовлечении в опухолевый процесс их ткани. Примерно у 25 % обследованных больных, у которых пальпировались подмышечные лимфатические узлы, гистологические признаки злокачественного перерождения не определялись, и, наоборот, у 30 % больных, у которых они пальпаторно не определялись, при гистологическом исследовании было выявлено их раковое перерождение. Вовлечение в опухолевый процесс подмышечных лимфатических узлов с достоверностью можно определить только после их хирургического удаления.

Кроме величины первичной раковой опухоли и числа подмышечных лимфатических узлов с метастазами, к важным прогностическим факторам относятся эстрогеновые и прогестероновые рецепторы (ЭР и ПР соответственно) или их отсутствие. В отличие от размеров первичной опухоли, рецепторы сами по себе не служат прогностическим признаком степени вовлечения в процесс лимфатических узлов. Эстрогеновый рецептор способен связывать и переносить стероидные молекулы в ядра клеток для выполнения специфических гормональных функций. Продукция ПР раковыми клетками представляет собой, по всей вероятности, конечный этап метаболического механизма, регулируемого эстрогенами при вовлечении в него ЭР. Уровень связывающей способности ЭР выражается в фемтомолях (фмоль) на 1 мг белка цитозоля, причем ее уровень, превышающий 10 фмоль, считается положительным, 3—10 фмоль—промежуточным и ниже 3 фмоль— отрицательным. Положительный уровень соответствует степени дифференцировки клеток и их подтипу и служит мерой потенциальной способности опухоли реагировать на гормонотерапию. Выраженность и активность ЭР имеют тенденцию к усилению по мере увеличения возраста, в то время как выраженность ПР не зависит от него. Необходимо отметить, что у женщин с положительным уровнем ЭР прогноз более благоприятный, чем у женщин, у которых он промежуточный или отрицательный. Примерно 60 % женщин с далеко зашедшим заболеванием и положительным уровнем ЭР поддаются лечению гормональными препаратами, в то время как менее 10 % женщин с отрицательным уровнем ЭР реагировали на них.

К другим прогностическим факторам относятся возраст больных и статус в менопаузе. Наиболее благоприятен прогноз у женщин, находящихся в периоде постменопаузы, у которых первичная опухоль не достигает размера 2 см; уровень ЭР высокий и отсутствуют признаки метастазирования в подмышечные лимфатические узлы.

Скрининговые исследования. С целью выявления рака молочной железы на ранней стадии (табл. 295-2), что обеспечивает наиболее благоприятный исход, необходимо широкое профилактическое обследование женщин, у которых симптоматика болезни отсутствует. При этом в 90 % случаев новообразования в молочной железе обнаруживают сами женщины либо случайно, либо при целенаправленном самообследовании. В остальных 10 % случаев их обнаруживает врач при массовых обследованиях женщин с помощью специальных методов, например маммографии.

В центре здравоохранения в Нью-Йорке с помощью маммографии ежегодно обследуют 62 000 женщин, при этом они проходят и физикальное обследование. За 10-летний период смертность обследованных женщин в возрасте 50 лет и старше снизилась на 30 % по сравнению с женщинами контрольной группы. В то же время продолжает широко обсуждаться риск профилактического облучения большого числа обследуемых женщин. Для получения высококачественных маммограмм женщин облучают в дозе не более 0,01 Гр. Считается общепринятым, что с помощью маммографии следует ежегодно обследовать всех женщин в возрасте старше 50 лет, у которых симптоматика отсутствует, и женщин в возрасте 40— 49 лет, относящихся к группе риска. К ней относятся женщины, у которых ранее был диагностирован рак молочной железы, а также женщины, матери которых или ближайшие родственницы были больны им. Независимо от возраста у всех женщин с пальпируемыми опухолеподобными образованиями в молочной железе или другими клиническими признаками, позволяющими предположить раковую опухоль, необходимо произвести биопсию. Маммография перед биопсией не рекомендуется, однако ее можно провести позднее для обеспечения хирурга дополнительной диагностической информацией. Другие скринирующие методы, например термография, менее опасны для больного, но недостаточно точны для того, чтобы быть единственными методами обследования. Кроме того, в качестве скринирующих методов в настоящее время используются ультразвуковое обследование и компьютерная томография.



Таблица 295-2. Клинические стадии рака молочной железы и прогноз

Клинические стадии рака молочной железы и прогноз





Гистологические изменения. Анатомические единицы молочной железы женщины представлены мелкими, средними и большими протоками. Опухоли могут развиваться из любой из этих структур, но карцинома чаще развивается из больших протоков. В 70—75 % всех случаев рак молочной железы не может быть дифференцирован по гистологическим признакам, поэтому инфильтрирующие карциномы протоков называют недифференцированными формами рака. Несмотря на малую величину первичной опухоли, эта форма рака часто метастазирует в подмышечные лимфатические узлы и ее прогноз наиболее неблагоприятен из всех разновидностей рака молочной железы. Опухоль имеет плотную консистенцию, поскольку в ней выражен фиброзный компонент. Инфильтрирующие дольковые, медуллярные, а также коллоидные (слизистые) опухоли молочной железы обычно определяются в их чистой форме, однако встречаются и смешанные формы, они составляют 20 % от всех форм рака молочных желез.

На дольковую карциному приходится примерно 5 % от всех злокачественных опухолей молочных желез, и развивается она обычно в малых концевых протоках. Она может быть инвазивной и распространяться за пределы протока, в котором развилась, и неинвазивной. При неинвазивной форме (карцинома in situ) анапластические клетки находятся внутри долек молочной железы, при инвазивной форме опухоль распространяется за пределы дольки или из концевого протока, из которого она развивается. При этом типе дольковой карциномы прогноз наименее благоприятен.

Медуллярная карцинома составляет 5—7 % от всех форм рака молочной железы. В отличие от внутрипротоковой карциномы эта опухоль четко инкапсулирована и часто достигает больших размеров, но не таких, как инфильтрирующая, и прогноз при ней, как правило, бывает благоприятным. К другой, медленно растущей инвазивной форме карцином, достигающей больших размеров, относится коллоидный (слизистый) рак, продуцирующий, на долю которого приходится 3—5 % от всех форм рака молочной железы. Он встречается у женщин в возрасте старше 70 лет и локализуется в легко доступных для пальпации участках молочной железы.

К редким гистологическим формам рака молочной железы, прогноз при которых благоприятен, относятся тубулярная, цистаденомная и секреторная карциномы. Последняя развивается преимущественно в детском или юношеском возрасте. К редким гистологическим формам рака с неблагоприятным прогнозом относятся чешуйчатая метаплазия и карциномы с элементами саркоматоза, костной или хрящевой метаплазии. Все они к моменту диагностики имеют большие размеры. К другим, гистологически дифференцированным, формам рака молочной железы следует отнести воспалительную карциному и болезнь Педжета.

Воспалительная карцинома отличается уникальными признаками, состоящими в том, что кожа, покрывающая молочную железу, становится эритематозной и утолщенной. Диагноз должен быть подтвержден результатами гистологического исследования. В биоптатах, полученных из эритематозных участков кожи и окружающих их участков, внешне выглядящих неизмененными, находят недифференцированные раковые клетки, локализующиеся в подкожных лимфатических сосудах. При болезни Педжетта в эпителии соска определяются группы опухолевых клеток, но опухоль может представлять собой либо внутрипротоковую, либо инвазивную протоковую форму. Прогноз при этом зависит от гистологической формы рака.

После гистологического подтверждения раковой природы опухоли определяют ее стадию с использованием клинико-хирургических критериев (см. табл. 295-2). Кроме того, необходимо определить рецепторный статус опухоли для того, чтобы прогнозировать течение болезни и выбрать соответствующее лечение. Нередко отдаленные метастазы появляются на ранних стадиях заболевания, но дальнейшее метастазирование предусмотреть невозможно. Чаще всего рак молочной железы метастазирует в подмышечные лимфатические узлы, печень, кости, кожу и легкие, тогда как надпочечники, почки, яичники, селезенка и щитовидная железа редко служат мишенями для метастазов.

Диагностика. В 70—80 % случаев у больных в молочной железе появляются твердые на ощупь, четко отграниченные от окружающих тканей уплотнения. Если уплотнение фиксировано к коже или к глубокой мышце, или же если кожа железы отечна или вдавлен сосок, то с уверенностью можно поставить диагноз рака. Однако 75 % всех опухолей молочной железы бывают доброкачественными. Чаще всего (в 45 % случаев) раковая опухоль локализуется в верхнем наружном квадранте молочной железы, в 25 % случаев — в центральной или субареолярной (околососковая) области, в 15 % — в верхнем внутреннем квадранте, и только в 5 % — в нижнем внутреннем квадранте железы. Не спаянные с окружающими тканями подвижные опухолевидные образования с четко определяемыми границами у женщин в возрасте до 30 лет чаще представляют собой доброкачественные фиброаденомы. Иногда за аденому молочной железы может быть принят инфекционный мастит.

Сразу же после обнаружения в молочной железе четко отграниченных опухолеподобных образований необходимо собрать полный анамнез и провести полное обследование больной с инцизионной или пункционной биопсией. Опухоль молочной железы служит прямым показанием для ее биопсийного исследования независимо от результатов маммографии. Нет необходимости в проведении биопсии во время операции. Ранее считалось, что первичное биопсийное исследование следует проводить, когда больная находится под наркозом, и в том случае, если при гистологическом исследовании замороженной ткани опухоли определяли ее злокачественное перерождение, хирург сразу же производил радикальную мастэктомию. В настоящее время биопсию производят под местной анестезией, а период между диагностической биопсией и радикальной операцией или же началом лучевой терапии позволяет исключить возможность метастазов и дает возможность врачу всесторонне обсудить дальнейшее ведение больной. С целью определения очагов метастазирования больную следует расспросить и тщательно обследовать на предмет выявления болей в костях, неврологических признаков или изменений в поведении, которые указывают на необходимость искать отдаленные метастазы. Однако рутинное сканирование костной ткани при отсутствии симптоматики не проводится, поскольку это слишком дорогостоящее мероприятие. Подобно этому, радиоизотопное сканирование или компьютерную томографию печени и мозга следует проводить только у больных с аномальными психоневрологическими проявлениями или же при исследовании функций печени.

К двум редко встречающимся, но важным клиническим проявлениям рака молочной железы относятся воспалительная карцинома и болезнь Педжетта, о которых уже упоминалось. При воспалительном процессе определяются локальная гипертермия кожи, ее покраснение с границами, напоминающими таковые при рожистом воспалении. Эта форма рака молочной железы проявляется как системное заболевание, поскольку, помимо метастазов в подмышечные и надключичные лимфатические узлы, всегда определяются и отдаленные метастазы различной локализации, в связи с чем при ней требуется изначально скорее системное, нежели хирургическое, лечение. Прогноз при воспалительной карциноме чрезвычайно неблагоприятен. Несколько обещающие результаты получены при комбинированной химиотерапии в качестве начального лечения. При болезни Педжетта экзематозные изменения в околососковой области, в том числе зуд, чувство жжения, кровоточащие язвочки, выделения из них продолжаются в течение относительно продолжительного периода, а опухоль пальпируется у 2/3 больных. Прогноз зависит от проводимого лечения.

Исключительно редкой, но клинически значимой формой служит цистосаркома (cystosarcoma phyllodes), один из видов саркомы, которая может развиваться из фиброаденомы. Эта опухоль представляет собой гипертермичное, кистообразное образование мягкой консистенции. Классическим признаком раковой опухоли служат кровотечение из соска и пальпируемая опухоль. Однако при доброкачественной внутрипротоковой (интрадуктальная) папилломе сосок также кровоточит, но опухоль при этом не пальпируется. Эта доброкачественная опухоль обычно чрезвычайно мала, поэтому в большинстве случаев не определяется ни визуально, ни пальпаторно, однако при локализации в таком участке молочной железы, в котором она становится заметной, при надавливании на нее из соска может появиться кровянистое отделяемое. Исключительно редко выявляются и другие злокачественные новообразования неэпителиальной природы, например фибросаркома, лимфома, липосаркома и гемангиосаркома.

Воспалительные процессы. У женщин старческого возраста расширяются протоки (доброкачественная эктазия) молочной железы в результате ее атрофии. В расширенных в области соска протоках накапливаются клеточный детрит и содержащие липиды массы, нередко развивается местное воспаление, присоединяются боли, а в связи с появлением отделяемого из соска, иногда кровянистого, и его ретракции (втяжение) бывает необходимо исключить воспалительную карциному. В этих случаях показано иссечение соска.

После травмы молочной железы, иногда настолько незначительной, что может оказаться незамеченной, могут развиться очаги жирового некроза. Они бывают представлены болезненным опухолевым узлом, иногда с экхимозами, вслед за которым могут образоваться участок атрофии и впадина. Дифференцировать жировой некроз от карциномы следует с помощью биопсии.

При тромбозе грудных и надчревных вен и склерозирующем подкожном флебите (болезнь Мондора), развивающихся после травмы или же без явно выраженных причин, в наружной половине молочной железы обнаруживают удлиненные тяжеподобные болезненные образования, распространяющиеся либо вверх в подмышечную, либо вниз в эпигастральную область. Они могут оставаться в течение продолжительного периода (более года), однако лечения при этом не требуется.

При саркоидозе очень редко в процесс вовлекается кожа грудной клетки, однако развивающийся при этом вторичный амилоидоз распространяется непосредственно на ткань молочной железы. В кожных складках молочных желез могут развиться эозинофильные гранулемы.

Фиброцистоз. С каждым менструальным циклом в организме женщины рецидивирует двухфазная гормональная стимуляция. В первую фазу ткань молочных желез пролиферирует под воздействием эстрогенов, а во второй фазе прогестероны активизируют альвеолярную секрецию, вслед за которой наступает период инволюции. У большинства женщин эти изменения настолько незначительны, что не вызывают какой-либо симптоматики. Однако у некоторых женщин каждой менструации предшествуют воспалительные реакции, проявляющиеся в уплотнении молочных желез, застойных явлениях в них и болезненности. Эти изменения более типичны для нерожавших женщин и могут стихать после рождения ребенка в период лактации. При подозрении на кисту молочной железы необходимо в амбулаторных условиях под местной анестезией получить ее аспират, но в некоторых случаях приходится прибегать к помощи экстренной биопсии. Ее проводят в том случае, если: 1) невозможно получить жидкость; 2) в отделяемом кисты содержится большое количество крови; 3) после аспирации жидкости из кисты опухоль исчезает не полностью; 4) после аспирации в течение последующих дней накапливается жидкость. Цитологическое исследование аспирата в диагностическом плане малоинформативно.

В последние годы репродуктивного периода жизни продолжающиеся в течение каждого менструального цикла стимуляция и инволюция молочных желез могут привести к развитию в них диффузного и узелкового фиброза и образованию разнообразных по размеру кист, что называют хроническим кистозным маститом. Это состояние железы может симулировать карциному, но его отличительным признаком служат непостоянные боли, несколько стихающие после менструации. Тем не менее на этом фоне может развиться и карцинома, которая маскируется диффузной узелковостью, свойственной кистозному маститу. Более того, карцинома чаще развивается у женщин с хроническим фиброкистозом, в связи с чем не следует откладывать биопсию подозрительных участков в надежде на то, что узлы исчезнут в конце следующего менструального цикла.

Местное лечение при раке молочной железы (I и II стадии). Основные принципы. Еще лет 10 тому назад считали, что единственным методом лечения при раке молочной железы служит радикальная мастэктомия, при которой удаляли молочную железу, большую и малую грудные мышцы, ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы, а при центральной локализации опухоли — и цепочку ипсилатеральных надключичных и медиастинальных лимфатических узлов. Этот метод обосновывался тем, что раковая опухоль, начиная развиваться из единственного очага, спустя значительный период времени обязательно метастазирует в подмышечные лимфатические узлы, а из них распространяется далее гемато- и лимфогенным путем. Исходя из этого и считали необходимым не допустить распространения опухоли, удалив первичный очаг и окружающие ткани.

Результаты многочисленных исследований позволили кардинально изменить концептуальные основы этого подхода. Согласно современной концепции, раковая опухоль локализуется в самой молочной железе в течение очень непродолжительного периода и вскоре диссеминирует по кровеносным и лимфатическим сосудам. В свете современных представлений основным методом лечения служат удаление первичного опухолевого очага при минимальном изменении формы железы и обеспечении возможности контролировать ее состояние хирургическим методом и проведение рентгенотерапии, а также возможность контроля за отдаленными микроочагами опухоли путем проведения адъювантной системной терапии. В настоящее время нет какого-то универсального и оптимального метода лечения, который можно было бы рекомендовать всем больным. По статистическим данным, в США ежегодно примерно у 50 000 женщин выявляют раковую опухоль размером до 4 см в диаметре, всем им можно рекомендовать органосохраняющее лечение.

Выбор хирургического метода. Радикальная мастэктомия, о которой уже упоминалось, не только не приносит пользу и не увеличивает срок жизни больной, но часто из-за удаления малой грудной мышцы сопровождается отеком руки и рубцовой деформацией и сморщиванием грудной клетки, вследствие чего затрудняются подбор и установка косметического протеза молочной железы. При других хирургических подходах получают сходные результаты в отношении выживаемости больных, но при этом достигается более приемлемый косметический эффект. Радикальная мастэктомия иногда бывает показана больным с локальной инфильтративной опухолью молочной железы.

После удаления молочной железы женщинам могут быть предложены разные формы наружных протезов, но часто они бывают очень грубыми и неудобными. Значительно более эффективна в этом отношении реконструктивная операция. Время ее проведения и косметический результат должны удовлетворять всем пожеланиям больной.

В США наиболее распространена модифицированная радикальная мастэктомия. От радикальной мастэктомии она отличается тем, что при ней, помимо молочной железы, удаляют цепочку подмышечных лимфатических узлов, сохраняя грудные мышцы. Небольшие по размеру молочные железы целесообразно полностью удалить с последующей ее субэквентной реконструкцией, поскольку количество удаленной ткани даже при более щадящей операции, например при квадрантэктомии или сегментарной резекции, может привести к деформации молочной железы.

Тотальная, или простая, мастэктомия представляет собой операцию, при которой удаляется молочная железа, но сохраняются большая и малая грудные мышцы, а цепочка подмышечных лимфатических узлов иссекается при отдельном доступе к ним. При сравнительных клинических испытаниях было установлено, что выживаемость больных после этой операции сравнима с таковой после радикальной мастэктомии. Тотальная, или простая, мастэктомия без иссечения подмышечных лимфатических узлов обычно не рекомендуется, так как врач, не получивший информации об их состоянии, не может правильно провести адъювантную терапию.

Сегментарная мастэктомия (люмпэктомия) и тилектомия заключаются в удалении первичной опухоли и минимального количества окружающих тканей. Обе эти операции имеют целью сохранить большую часть молочной железы. Их рекомендуется производить женщинам, у которых опухоль не достигает 2 см в диаметре, локализуется в периферических отделах железы, а остающейся после операции ткани железы вполне достаточно для достижения эстетического эффекта. Оценить результаты сегментарной мастэктомии можно только при проведении перспектированных рандомизированных исследований. Больных произвольно разделили на три группы. Женщинам первой группы производили сегментарную мастэктомию, второй группы — сегментарную мастэктомию с последующим облучением, а третьей группы — тотальную мастэктомию. У женщин всех групп были удалены подмышечные лимфатические узлы, а тем, у которых в них были обнаружены метастазы, была проведена противоопухолевая химиотерапия. При обследовании больных через 5 лет было выявлено, что сегментарная мастэктомия с последующим облучением, а также дополнительная адъювантная химиотерапия, проведенная больным с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, представляют собой наиболее оптимальный метод лечения женщин, размер первичной опухоли у которых не превышает 4 см, а края резецированной ткани не содержат опухолевых клеток. Отдаленные результаты лечения показали, что в этой группе больных уровень выживаемости выше по сравнению с женщинами, которым произвели только тотальную мастэктомию.

При квадрантэктомии удаляют квадрант молочной железы, в котором локализуется первичный опухолевый очаг с поверхностным кожным лоскутом и фасцией большой грудной мышцы. При этом не было выявлено различий в выживаемости в течение 9 лет среди двух групп, одним из которых была произведена только тотальная мастэктомия, а другим — квадрантэктомия с удалением подмышечных лимфатических узлов и последующим облучением. По эффективности операции не отличаются от исключительно травмирующей радикальной мастэктомии, а при локальных рецидивах раковой опухоли эффективным становится последующая операция или облучение.

Лучевая терапия. Другим неоперативным способом осуществления местного регионарного контроля за развитием опухоли служит облучение, к помощи которого с этой целью прибегают в течение уже более 50 лет. Специалисты США оценивали результаты облучения женщин, больных раком молочной железы I и II стадий. В эту группу входили 357 женщин, леченных путем внешнего местного тангенциального и центрального облучения в дозах 44—50 Гр (ежедневно по 2 Гр 4—5 раз в течение недели) с дополнительными 10—20 Гр от каждого внешнего луча имплантированного радия. Было выявлено, что через б лет после облучения его эффект был сходен с таковым после обширной операции.

Однако при этом была выделена подгруппа больных повышенного риска местного рецидива. К гистологическим признакам относятся слабая дифференциация ядер клеток, интенсивный клеточный митоз и внутрипротоковая карцинома в первичном опухолевом очаге и прилегающих тканях. Несмотря на то что молочная железа после первичного курса облучения остается интактной, оно может спровоцировать фиброз и уплотнение облученной железы, а также ее уменьшение, что у женщин с небольшими по размеру молочными железами может обусловить косметический дефект. Это лечение несколько повышает риск злокачественного перерождения в облучаемой области, однако результаты длительного наблюдения за больными, прошедшими курс послеоперационного облучения, свидетельствуют о том, что этот риск невелик. Об излечении больной первичным раком молочной железы после операции или облучения судят по результатам исследования ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлов. Выявление хотя бы в одном из них признаков раковой опухоли служит прямым показанием для проведения дальнейшего лечения.

Дополнительные методы лечения. Основные положения. Поскольку только 80 % женщин в I стадии и 65 % во II стадии болезни (см. табл. 295-2) выживали в течение 5 лет после операции, клиницисты начали поиск других методов повышения эффективности лечения болезни. К ним относятся послеоперационная лучевая терапия и разные способы и виды гормонального лечения. Облучение имело целью удлинение продолжительности жизни больного путем местного регионарного контроля за опухолью, тогда как гормональное лечение в виде профилактического удаления яичников ставило перед собой задачу влиять на раковую опухоль уже при свершившемся ее системном диссеминировании. Ни один из этих методов не увеличивает продолжительности жизни больного. Облучение неэффективно, поскольку воздействует только на местный очаг. Гормонотерапия не сопровождается эффектом, вероятно, потому что она не проводится избирательно только по отношению к больным, положительным по эстрогеновым рецепторам, и не всегда доступна. Результаты экспериментов на животных позволили предположить, что химиопрепараты при системном введении могут оказаться эффективными при микрометастазах рака молочной железы.

Выбор химиопрепарата. Было проведено два рандомизированных исследования эффективности химиопрепаратов в послеоперационном периоде, одно из которых было начато в 1972 г. специалистами NSABP, а второе — сотрудниками ракового института Милана в 1973 г. Первая группа исследователей изучала действие мелфалана (L-фенилаланин горчицы, или L-ФАГ), по сравнению с плацебо, а вторая — комбинированное действие циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (ЦМФ). Примерно через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни без рецидивов достоверно увеличилась у больных обеих групп, особенно у женщин, у которых в процесс были вовлечены один—три лимфатических узла. Дополнительное лечение химиопрепаратами оказалось малоэффективным в отношении предупреждения появления отдаленных метастазов, а их местное действие сравнимо с таковым, оказываемым облучением в послеоперационном периоде.

В дальнейшем группа американских специалистов из NSABP изучала действие мелфалана в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) в сравнении с действием только мелфалана. Мелфалан в сочетании с 5-ФУ оказался более эффективным у женщин в возрасте не только до 50 лет, но и старше, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более; уровень смертности в течение 5 лет после операции среди них снизился на 40 %. В третьей группе больных изучали действие мелфалана в сочетании с 5-ФУ по сравнению с действием мелфалана в сочетании с 5-ФУ и метотрексатом. При этом не было выявлено каких-либо преимуществ действия трех препаратов перед действием двух препаратов. У больных четвертой группы в трехкомпонентной комбинации химиопрепаратов метотрексат был заменен на тамоксифен (антиэстроген), что сопровождалось удлинением как периодов, в течение которых рецидивы не наступали, так и общей продолжительности жизни больных. При этом значительно улучшалось и состояние женщин в возрасте старше 50 лет, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более. Пять других дополнительных методов лечения еще находятся в стадии разработки.

Целый ряд других исследователей также провели многочисленные клинические испытания. Так, например, в конце 1985 г. в Британском подкомитете по изучению рака молочной железы были проведены сравнительные исследования (примерно 100 наблюдений) эффективности либо антиэстрогенов, либо цитотоксических препаратов (контролем служили нелеченые больные). Результаты этих наблюдений свидетельствуют о снижении уровня смертности среди леченных тем или другим методом женщин, однако наиболее результативным было лечение женщин, находившихся в предклимактерическом периоде и получавших цитотоксические препараты по классической сочетанной схеме (ЦМФ) или же в незначительной ее модификации. Дополнительное системное лечение химиопрепаратами способствует значительному снижению уровня ранней смертности среди женщин в возрасте до 50 лет и эффективно при раке молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде; у последних уровень ранней смертности снижается при лечении только антиэстрогенами. На расширенной конференции по проблемам рака молочной железы в Национальном институте здоровья пришли к единому мнению о том, что все женщины, у которых в процесс вовлечены лимфатические узлы, должны дополнительно получать химиопрепараты, из которых наиболее подходящий в отношении оптимального лечения конкретной больной может быть подобран в условиях клиники. Еще одним доказательством эффективности дополнительной химиотерапии при раке молочной железы служит снижение уровня смертности среди женщин разных возрастных групп, представительниц европеоидной популяции, проживающих в США. Так, например, в течение 1976—1981 гг. он снизился на 20 % среди больных женщин в возрасте до 50 лет. Уровень смертности при раке молочной железы значительно выше у нерожавших женщин в возрасте старше 25 лет по сравнению с нерожавшими в возрасте 20—25 лет. Поскольку в начале 60-х годов в США отмечалась тенденция к поздней рождаемости детей (женщины пользовались для этого контрацептивами), естественно было бы предположить повышение уровня смертности от рака молочной железы среди этих женщин в 1976—1981 гг. Однако этот прогноз не подтвердился, что, вне всякого сомнения, связано с широким использованием для их лечения дополнительных химиопрепаратов, что позволяет ежегодно сохранить жизнь примерно 5000 больных раком молочной железы.

Сотрудники института рака в Милане считают, что у женщин в постклимактерическом периоде исход заболевания во многом предопределяется количеством получаемых химиопрепаратов. В течение 5 лет без рецидивов выживали 77 % женщин, получивших 85 % от необходимой (запланированная) дозы препаратов. Число выживших в течение 5 лет без рецидивов уменьшалось до 48 % при получении ими 65 % от требуемой дозы химиопрепаратов. Число подобных больных соответствовало числу больных раком молочной железы, не получавших дополнительной химиотерапии. Анализ результатов дополнительной адъювантной терапии с использованием значительных доз тех или иных химиопрепаратов свидетельствует о корреляции между количеством принимаемых препаратов и ремиссией в течение 3 лет без рецидива у женщин, прошедших курс интенсивной химиотерапии. Это свидетельствует о необходимости раннего начала дополнительной терапии и ее эффективности в отношении прогноза. Кратковременные курсы химиотерапии могут быть так же эффективными, как и длительные, и легче переносятся больными. Как свидетельствуют данные миланской группы исследователей, 6-месячный курс лечения эффективен так же, как и курс, проводимый в течение 12 мес.

Выбор метода дополнительного лечения. Классическое лечение в течение 6—12 мес с помощью циклофосфамида, метотрексата и 5-ФУ (ЦМФ) наиболее апробировано и, вероятно, относится к наиболее распространенной схеме лечения при раке молочной железы. Несмотря на то что при нем эффективны сочетания химиопрепаратов, наибольшие надежды при лечении женщин в постклимактерическом периоде связывают с сочетанием циклофосфамида с метотрексатом, 5-ФУ, винкристином и преднизолоном (ЦМФВП). Несмотря на то что тот или иной набор препаратов следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния больной, все же сочетание ЦМФВП можно рекомендовать женщинам со II стадией рака молочной железы (с вовлечением в процесс лимфатических узлов), находящимся в периоде предменопаузы, а также в периоде постменопаузы, но отрицательным в отношении эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Дополнительная химиотерапия обычно не показана больным с I стадией (без вовлечения в процесс лимфатических узлов) болезни, однако они нуждаются во всестороннем клиническом обследовании. Одним из основных прогностических признаков служит степень дифференцирования ядер клеток раковой опухоли. Она имеет даже большее прогностическое значение, нежели другие признаки, например стадия болезни, статус больной в отношении менструального цикла или уровень эстрогеновых рецепторов, позволяющих определить степень злокачественности (агрессивность) опухоли, по которой можно прогнозировать как продолжительность ремиссии, так и общий прогноз. Последующие исследования должны, по-видимому, показать целесообразность использования этого теста для выбора оптимального лечения больных.

Побочные реакции при лечении химиопрепаратами. К наиболее распространенным побочным реакциям относятся чувство недомогания и слабость, тошнота и рвота. Тошнота и рвота часто могут быть купированы приемом фенотиазина как до начала лечения, так и во время него. Алопецию можно предупредить или уменьшить ее проявления путем охлаждения волосистой части головы с помощью предназначенного для этой цели чепца, надеваемого за 30 мин до приема химиопрепаратов и снимаемого через 30 мин после их приема. Отдаленные побочные реакции в настоящее время полностью не определены, но они, по-видимому, неопасны для больной. Так, по данным сотрудников NSABP, из 8483 женщин, находящихся под наблюдением, только у 36 (0,4 %) впоследствии развился лейкоз, а у 7 (0,1 %) —миелопролиферативный синдром. Суммарный риск лейкоза до развития метастатических процессов или после него или до появления второй первичной опухоли или после него составил 0,27 % через 10 лет. Необходимо определить кардиотоксичность препаратов антрациклинового ряда. Несомненно, катамнестические наблюдения должны быть продолжены для того, чтобы определить соотношение терапевтического эффекта и степени риска при проведении любой схемы химиотерапии.

Дополнительное облучение. Широко распространенная в прошлом радиотерапия, проводимая в послеоперационном периоде, эффективна только в отношении снижения числа регионарных рецидивов раковой опухоли. Если у больной в процесс вовлекается четыре лимфатических узла или более, то частота местных рецидивов составляет 15—25 %. При вовлечении в процесс одного—трех лимфатических узлов их частота достигает 5—10 %, а если метастазы в узлах не определяются, она не достигает 2—8 %. При послеоперационном облучении частота регионарных рецидивов может быть менее 5 %, но оно не влияет на продолжительность жизни больных. Частота местных рецидивов у женщин, леченных после операции химиопрепаратами, та же, что и у женщин после курса местной радиотерапии, но у первых увеличивается и срок жизни. Облучение целесообразно проводить при регионарных рецидивах после курса химиотерапии, поскольку оно в 60—70 % случаев тормозит развитие повторной раковой опухоли.

Облучение непосредственно после операции целесообразно проводить лишь в том случае, если определяются остатки опухоли, размер первичной опухоли превышал 5 см или в случае недифференцированной и «воспалительной» формы опухоли.

Дополнительная гормонотерапия. Предыдущие попытки применения гормонов в качестве дополнительных препаратов без предварительного определения эстрогеновых рецепторов не увенчались успехом. Однако в одном из исследований были получены положительные результаты. Через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни была больше у женщин в периоде пременопаузы со II стадией рака молочной железы, у которых в результате облучения (по 20 Гр в течение 5 дней) были разрушены яичники и которые после операции получали преднизолон в дозе 7,5 мг/сут на фоне регионарного облучения. Выживаемость в этой группе женщин составила 77 % в отличие от 61 % среди женщин, которым после операции был проведен лишь курс рентгенотерапии. Эффективность антиэстрогенов, например тамоксифена, в качестве дополнительных средств до настоящего времени недостаточно изучена. Однако анализ мировых данных, проведенный в 1985 г. в Бетезде (шт. Мэриленд), убедительно свидетельствует о снижении уровня смертности больных женщин в периоде постменопаузы, получавших в качестве дополнительного лечения тамоксифен. Снижение уровня смертности среди женщин в периоде постменопаузы было еще более заметным, если им проводили адъювантную комбинированную химиотерапию. Лечение антиэстрогенами в дополнение к химиотерапии наиболее эффективно у женщин в периоде постменопаузы, положительных по эстрогеновым рецепторам, и у женщин с осложненными опухолями, т. е. с первичным очагом более 3 см в диаметре и/или вовлечением в процесс четырех лимфатических узлов и более. В настоящее время еще обсуждаются вопросы о том, какое конкретно сочетание химиопрепаратов должно быть использовано в дополнение к антиэстрогенам, а также какова должна быть продолжительность лечения антиэстрогенами (постоянно или же в течение 1—2 лет). Несмотря на это, в настоящее время лечение ими в течение по крайней мере 2 лет можно считать методом выбора.

Лечение при диссеминированном раке молочной железы. Несмотря на то что число женщин с IV стадией рака молочной железы не достигает 10 %, примерно у 1/3—1/2 из всех больных, которым была либо произведена операция, либо проведено облучение, болезнь, как правило, рецидивирует. В связи с этим для определения прогноза и выбора соответствующего метода лечения при метастазировании опухоли необходимо учитывать ее объем и локализацию, статус больной по эстрогеновым рецепторам и скорость прогрессирования болезни. Почти половина больных с метастазами опухоли реагируют на химиотерапию, причем у 1/3 из них наступает полная ремиссия. Несмотря на удлинение в целом продолжительности их жизни, период ремиссии обычно ограничивается 6—12 мес.

Рецепторы гормонов и гормональное лечение. Общепринятые методы гормональной терапии при раке молочной железы ставят своей целью подавление активности эстрогенов или их предшественников. У большинства больных первоначальный уровень эстрогеновых рецепторов (ЭР) остается неизменным, а их уровни в первичном и метастатическом очаге сходны. У женщин в периоде менопаузы уровень этих рецепторов может измениться в ту или другую сторону, т. е. они становятся либо положительными, либо отрицательными по ЭР. Несмотря на то что, согласно статистике, положительные по ЭР женщины более чувствительны к снижению уровня эстрогенов в организме, все же положительный или отрицательный в этом отношении статус в целом не должен влиять на выбор лечения. Больные женщины, у которых ЭР не определяются, могут реагировать на препараты, снижающие активность эстрогенов, а женщины с ЭР могут не реагировать на них. Если во время рецидива не была получена ткань для определения ЭР, план лечения должен основываться на предыдущих результатах исследования ткани молочной железы. Даже если уровень ЭР остается невыясненным, то в 30 % случаев удается добиться улучшения состояния больных, которое обычно продолжается в течение 12—18 мес после проведения гормональной либо подавляющей, либо, наоборот, активизирующей эстрогенную активность терапии. При отсутствии данных об ЭР к клиническим признакам, позволяющим прогнозировать эффективность гормонотерапии, относятся состояние постменопаузы, ремиссии без развития рецидивов в течение более 2 лет, метастазы в мягкие ткани или кости и эффективность гормонов при проведенном до этого лечении. Обычно реакция на гормонотерапию наступает не сразу: в 90 % случаев примерно через 8 нед. Во время лечения может развиться гиперкальциемия (см. далее «Гиперкальциемия»), свидетельствующая о его эффективности. На рентгенограмме появляются изменения в костях, соответствующие гормонотерапии, т. е. заживления остеобластических очагов, которые часто ошибочно принимают за прогрессирующую опухоль.

Антиэстрогены. Эти аналоги эстрогена представляют собой препараты выбора при раке молочной железы. Они. связывают ЭР, подобно эстрогенам транслоцируются вместе с рецептором в ядро опухолевой клетки, блокируя действие эстрогенов. Тамоксифен в дозе 10 мг дважды в день считается антиэстрогеном выбора. Несмотря на то что 60 % больных, у которых определяются ЭР, реагируют на антиэстрогены, они малоэффективны при лечении больных с метастазами во внутренние органы, особенно в печень. К обычным побочным реакциям на тамоксифен относятся незначительная тошнота, рвота, а в редких случаях — резкое повышение температуры тела. Исключительно редко обычные дозы тамоксифена вызывают помутнение роговой оболочки и дегенерацию сетчатки.

Медикаментозная адреналэктомия (влияние аминоглютетимида). Женщинам в периоде постменопаузы с целью уменьшения выработки эстрогенов рекомендуется лечение аминоглютетимидом. Он эффективен примерно у половины женщин, ранее высокочувствительных к гормональному лечению. Медикаментозная адреналэктомия с помощью аминоглютетимида (АГ) служит альтернативой хирургической адреналэктомии и угнетает функцию надпочечников, снижая продукцию эстрогенов путем подавления в них синтеза андрогенов и истощения субстратов для ароматизации эстрогенов. Несмотря на то что при медикаментозной адреналэктомии достигается тот же эффект, что и при хирургической (в настоящее время к помощи последней прибегают очень редко), АГ может быть отменен в случае его неэффективности без развития у больной перманентного гипоадреналового статуса. Рекомендуемая доза АГ составляет 250 мг каждые 6 ч. Гидрокортизон в дозе 20—40 мг/сут назначают с целью имитировать действие глюкокортикоида и подавить рефлекторное повышение активности АКТГ (см. гл. 325). Гидрокортизон более предпочтителен по сравнению с дексаметазоном, поскольку метаболизм этого препарата усиливается под влиянием АГ, в результате чего снижается терапевтическая ценность стероида. К побочным реакциям на АГ относятся повышенная сонливость, высыпания на коже, преходящая атаксия и головокружение, которые чаще бывают внезапными и быстро регрессируют.

Эстрогены. В тех случаях, когда больная прекращает реагировать на тамоксифен или АГ, то единственно возможным вариантом гормонального лечения становятся эстрогены. Такие эстрогены, как диэтилстильбэстрол в дозе 15 мг/сут и этинилэстрадиол в дозе по 3 мг/сут, особенно эффективны при лечении женщин в периоде постменопаузы с метастазами в мягкие ткани и медленно прогрессирующими метастазами во внутренних органах. Остро развившиеся побочные эффекты эстрогенов, например тошнота, рвота и гематурия, купируются циклическим приемом прогестерона.

Андрогены. Некоторым женщинам в периоде пременопаузы можно назначать андрогены, но чаще их используют для лечения женщин в периоде постменопаузы с метастазами в кости.

Хирургические подходы. После внедрения в клиническую практику антиэстрогенов и аминоглютетимида стали реже прибегать к помощи хирургического лечения, в том числе овари-, адренал- и гипофизэктомии.

Овари- и орхэктомия. Женщины в периоде пременопаузы, у которых после проведенного лечения тамоксифеном или другими гормональными препаратами развился рецидив, но без признаков метастазов в печени или распространения по лимфатическим путям в легкие, могут стать кандидатами на овариэктомию. Она эффективна у 50 % положительных по ЭР женщин, тогда как орхэктомия эффективна всего у 20 % мужчин. В среднем продолжительность реакции на этот вид лечения составляет 15—18 мес.

Адренал- и гипофизэктомия. Если после проведенного курса лечения антиэстрогенами и/или овариэктомии у женщин в периоде пременопаузы опухоль рецидивировала, в некоторых случаях прибегают к помощи гипофизэктомии. Хирургическую адреналэктомию производят крайне редко только больным с непереносимостью препаратов, используемых для медикаментозной адреналэктомии.

Химиотерапия. Больным, у которых гормоны оказались неэффективными, или истощенным, или отрицательным по ЭР, а также тем, у которых быстро прогрессирует метастазирование во внутренние органы, назначают химиотерапию. После лечения только одним из химиопрепаратов, например 5-фторурацилом, метотрексатом, доксорубицином или циклофосфамидом, наступает частичный эффект всего у 20—40 % больных. Несмотря на то что наиболее выраженный терапевтический эффект наступает после лечения доксорубицина гидрохлоридом и циклофосфамидом, может быть использовано сочетание цитостатиков, обеспечивающих лишь частичный эффект. Полный терапевтический эффект при лечении чаще всего используемыми сочетаниями препаратов (табл. 295-3) регистрируется У 50—70 % больных, а у 15—20 % достигается полная ремиссия. Таким образом, комбинированная химиотерапия представляет собой метод выбора при метастазах раковой опухоли молочной железы. При лечении по схеме Купера, включающей сочетанное применение (ЦМФВП), эффект достигался у 90 % больных, при этом почти у всех из них он был полным. Однако результаты многочисленных клинических исследований, в которых использовали те же самые препараты в разных сочетаниях, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект получают у 40 % больных и только у 10—20 % наступает полная ремиссия. Анализ оказывающих терапевтическое действие доз этих сочетаний препаратов в сравнении с используемыми в классической схеме Купера свидетельствует о тесной корреляции между снижением дозы и уменьшением числа больных, реагирующих на нее. Эта корреляция одинакова при всех сочетаниях химиопрепаратов. Средняя продолжительность ремиссии составляла примерно 1 год, а частичной регрессии опухоли — 6—9 мес. Повторные курсы лечения после начального, вызвавшего кратковременный эффект, могут на очень непродолжительный срок облегчить состояние лишь у 25—40 % больных. Большая частота рецидивов и снижение переносимости лекарственных веществ при повторном введении свидетельствуют о приобретенном или врожденном снижении клеточной резистентности. В этих случаях необходимо тщательное тестирование состояния клеточного иммунитета с помощью моноклональных антител. В некоторых онкологических центрах при применении больших доз химиопрепаратов и проведении аутотрансплантации костного мозга удается добиться длительной ремиссии у большинства больных.

К клиническим признакам эффективности химиопрепаратов относится ремиссия в течение более 2 лет у женщин в периоде пре- и постменопаузы. Результаты химиотерапии во многом зависят от локализации метастазов: она наиболее эффективна при метастазах в мягкие ткани, например в кожу и лимфатические узлы, менее эффективна при метастазах во внутренние органы и почти неэффективна при метастазах в кости, хотя боли при этом нередко уменьшаются.

Выбор того или другого сочетания препаратов зависит от двух факторов: переносимости разных препаратов, а также анамнестических данных, свидетельствующих о противопоказаниях к использованию любого из них, входящих в схему лечения. У больных с метастазами рака, получавших в качестве вспомогательного средства лечения мелфалан, последний может впоследствии перекрестно реагировать с другими лекарственными веществами, такими как доксорубицин или входящими в схему ЦМФ. В то же время больные, ранее лечившиеся сочетанием ЦМФ, поддаются лечению другими сочетаниями препаратов, в состав которых входит доксорубицин. Но маловероятно, что они будут реагировать на стандартные дозы одного препарата после неудачи комбинированного лечения. Эти схемы лечения можно рекомендовать больным с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, но лишь в том случае, если они не реагируют на сочетание химиопрепаратов, не содержащих антрациклин. Максимальная общая доза доксорубицина должна составлять 550 мг/м .

Лечение больных с осложнениями. Кости скелета. У больных с далеко зашедшим раком молочной железы часто появляются боли в костях, в которых выявляют деструктивные процессы. Сканирование костей представляет собой наиболее чувствительный тест, позволяющий выявить ранние признаки метастазов в них, но не отличается результативностью при бессимптомном процессе. Как только у больной начинают нарастать клинические проявления костной патологии, соответствующий участок кости подвергают рентгенологическому исследованию. И только в том случае, если при нем не выявляют патологии костей, проводят их сканирование.

Облучение ограниченного участка кости сопровождается уменьшением болей. По мере прогрессирования болезни, перед тем как назначить облучение, рассматривают вопрос о целесообразности введения наркотиков и оценивают общее состояние больной. С целью предупреждения возможных переломов длинных трубчатых костей можно также проводить облучение их соответствующих участков. Общая доза радиации при этом составляет 20—40 Гр в течение 3—4 нед. Если размер деструктивных очагов в длинных трубчатых костях составляет примерно 2,5 см и более, необходимо провести их внутреннюю фиксацию, а иногда прибегают к помощи операции по замещению головки бедренной кости.



Таблица 295-3. Наиболее распространенные сочетания химиопрепаратов, используемые при раке молочной железы

. Наиболее распространенные сочетания химиопрепаратов, используемые при раке молочной железы



1 Указанные дозы рекомендуются больным, у которых не вовлечен в процесс костный мозг; их следует корригировать в соответствии со степенью нарушения функций костного мозга, печени и почек.





При жалобах больной на боли в спине необходимо провести тщательное неврологическое обследование. При подозрении на метастаз рака в позвоночник проводят компьютерную томографию, а иногда и миелографию для того, чтобы исключить компрессию спинного мозга в результате перелома позвонка или метастазов рака в твердую мозговую оболочку. Паралич предпочтительнее предупреждать, нежели лечить больную после его развития.

Гиперкальциемия. Уровень кальция в крови при раке молочной железы повышается по многим причинам. Метастазы в кости скелета, обусловливающие их деструкцию, могут стать причиной гиперкальциемии, но ее выраженность не обязательно коррелирует со степенью разрушения костной ткани. Реакция организма на гормонотерапию, его дегидратация и иммобилизация больной из-за усиленной реабсорбции кальция из костной ткани, как и продолжительное лечение преднизолоном, также могут обусловить гиперкальциемию при раке молочной железы.

Выраженность симптоматики вынуждает безотлагательно определить оптимальные методы коррекции гиперкальциемии. Наиболее часто встречающиеся симптомы (тошнота, рвота, отсутствие аппетита, сонливость, спутанность сознания, ступор и наконец, кома) можно ошибочно принять за побочные реакции лечения или терминальную стадию рака. Больным с незначительным повышением уровня кальция и вялой клинической симптоматикой может быть достаточным обильное питье и/или введение диуретиков, например фуросемида, и препаратов, повышающих их активность. Если гиперкальциемия обусловлена приемом используемых в качестве дополнительных средств гормональных препаратов, то рекомендуется лечение глюкокортикоидами (дробно 40-100 мг преднизолона или его аналогов) У больных с явлениями гиперкальциемии медикаментозные средства, содержащие кальции, тиазиды и антациды, а также литий, повышающий уровень кальция в сыворотке, должны быть незамедлительно заменены. В этих случаях следует откорригировать также дозы таких препаратов, как дигоксин, действие которых зависит от содержания кальция. Необходимо отметить, что эффективность лечения при раке молочной железы, как и при других злокачественных опухолях, во многом зависит от того, насколько налажен терапевтический контроль за осложнениями в частности за гиперкальциемией. Поскольку при упомянутых подходах к снижению уровня кальция в крови эффект наступает только через несколько дней или недель, то при выраженной гиперкальциемии больным вводят быстро внутривенно пликамицин (митрамицин) из расчета 25 мкг/кг. Этот препарат снижает уровень кальция в сыворотке в течение 48 ч, этот эффект продолжается в течение недели и более. Однако, если за этот период желаемый эффект не был достигнут, препарат вводят повторно в тех же дозах (но не более двух вливаний в неделю). Пликамицин в этих дозах редко вызывает побочные реакции.

Центральная нервная система. Изменения поведения больной или же признаки неврологической патологии центрального или периферического генеза должны вызывать подозрение о вовлечении в процесс головного или спинного мозга. В этом случае необходимо провести полное неврологическое обследование больной, включая компьютерную томографию и спинномозговую пункцию. При выявленных очагах методом выбора при лечении становится облучение всего объема головного мозга. При единичных метастатических очагах следует рассмотреть возможность их хирургического удаления с последующим облучением головного мозга в этих случаях необходимо провести цитологическое и бактериологическое (с целью выявления оппортунистической инфекции) исследование спинномозговой жидкости. При локализации раковых метастазов в мягких мозговых оболочках рекомендуется введение метотрексата в спинномозговой канал.

Орган зрения. Рак молочной железы довольно часто метастазирует в интра- и ретроорбитальные ткани. Видимые изменения с проптозом или без него у больной, страдающей раком молочной железы, служат показанием для выяснения их причины. Параорбитальные метастазы могут быть выявлены при тщательном обследовании глазного дна, тогда как ретроорбитальные — только с помощью компьютерной томографии.
<< | >>
Источник: Т.Р.Харрисон. Внутренние болезни Часть 2. 1992

Еще по теме РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

  1. Рак молочной железы
  2. Рак молочной железы
  3. Рак молочной железы in situ
  4. Рак молочной железы у мужчин
  5. Злокачественные эпителиальные опухоли, рак молочной железы
  6. Рак отдельных органов (желудка, легких, молочной железы)
  7. Скрытый (оккультный) рак молочной железы
  8. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ
  9. Рак молочной железы
  10. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ВТОРАЯ ЛИНИЯ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
  11. ОПЕРАБЕЛЬНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  12. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОТ СТАНДАРТИЗАЦИИ К ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ
  13. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ
  14. РЕЦЕПТОРНЫЙ СТАТУС СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ЭКСПРЕССИЯ HER2NEU И ЛИМФОГЕННОЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  15. СКРИНИНГ МУТАЦИЙ ГЕНОВ BRCA1/2 У ЖЕНЩИН С ДИАГНОЗОМ «РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» В РЕСПУБЛИКЕ КАЗАХСТАН
  16. ОСОБЕННОСТИ BRCA-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ
  17. Видовые особенности строения и функции молочной железы самок разных видов животных. sssn Болезни и аномалии молочной железы
  18. БОЛЕЗНИ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ И МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ. БОЛЕЗНИ ШЕЙКИ МАТКИ. БОЛЕЗНИ ТЕЛА МАТКИ. БОЛЕЗНИ МАТОЧНЫХ ТРУБ. БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ. БОЛЕЗНИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
  19. Молочные железы
  20. Молочные железы